包含阿哌沙班的共晶体及其制备方法与流程

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及阿哌沙班的共晶体及其制备方法。

背景技术：

阿哌沙班为一种新型口服直接xa因子抑制剂，化学式为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，直接作用于凝血因子xa，用于治疗包括深静脉血栓(deepvenousthrombosis，dvt)和肺栓塞(pulmonaryembolism，pe)在内的静脉血栓疾病。2011年5月，欧盟批准口服xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名eliquis)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venousthrombembolicevents，vte)。阿哌沙班结构如下式(1)所示：

阿哌沙班不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。所以寻求提高阿哌沙班溶出度的方法迫在眉睫。为解决这一问题，专利cn102770126、cn102908324及cn103830199等提供了阿哌沙班的多种晶型，但这些发明在工业化生产中存在耗时长、能耗消耗大、生产效率低及成品收率较低等问题。

技术实现要素：

发明概述

本发明主要涉及阿哌沙班和特定物质一起形成的共晶体。与他们的游离形式比较，特定的阿哌沙班共晶体是有利的，因为这种共晶的形式能够使得阿哌沙班的溶出速率有一定程度的提高，较好的解决阿哌沙班溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点。

本发明第一方面提供了四种包含阿哌沙班的共晶体，分别为阿哌沙班/草酸共晶体，阿哌沙班/异烟碱共晶体、阿哌沙班/3-氨基吡啶共晶体，阿哌沙班/尿素共晶体，对应称为共晶体i、共晶体ii、共晶体iii及共晶体iv。

本发明第二方面提供了所述四种阿哌沙班的共晶体的制备方法，即阿哌沙班/草酸共晶体i，阿哌沙班/异烟碱共晶体ii、阿哌沙班/3-氨基吡啶共晶体iii及阿哌沙班/尿素共晶体iv的制备方法。

术语定义

本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

术语“共晶体”是指由两种或两种以上的相组成；相是指成分，晶体结构，性能都相同的东西。

术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其x-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的x-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其x-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。

术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。

当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。

所述晶体的x-射线粉末衍射峰，其x-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，x-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。

所述晶体的差示扫描量热曲线(dsc)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。

所述晶体的热重分析曲线(tga)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。

在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容x-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。

“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。

术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指阿哌沙班在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/l,或大于2g/l,或大于3g/l,或大于4g/l,或大于5g/l,或大于6g/l,或大于7g/l,或大于8g/l,或大于9g/l,或大于10g/l,或大于15g/l,或大于20g/l,或大于30g/l,或大于40g/l,或大于50g/l,或大于60g/l,或大于70g/l,或大于80g/l,或大于100g/l。在一些实施例中，阿哌沙班在良溶剂中的溶解度比不良溶剂大；在一些实施例中，良溶剂和不良溶剂对阿哌沙班的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施例中，良溶剂对阿哌沙班的溶解度比不良溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。

发明详述

第一方面，发明人通过研究开发了四种包含阿哌沙班的共晶体，分别为阿哌沙班/草酸共晶体，阿哌沙班/异烟碱共晶体、阿哌沙班/3-氨基吡啶共晶体以及阿哌沙班/尿素共晶体，对应称为共晶体i、共晶体ii、共晶体iii及共晶体iv。

阿哌沙班/草酸的共晶体i，具有如下特性：其x-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.770、9.138、15.707、17.030、18.813、19.921、20.612、21.459、23.533、24.851、25.463、27.232度的位置有峰。

一些实施例中，共晶体i的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.770、8.361、9.138、9.876、12.691、13.348、14.267、14.815、15.707、17.030、18.813、19.921、20.612、21.459、23.533、24.851、25.463、27.232度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体i的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.770、8.361、9.138、9.876、12.691、13.348、14.267、14.815、15.707、17.030、18.813、19.921、20.612、21.081、21.912、22.260、22.524、23.262、21.459、23.533、24.111、24.514、24.851、25.463、26.451、26.889、27.232度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体i的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.770、8.361、9.138、9.876、12.691、13.348、14.267、14.815、15.707、17.030、18.813、19.921、20.612、21.081、21.912、22.260、22.524、23.262、21.459、23.533、24.111、24.514、24.851、25.463、26.451、26.889、27.232、27.749、28.303、28.877、29.440、29.781、30.091、30.488、31.080、31.608度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体i的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.770、8.361、9.139、9.876、12.691、13.348、14.267、14.815、15.707、16.386、17.030、17.280、17.937、18.315、18.546、18.813、19.921、20.282、20.612、21.081、21.459、21.912、22.260、22.524、23.262、23.533、24.111、24.514、24.851、25.463、25.628、26.451、26.889、27.232、27.749、28.303、28.877、29.440、29.781、30.091、30.488、31.080、31.608、31.968、32.302、32.748、33.210、33.651、34.10、35.029、35.914、37.160、37.920度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体i的x-射线粉末衍射图如图1所示，其中，在2θ大约为19.92度的峰的相对强度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。

所述共晶体i，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(dsc)在约200℃-204℃处具有吸热峰。在一具体实施方式中，所述共晶体i差示扫描量热曲线(dsc)在约200℃-203℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为约202℃。在一些实施方式中，所述共晶体i的差示扫描量热曲线(dsc)如图2所示。

所述共晶体i不吸湿，不含结晶溶剂或结晶水，为非溶剂合物或非水合物。在一些实施方式中，所述共晶体i的热重分析曲线(tga)如图3所示。

所述阿哌沙班的共晶体i为具有良好外观和流动性的粉末，在溶出度、流动性等方面具有良好的性能，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备成其口服制剂。

阿哌沙班/异烟碱的共晶体ii，具有如下特性：其x-射线粉末衍射图中在2θ为大约5.827、8.780、11.666、13.491、16.102、17.544、21.580、22.128、23.465、30.253度的位置有峰。

一些实施例中，共晶体ii的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.827、7.311、8.780、11.666、13.491、15.720、16.102、17.544、17.891、18.819、21.580、22.128、23.465、30.253度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体ii的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.827、7.311、8.780、11.666、13.491、15.720、16.102、17.544、17.891、18.819、19.179、19.850、20.271、20.515、21.119、21.580、22.128、22.690、23.465、24.894、30.253度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体ii的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.827、7.311、8.780、11.666、13.491、15.720、16.102、17.544、17.891、18.819、19.179、19.850、20.271、20.515、21.119、21.580、22.128、22.690、23.465、24.894、25.667、26.470、28.650、29.480、30.253度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体ii的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.827、7.311、8.780、11.666、13.491、15.720、16.102、17.544、17.891、18.819、19.179、19.850、20.271、20.515、21.119、21.580、22.128、22.690、23.465、24.894、25.667、26.470、28.650、29.480、30.253、30.957、33.221、38.40度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，所述共晶体ii的x-射线粉末衍射图如图4所示，其中，在2θ大约为11.66度的峰的相对强度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。

阿哌沙班/异烟碱的共晶体ii，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(dsc)在约199℃-204℃处具有吸热峰。在一具体实施方式中，共晶体ii差示扫描量热曲线(dsc)在约199℃-204℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为约203℃。在一些实施方式中，共晶体ii的差示扫描量热曲线(dsc)如图5所示。

所述共晶体ii不吸湿，不含结晶溶剂或结晶水，为非溶剂合物或非水合物。在一些实施方式中，所述共晶体ii的热重分析曲线(tga)如图6所示。

所述阿哌沙班的共晶体ii为具有良好流动性的粉末，在溶出度、流动性等方面具有良好的性能，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备成其口服制剂。

阿哌沙班/3-氨基吡啶的共晶体iii，具有如下特性：其x-射线粉末衍射图中在2θ为大约5.792、11.578、13.418、17.865、18.697、20.083、23.501、24.652、30.032度的位置有峰。

一些实施例中，共晶体iii的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.792、7.350、8.890、11.578、12.510、13.418、13.871、15.823、16.044、16.552、17.419、17.865、18.697、20.083、23.501、24.652、30.032度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体iii的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.792、7.350、8.890、11.578、12.510、13.418、13.871、15.823、16.044、16.552、17.419、17.865、18.697、19.50、20.083、20.651、21.549、22.190、23.501、24.652、25.173、25.794、26.161、26.623、30.032度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体iii的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.792、7.350、8.890、11.578、12.510、13.418、13.871、15.823、16.044、16.552、17.419、17.865、18.697、19.50、20.083、20.651、21.549、22.190、23.501、24.652、25.173、25.794、26.161、26.623、27.323、28.575、29.221、30.032、30.727、31.15、32.290、32.982、34.470度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体iii的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.792、7.350、8.890、11.578、12.510、13.418、13.871、15.823、16.044、16.552、17.419、17.865、18.697、19.50、20.083、20.651、21.549、22.190、23.501、24.652、25.173、25.794、26.161、26.623、27.323、28.575、29.221、30.032、30.727、31.15、32.290、32.982、34.470、35.326、36.023、38.132、38.811度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，所述共晶体iii的x-射线粉末衍射图如图7所示，其中，在2θ大约为11.58度的峰的相对强度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。

阿哌沙班/3-氨基吡啶的共晶体iii，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(dsc)在约216℃-220℃处具有吸热峰。在一具体实施方式中，所述共晶体iii的差示扫描量热曲线(dsc)在约216℃-218℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为约217℃。在一些实施方式中，所述共晶体iii的差示扫描量热曲线(dsc)如图8所示。

所述共晶体iii不吸湿，不含结晶溶剂或结晶水，为非溶剂合物或非水合物。在一些实施方式中，所述共晶体iii的热重分析曲线(tga)如图9所示。

所述阿哌沙班的共晶体iii为具有良好流动性的粉末，在溶出度、流动性等方面具有良好的性能，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备成其口服制剂。

阿哌沙班/尿素的共晶体iv，具有如下特性：其x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.771、11.577、13.442、17.849、19.933、22.149、23.476度的位置有峰。

一些实施例中，共晶体iv的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.771、6.988、8.862、11.577、13.442、15.636、16.041、16.415、17.453、17.849、18.717、19.501、19.933、20.134、20.536、21.150、21.548、22.149、22.592、23.476度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体iv的x-射线粉末衍射图中在2θ大约为5.771、6.988、8.862、11.577、13.442、15.636、16.041、16.415、17.453、17.849、18.717、19.501、19.933、20.134、20.536、21.150、21.548、22.149、22.592、23.476、24.548、25.042、25.739、26.548、30.633、31.030度的位置的一处或多处有峰。

一些实施例中，共晶体iv的x-射线粉末衍射图如图10所示，其中，在2θ大约为22.149度的峰的相对强度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。

所述共晶体iv，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(dsc)在约191℃-195℃处具有吸热峰。在一具体实施方式中，所述共晶体iv差示扫描量热曲线(dsc)在约191℃-194℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为约193℃。在一些实施方式中，所述共晶体iv的差示扫描量热曲线(dsc)如图11所示。

在一些实施方式中，所述共晶体iv的热重分析曲线(tga)如图12所示。

所述阿哌沙班的共晶体iv为具有良好外观和流动性的粉末，在溶出度、流动性等方面具有良好的性能，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备成其口服制剂。

第二方面，本发明提供了制备阿哌沙班的共晶体i、共晶体ii、共晶体iii及共晶体iv的方法。

一种制备阿哌沙班的共晶体i的方法，包括：将阿哌沙班和草酸溶于良溶剂中，再加入三氟乙醇，室温下搅拌，然后除去溶剂，得到共晶体i；所述良溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙酸异丙酯、环己烷、正庚烷、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种。

在一些实施例中，所述制备共晶体i的方法中，阿哌沙班与草酸的投料摩尔比为1:0.5-1:2.5。在一些实施方式中，阿哌沙班与草酸的摩尔比为1:0.75。

在一些实施例中，所述制备共晶体i的方法中，室温混悬搅拌时间为1～24h。

在一些实施例中，所述制备共晶体i的方法中，阿哌沙班和良溶剂的比例为5-500mg/ml。

一种制备阿哌沙班的共晶体ii的方法包括：将阿哌沙班和异烟碱溶于良溶剂中，再加入三氟乙醇，室温下搅拌，然后除去溶剂，得到共晶体ii；所述良溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙酸异丙酯、环己烷、正庚烷、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种。

在一些实施例中，所述制备共晶体ii的方法中，阿哌沙班与异烟碱的投料摩尔比为1:0.5-1:2.0。在一些实施方式中，阿哌沙班与异烟碱的摩尔比为1:1。

在一些实施例中，所述制备共晶体ii的方法中，室温混悬搅拌时间为1～24h。

在一些实施例中，所述制备共晶体ii的方法中，阿哌沙班和良溶剂的比例为5-500mg/ml。

一种制备阿哌沙班的共晶体iii的方法包括：将阿哌沙班和3-氨基吡啶溶于良溶剂中，再加入三氟乙醇，室温下搅拌，然后除去溶剂，得到共晶体iii；所述良溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙酸异丙酯、环己烷、正庚烷、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种。

在一些实施例中，所述制备共晶体iii的方法中，阿哌沙班与3-氨基吡啶的投料摩尔比为3:0.5-3:3.0。在一些实施方式中，阿哌沙班与3-氨基吡啶的摩尔比为3:1。

在一些实施例中，所述制备共晶体iii的方法中，室温混悬搅拌时间为1～24h。

在一些实施例中，所述制备共晶体iii的方法中，阿哌沙班和良溶剂的比例为5-500mg/ml。

一种制备阿哌沙班的共晶体iv的方法，包括：将阿哌沙班和尿素溶于良溶剂中，再加入三氟乙醇，室温下搅拌，然后除去溶剂，得到共晶体iv；所述良溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙酸异丙酯、环己烷、正庚烷、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种。

在一些实施例中，所述制备共晶体iv的方法中，阿哌沙班与尿素的投料摩尔比为4:0.5-4:2.5。在一些实施方式中，阿哌沙班与尿素的摩尔比为4:1。

在一些实施例中，所述制备共晶体iv的方法中，室温混悬搅拌时间为1～24h。

在一些实施例中，所述制备共晶体iv的方法中，阿哌沙班和良溶剂的比例为5-500mg/ml。

附图说明

图1示阿哌沙班/草酸的共晶体i的x-射线粉末衍射图。

图2示阿哌沙班/草酸的共晶体i的差示扫描热曲线(dsc)。

图3示阿哌沙班/草酸的共晶体i热重分析图(tga)。

图4示阿哌沙班/异烟碱的共晶体ii的x-射线粉末衍射图。

图5示阿哌沙班/异烟碱的共晶体ii的差示扫描热曲线(dsc)。

图6示阿哌沙班/异烟碱的共晶体ii热重分析图(tga)。

图7示阿哌沙班/3-氨基吡啶的共晶体iii的x-射线粉末衍射图。

图8示阿哌沙班/3-氨基吡啶的共晶体iii的差示扫描热曲线(dsc)。

图9示阿哌沙班/3-氨基吡啶的共晶体iii热重分析图(tga)。

图10示阿哌沙班/尿素的共晶体iv的x-射线粉末衍射图。

图11示阿哌沙班/尿素的共晶体iv的差示扫描热曲线(dsc)。

图12示阿哌沙班/尿素的共晶体iv热重分析图(tga)。

图13共晶体i、ii及iii在ph1.2的盐酸盐缓冲液中的溶出图。

图14共晶体i、ii及iii在ph6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶出图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，g表示克，ml表示毫升，l表示升，h表示小时。

仪器参数

除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。

粉末x-射线衍射(xrpd)研究

在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰panalyticalempyreanx-射线衍射仪上收集x-射线粉末衍射(xrpd)图案。所用辐射源为(cu，kα，kα11.540598；kα21.544426；kα2/kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45kv，电流设定在40ma.x-射线的束发散度，即样品上x-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0168°的扫描步长在3～40°2θ±0.2°范围内产生传统的xrpd图案。用于数据收集的软件为datacollector，数据用dataviewer和highscoreplus分析和展示。

差示扫描量热法(dsc)

dsc测量在tainstrumentstm型号q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50ml/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用tauniversalanalysis分析和展示。

热重分析法(tga)

在tainstrumentsq500上采集tga数据。使用认证的镍校准仪器的温度。通常将8-12mg样品加载到预称重的铂金坩埚上，并以10℃/min从室温加热至300℃。在样品上方保持60ml/min的氮气清扫。在tga图中，横坐标表示温度(temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(weight(％))。

实施例1制备共晶体i

将0.05g的草酸加入1ml丙酮中，搅拌得到澄清溶液后，加入0.34g阿哌沙班，再加入2ml三氟乙醇，在室温下混悬搅拌24小时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体约0.08g。经测定为共晶体i，其x射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其dsc、tga图谱分别与图2、3基本一致。实施例2制备共晶体i

将0.07g的草酸加入1ml乙酸乙酯中，搅拌得到澄清溶液后，加入0.47g阿哌沙班，再加入2ml三氟乙醇，在室温下混悬搅拌15小时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体约0.11g。经测定为共晶体i，其x射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其dsc、tga图谱分别与图2、3基本一致。

实施例3制备共晶体ii

将0.06g的异烟碱加入1ml丙酮中，加入0.23g阿哌沙班，再加入3ml三氟乙醇，在室温下混悬搅拌24小时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体约0.09g。经测定为共晶体ii，其x射线粉末衍射图谱与图4基本一致，其dsc、tga图谱分别与图5、6基本一致。

实施例4制备共晶体iii

将0.07g的3‐氨基吡啶加入3ml丙酮中，搅拌得到澄清溶液后，加入1.02g阿哌沙班，再加入2ml三氟乙醇，在室温下混悬搅拌24小时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体约0.09g。经测定为共晶体iii，其x射线粉末衍射图谱与图7基本一致，其dsc、tga图谱分别与图8、9基本一致。

实施例5制备共晶体iv

将0.05g的尿素加入5ml丙酮中，搅拌得到澄清溶液后，加入1.51g阿哌沙班，再加入2ml三氟乙醇，在室温下混悬搅拌24小时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体约0.08g。经测定为共晶体i，其x射线粉末衍射图谱与图10基本一致，其dsc、tga图谱分别与图11、12基本一致。

实施例6溶出度测试

按照现行中国药典的溶出度试验指导原则，设计实验，分别考察阿哌沙班三种共晶i/ii/iii在不同ph的缓冲盐下的溶出度，结果如图13、14所示。

结果表明三种共晶体的溶出度都比阿哌沙班要高，其中：

阿哌沙班/草酸共晶体i溶出度最高，很快能达到阿哌沙班的2倍，之后渐渐下降。

阿哌沙班/异烟碱共晶体ii及阿哌沙班/3-氨基吡啶共晶体iii溶出度均能达到阿哌沙班的1.5倍，并能长时间保持浓度不变。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。