关于精神神经疾病或恶性肿瘤的化合物及医药组合物的制作方法

本申请是申请公布号cn104520303a的原申请的分案申请，原申请的申请日为2013年7月30日，申请号为201380040385.8，发明名称为“关于精神神经疾病或恶性肿瘤的化合物及医药组合物”。本发明涉及精神神经疾病或恶性肿瘤的化合物及医药组合物、其用途、使用其的精神神经疾病或恶性肿瘤的预防、改善、抑制恶化和/或治疗方法。
背景技术：
：蛋白质磷酸化酶(激酶)对于细胞内信息传递是必不可少的，已知这些物质表达异常或活性异常时会引起多种多样的疾病。因此，作为药物研发目标因子各种磷酸化酶被注目，在全世界正在进行对于目标的磷酸化酶的特异的抑制剂的探索。例如，公开了能阻碍作为磷酸化酶的clk1及clk4的磷酸化活性的苯并噻唑衍生物(专利文献1)，或能阻碍作为磷酸化酶的dyrk的磷酸化活性的苯并噻唑衍生物(专利文献2)。在先技术文献专利文献专利文献1：美国公开专利第2005/0171026号专利文献2：国际公开第2010/010797号技术实现要素：本发明解决的课题本发明在一个方面，提供关于精神神经疾病或恶性肿瘤的化合物及医药组合物、其用途或使用其的精神神经疾病或恶性肿瘤的预防、改善、抑制恶化和/或治疗方法。用于解决课题的方案本发明在一个方面，涉及用下述通式(i)表示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式1][在通式(i)中，r1及r2各自独立，为氢原子或c1-6烃链，r3为下述基团，[化学式2]z与以a及b标记的原子共同形成选自由1个苯环、1个杂芳环、1个以上的苯环缩合而成的芳香环、1个以上的杂芳环缩合而成的杂芳环、1个以上的苯环和1个以上的杂芳环缩合而成的混合缩合多环、以及环状脂肪族组成的组中的环，所述环可以具有1个以上的作为氢原子、卤原子或c1-6烷基的取代基，r4为氢原子、卤原子或c1-6烷基。]。本发明在其他的方面还涉及一种如下式所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式3]本发明在其他的方面涉及一种下述通式(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式4][在式(iii)中，r7及r8各自独立，为氢原子、卤原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基。]本发明在其他的方面涉及一种如下式所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式5]本发明在其他的方面涉及一种通式(i)或(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐、及含有它们的医药组合物。另外，本发明在其他的方面还涉及一种用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的、通式(i)或(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐、含有它们的医药组合物，它们的用途以及使用其的预防、改善、抑制恶化和/或治疗的方法。本发明在其他的方面还涉及一种下述通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式6][通式(ii)中，x及y各自独立，为s或nh，r5为下述基团：[化学式7]z与以a及b标记的原子共同形成选自由1个苯环、1个杂芳环、1个以上的苯环缩合而成的芳香环、1个以上的杂芳环缩合而成的杂芳环、1个以上的苯环和1个以上的杂芳环缩合而成的混合缩合多环、以及环状脂肪族组成的组中的环，所述环可以具有1个以上的作为氢原子、卤原子或c1-6烷基的取代基，r6为氢原子、卤原子或c1-6烷基。]本发明在其他的方面涉及一种如下式所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式8]本发明在其他的方面还涉及通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐、含有它们的医药组合物。另外，本发明在其他的方面还涉及用于精神神经疾病或恶性肿瘤的预防、改善、抑制恶化和/或治疗的、通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐、含有其的医药组合物、其用途，以及使用其的预防、改善、抑制恶化和/或治疗的方法。附图说明图1是使用特异地识别tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化的抗体(上层)及特异地识别tau蛋白的抗体(下层)，对于评价体系培养细胞进行蛋白质印迹的结果的一个例子。图2是在10μm的化合物存在下，使用特异地识别tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化的抗体对于诱导表达tau蛋白及dyrk1a蛋白的两者的评价体系培养细胞，进行蛋白质印迹的结果的一个例子。图3是表示评价化合物1的口服吸收性的结果一个例子的图。图4是在0.3～10μm的化合物存在下，使用特异地识别tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化的抗体对于诱导表达tau蛋白及dyrk1a蛋白的两者的上述培养细胞，进行蛋白质印迹的结果的一个例子。图5是在应激负荷前预先给药化合物(100mg/kg)，应激负荷后将脑组织摘出，通过western-blot比较·评价化合物1及2给药组与非化合物给药组之间的tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化程度的结果的一个例子。图6是测定口服给药化合物1及2后的血浆中浓度及脑组织中浓度的结果的一个例子。图7是在10μm的化合物存在下，使用特异地识别tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化的抗体对于诱导表达tau蛋白及dyrk1a蛋白的两者的评价体系培养细胞，进行蛋白质印迹的结果(化合物6、9、15)的一个例子。图8是在10μm的化合物存在下，使用特异地识别tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化的抗体对于诱导表达tau蛋白及dyrk1a蛋白的两者的评价体系培养细胞，进行蛋白质印迹的结果(化合物3、11、12)的一个例子。图9是在10μm的化合物存在下，使用特异地识别tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化的抗体对于诱导表达tau蛋白及dyrk1a蛋白的两者的评价体系培养细胞，进行蛋白质印迹的结果(化合物10、13、14)的一个例子。图10是对于由唐氏综合症引起的急性巨核细胞白血病细胞cmk11-5，评价化合物的增殖抑制作用的结果的一个例子。使用阿尔玛蓝(alamarblue)通过检出荧光强度计算出了细胞数。图11表示对于由唐氏综合症引起的急性巨核细胞白血病细胞j425，评价化合物的增殖抑制作用的结果的一个例子。使用阿尔玛蓝(alamarblue)通过检出荧光强度计算出了细胞数。图12是对于由唐氏综合症引起的急性巨核细胞白血病细胞kpam1，评价化合物的增殖抑制作用的结果的一个例子。使用阿尔玛蓝(alamarblue)通过检出荧光强度计算出了细胞数。图13表示对于视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)细胞株weri进行化合物的增殖抑制作用评价的结果的一个例子。使用阿尔玛蓝(alamarblue)通过检出荧光强度计算出了细胞数。图14是对于源自人肺腺癌的细胞株(pc-9)，用显微镜观察化合物2、3、11及12的增殖抑制作用的结果的一个例子。图15是对于源自人肺腺癌的细胞株(pc-9-gr-step)，用显微镜观察化合物2、3、11及12的增殖抑制作用的结果的一个例子。图16是对于源自人肺腺癌的细胞株(pc-9-gr-high)，用显微镜观察化合物2、3、11及12的增殖抑制作用的结果的一个例子。图17表示细胞附着培养的情况和抑制细胞附着培养的情况下，评价化合物对于人乳腺癌细胞(triple-negative)的细胞株(mda-mb-453)的增殖抑制作用的结果的一个例子。使用阿尔玛蓝(alamarblue)通过检出荧光强度计算出了细胞数。图18表示细胞附着培养的情况和抑制附着培养的情况下，评价化合物对于人乳腺癌细胞(triple-negative)的细胞株(mda-mb-468)的增殖抑制作用的结果的一个例子。使用阿尔玛蓝(alamarblue)通过检出荧光强度计算出了细胞数。图19表示评价化合物2的记忆·学习障碍的纠正作用的结果。图19a表示在实验第8天(训练测试1)到第12天(训练测试5)之间实施的参考记忆的结果。图19b表示实验第13天的探索测试的结果。具体实施方式[通式(i)所示的化合物]本发明在一个或多个的实施方式中，涉及下述通式(i)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式9][在式(i)中，r1及r2各自独立，为氢原子或c1-6烃链，r3为下述基团：[化学式10]z与以a及b标记的原子共同形成选自由1个苯环、1个杂芳环、1个以上的苯环缩合而成的芳香环、1个以上的杂芳环缩合而成的杂芳环、1个以上的苯环和1个以上的杂芳环缩合而成的混合缩合多环、以及环状脂肪族组成的组中的环，所述环可以具有1个以上的作为氢原子、卤原子或c1-6烷基的取代基，r4为氢原子、卤原子或c1-6烷基。]在本发明中的“前体药物”在一个或多个的实施方式中，在生物体内易被加水分解，可举出再生通式(i)所示的化合物的物质，例如，若为具有羧基的化合物，可举出该羧基变为烷氧羰基的化合物、变为烷基硫代羰基的化合物、或变为烷基氨基羰基的化合物。另外，例如若为具有氨基的化合物，可举出该氨基被烷酰基取代变为烷酰基氨基的化合物、被烷氧基羰基取代变为烷氧基羰基氨基的化合物、变为烷氧基甲基氨基的化合物、或变为羟胺的化合物。另外，例如若为具有羟基的化合物，可举出该羟基被上述酰基取代变为酰氧基的化合物、变为磷酸酯的化合物、或者变为酰氧基甲氧基的化合物。作为用于这些前体药物化的基团的烷基部分，可举出后述的烷基，该烷基可被取代(例如由碳原子数1～6的烷氧基等)。在一个或多个的实施方式中，例如，以羧基变为烷氧基羰基的化合物作为例子，可举出被甲氧基羰基、乙氧基羰基等的低级(例如碳数为1～6)烷氧基羰基，甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基、新戊酰氧基甲氧基羰基等的被烷氧基取代而成的低级(例如碳数为1～6)烷氧基羰基。在本发明中的“c1-6烃链”是指从碳数1～6个的脂肪族烃中去除任意1个氢原子所产生的1价基团。在一个或多个的实施方式中，烃链可为直链结构、支链结构、环状结构均可，可举出烷基、烯基、苯基、或环烷基。在一个或多个的实施方式中，在本发明中的“c1-6烷基”可举出甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2,3-二甲基-2-丁基等。本发明中的“杂环”是指在构成环的原子中含有1～2个的杂原子，在环中可以含有双键的、非芳香族性的环或芳香族性的环。本发明的“杂芳环”是指芳香族性的杂环。本发明中的“杂原子”是指硫原子、氧原子或氮原子。本发明中的“环状脂肪族”是指具有环状结构的脂肪族。作为环状脂肪族的基团，例如可举出碳数3～10个的环状脂肪族基团，也可为由多个的环构成的具有缩环结构的环状脂肪族基团。具体而言，例如可举出碳数3～10的环烷基、环状醚基、十氢萘基及金刚烷基等。作为碳数3～10个的环状脂肪族基的具体的例子，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在本发明中“制药上可接受的盐”是指含有药理上和/或制药上可接受的盐，例如可举出无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐等。作为上述无机酸盐的优选的例子，例如可举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐的优选的例子，例如可举出醋酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。作为上述无机碱盐的优选的例子，例如可举出钠盐、钾盐等的碱金属盐；钙盐、镁盐等的碱土金属盐、铝盐、铵盐等。作为上述有机碱盐的优选的例子，例如可举出二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、n,n'-二苄基乙二胺盐等。作为上述酸性氨基酸盐的优选的例子，例如可举出天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等。作为上述碱性氨基酸盐的优选的例子，例如可举出精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。在本发明中，“化合物的盐”可包括通过将化合物放置在大气中，吸收水分而能形成的水合物。另外，在本发明中，“化合物的盐”还可包括化合物吸收其他种类的溶剂而能形成的溶剂合物。在通式(i)中，在一个或多个的实施方式中，r1为c1-6烷基，在进一步的一个或多个的实施方式中，为甲基、乙基或丙基。在通式(i)中，在一个或多个的实施方式中，r2为c1-6烷基，在进一步的一个或多个的实施方式中，为甲基。在通式(i)中，在一个或多个的实施方式中，r3为下述基团：[化学式11]一个或多个的实施方式中，z与以a及b标记的原子共同形成1个苯环。在通式(i)中，在一个或多个的实施方式中，r4为氢原子。在一个或多个的实施方式中，上述通式(i)所示的化合物为如下所示的化合物。[化学式12]在一个或多个的实施方式中，上述通式(i)所示的化合物为下述通式(iii)所示的化合物。[化学式13][在通式(iii)中，r7及r8各自独立，为氢原子、卤原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基。]在一个或多个的实施方式中，作为r7及r8的碳数1-6的直链或支链的烷基，可举出甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2,3-二甲基-2-丁基等。另外，在一个或多个的实施方式中，作为r7及r8的碳数1-6的环状烷基，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基。在一个或多个的实施方式中，上述通式(iii)所示的化合物为下述通式所示的化合物。需要说明的是，r7及r8各自独立，如上述定义所述。[化学式14]在上述通式(iii)的一个或多个的实施方式中，r7及r8各自独立，为氢原子、卤原子、碳数为1-6的直链或支链的烷基。在一个或多个的实施方式中，上述通式(iii)所示的化合物为如下式所示的化合物。[化学式15][精神神经疾病或恶性肿瘤的预防、改善、抑制恶化和/或治疗]通式(i)或(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐，对于精神神经疾病或恶性肿瘤的预防、改善、抑制恶化和/或治疗显示出效果。该机理推断如下。即，通式(i)或(iii)所示的化合物或其制药上可接受的盐，能够抑制tau蛋白的异常磷酸化，进而通过抑制淀粉状蛋白前体蛋白(app)的磷酸化，能够抑制淀粉状蛋白β(ab)肽的产生，由此推断能预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病。另外，推断通过该磷酸化酶活性抑制作用，能预防、改善、抑制恶化和/或治疗恶性肿瘤。但是，本发明可不限定于该推断地进行解释。另外，在一个或多个的实施方式中，通式(i)或(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐发挥脑内转移性及口服吸收性。从而能更加有效地预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤。本发明中的“精神神经疾病”，在不受限定的一个或多个的实施方式中，可举出唐氏症候群、阿尔茨海默病或在唐氏症候群中可能发病的阿尔茨海默病。本发明中的“恶性肿瘤”，在不受限定的一个或多个的实施方式中，可举出脑瘤、胶质母细胞瘤、胰管癌、横纹肌肉瘤、肺癌、胰腺癌、大肠癌、皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌或卵巢癌。另外，本发明中的“恶性肿瘤”，在不受限定的其他的一个或多个的实施方式中，为现有的药物耐受性恶性肿瘤。对于本发明中的“恶性肿瘤”的更进一步的实施方式而言，为通过抑制或阻碍受体型酪氨酸激酶活性，从而能预防、改善、抑制恶化和/或治疗已知的或未来可知的恶性肿瘤。另外，对于本发明中的“恶性肿瘤”的更进一步的实施方式而言，为通过抑制或阻碍表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶活性，从而能预防、改善、抑制恶化和/或治疗已知的或未来可知的恶性肿瘤。另外，对于本发明中的“恶性肿瘤”的更进一步的实施方式而言，为利用阻碍受体型酪氨酸激酶或表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶的活性的药剂，没有观察到预防、改善、抑制恶化和/或治疗的显著效果的已知或未来可知的恶性肿瘤。而且，对于本发明中的“恶性肿瘤”的更进一步的实施方式而言，为用吉非替尼没有观察到显著的预防、改善、抑制恶化和/或治疗效果的已知或未来可知的恶性肿瘤。在不受限定的一个或多个的实施方式中，本发明的通式(i)和/或(ii)和/或(iii)所示的化合物或其制药上可接受的盐，与受体型酪氨酸激酶或表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶的稳定性相关，被认为是使它们不稳定的物质，推断通过该作用能预防、改善、抑制恶化和/或治疗恶性肿瘤。然而，本发明可不限定于该推断地进行解释。在一个或多个的实施方式中，本发明涉及一种用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的、上述通式(i)或(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。在一个或多个的实施方式中，本发明涉及一种含有上述通式(i)或(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分的医药组合物。另外，在一个或多个的实施方式中，本发明涉及一种用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的医药组合物，且所述医药组合物含有上述通式(i)或(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分(以下也称为“本发明的医药组合物i”。)。另外，在一个或多个的实施方式中，本发明涉及上述通式(i)或(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐在制造用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的医药组合物中的用途。在一个或多个的实施方式中，本发明中的“医药组合物”可适用公知的制剂技术，做成适合给药形态的剂型。作为该给药形态，虽不受限于这些，但例如可举出通过片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、含片剂、糖浆剂、液剂等的剂型的口服给药。或者，可举出通过注射剂、液剂、烟雾剂、栓剂、膏剂、贴剂、洗剂、搽剂、软膏剂、滴眼剂等的剂型的非口服给药。这些制剂不仅限于这些，可使用赋形剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂、稳定剂、调味剂、稀释剂等的添加剂并用公知的方法制造。作为上述赋形剂不仅限于这些，但可举出淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等的淀粉、乳糖、结晶纤维素、磷酸氢钙等。作为上述包衣剂，虽不限于这些，但可举出乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、虫胶、滑石、巴西棕榈蜡、石蜡等。作为上述粘结剂，虽不限于这些，但可举出聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及与上述赋形剂相同的化合物。作为上述崩解剂，虽不限于这些，但可举出与上述赋形剂相同的化合物以及交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、如交联聚乙烯吡咯烷酮那样的化学修饰后的淀粉·纤维素类。作为上述稳定剂，虽不限于这些，但可举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯那样的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇之类的醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚之类的酚类；噻汞撒；脱水醋酸；及山梨酸。作为上述调味剂，虽不限于这些，但可举出通常使用的甜味料、酸味料、香料等。另外，在制造液剂时，作为溶剂，虽不限于这些，但可使用乙醇、酚、氯甲酚、纯净水、蒸馏水等，根据需要也可使用表面活性剂或乳化剂等。作为上述表面活性剂或乳化剂，虽不限于这些，但可举出聚山梨醇酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚桂醇等。本发明的医药组合物i的使用方法可根据症状、年齢、给药方法等而不同。使用方法虽不限于这些，但可以作为有效成分的上述通式(i)或(iii)所示的化合物的体内浓度为100nm～1mm之间的任意浓度的方式，间歇地或持续地口服、经皮、向粘膜下、皮下、肌肉内、血管内、脑内或腹腔内给药。作为非限定的实施方式，可举出在口服给药的情况下，对于对象(若人时为成人)每天，换算为上述通式(i)或(iii)所示的化合物，根据症状将下限0.01mg(优选为0.1mg)，上限2000mg(优选为500mg，更优选为100mg)分成1次或数次给药。作为非限定的实施方式，可举出在静脈内给药的情况下，对于对象(若人时为成人)每天，根据症状将下限0.001mg(优选为0.01mg)，上限500mg(优选为50mg)分成1次或数次给药。在一个或多个的实施方式中，本发明涉及预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的方法，所述方法包括将上述通式(i)或(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐向对象给药。在一个或多个的实施方式中，上述通式(i)或(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐的给药可依照上述的医药组合物i的使用方法。作为对象可举出人、人以外的动物。即，本发明可涉及以下一个或多个的实施方式；[a1]一种下述通式(i)所示的化合物或其前体药物或者其制药上可接受的盐；[化学式16][在通式(i)中，r1及r2各自独立，为氢原子或c1-6烃链，r3为下述基团：[化学式17]z与以a及b标记的原子共同形成选自由1个苯环、1个杂芳环、1个以上的苯环缩合而成的芳香环、1个以上的杂芳环缩合而成的杂芳环、1个以上的苯环和1个以上的杂芳环缩合而成的混合缩合多环、以及环状脂肪族组成的组中的环，所述环可以具有1个以上的作为氢原子、卤原子或c1-6烷基的取代基，r4为氢原子、卤原子或c1-6烷基。][a2]一种如下式所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐；[化学式18][a3]一种下述通式(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐；[化学式19][在通式(iii)中，r7及r8各自独立，为氢原子、卤原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基。][a4]一种如下式所示的化合物或其制药上可接受的盐；[化学式20][a5]一种医药组合物，其含有[a1]-[a4]中任一项所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分；[a6]一种医药组合物，其是用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的医药组合物，所述医药组合物含有[a1]-[a4]中任一项所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分；[a7]一种[a1]-[a4]所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐，其用于精神神经疾病或恶性肿瘤的预防、改善、抑制恶化和/或治疗；[a8][a1]-[a4]所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐在制造用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的医药组合物中的用途；[a9]一种精神神经疾病或恶性肿瘤的预防、改善、抑制恶化和/或治疗的方法，所述方法包括：将下述通式(i)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐向对象给药；[化学式21][在通式(i)中，r1及r2各自独立，为氢原子或c1-6烃链，r3为下述基团：[化学式22]z与以a及b标记的原子共同形成选自由1个苯环、1个杂芳环、1个以上的苯环缩合而成的芳香环、1个以上的杂芳环缩合而成的杂芳环、1个以上的苯环和1个以上的杂芳环缩合而成的混合缩合多环、以及环状脂肪族组成的组中的环，所述环可以具有1个以上的作为氢原子、卤原子或c1-6烷基的取代基，r4为氢原子、卤原子或c1-6烷基。][a10]一种预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的方法，所述方法包括：将如下式所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐向对象给药；[化学式23][a11]一种预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的方法，所述方法包括：将通式(iii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐向对象给药；[化学式24][在通式(iii)中，r7及r8各自独立，为氢原子、卤原子、碳数1-6的直链或支链或环状的烷基。][a12]一种预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的方法，所述方法包括：将如下所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐向对象给药；[化学式25][a13]根据[a1]-[a12]中的任一项所述的化合物或其前体药物或其盐、医药组合物，用途或方法，其中，精神神经疾病为唐氏症候群、阿尔茨海默病、和/或唐氏症候群中可能发病的阿尔茨海默病。[a14]根据[a1]-[a12]中的任一项所述的化合物或其前体药物或其盐、医药组合物，用途或方法，其中，恶性肿瘤是选自脑瘤、胶质母细胞瘤、胰管癌、横纹肌肉瘤、肺癌、胰腺癌、大肠癌、皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌、及卵巢癌中的恶性肿瘤。[a15]根据[a1]-[a12]中的任一项所述的化合物或其前体药物或其盐、医药组合物，用途或方法，其中，恶性肿瘤为选自为选自由以下构成的组中的恶性肿瘤：现有的药物耐受性恶性肿瘤；通过抑制或阻碍受体型酪氨酸激酶活性，从而能预防、改善、抑制恶化和/或治疗已知的或未来可知的恶性肿瘤；通过抑制或阻碍表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶活性，从而能预防、改善、抑制恶化和/或治疗已知的或未来可知的恶性肿瘤；利用阻碍受体型酪氨酸激酶或表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶的活性的药剂，没有观察到预防、改善、抑制恶化和/或治疗的显著效果的已知或未来可知的恶性肿瘤；以及，用吉非替尼没有观察到显著的预防、改善、抑制恶化和/或治疗效果的已知或未来可知的恶性肿瘤。[通式(ii)所示的化合物]在一个或多个的实施方式中，本发明涉及一种下述通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。[化学式26][在通式(ii)中，x及y各自独立，为s或nh，r5为下述基团：[化学式27]z与以a及b标记的原子共同形成选自由1个苯环、1个杂芳环、1个以上的苯环缩合而成的芳香环、1个以上的杂芳环缩合而成的杂芳环、1个以上的苯环和1个以上的杂芳环缩合而成的混合缩合多环、以及环状脂肪族组成的组中的环，所述环可以具有1个以上的作为氢原子、卤原子或c1-6烷基的取代基，r6为氢原子、卤原子或c1-6烷基。]。在通式(ii)中，x为s或nh，在一个或多个的实施方式中为s。在通式(ii)中，y为s或nh。在通式(ii)中，r5在一个或多个的实施方式中，为下述基团：[化学式28]在一个或多个的实施方式中，z与以a及b标记的原子共同形成1个苯环。在通式(ii)中，r6在一个或多个的实施方式中为氢原子。在一个或多个的实施方式中，上述通式(ii)所示的化合物为如下式所示的化合物，[化学式29][精神神经疾病或恶性肿瘤的预防、改善、抑制恶化和/或治疗]通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐，对于精神神经疾病或恶性肿瘤的预防、改善、抑制恶化和/或治疗显示出效果。该机理推断如下。即，通式(ii)所示的化合物或其制药上可接受的盐，能够抑制tau蛋白的异常磷酸化，进而通过抑制淀粉状蛋白前体蛋白(app)的磷酸化，能够抑制淀粉状蛋白β(ab)肽的产生，由此推断能预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病。另外，推断通过该磷酸化酶活性抑制作用，能预防、改善、抑制恶化和/或治疗恶性肿瘤。但是，本发明可不限定于该推断地进行解释。另外，在一个或多个的实施方式中，通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐发挥脑内转移性及口服吸收性。从而能更加有效地预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤。在一个或多个的实施方式中，本发明涉及一种用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的、上述通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐。在一个或多个的实施方式中，本发明涉及一种含有上述通式(ii)所示的化合物或其制药上可接受的盐作为有效成分的医药组合物。另外，在一个或多个的实施方式中，本发明涉及一种用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的医药组合物，且所述医药组合物含有上述通式(ii)所示的化合物或其制药上可接受的盐作为有效成分(以下也称为“本发明的医药组合物ii”。)。另外，在一个或多个的实施方式中，本发明涉及上述通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐在制造用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的医药组合物中的用途。本发明的医药组合物ii的使用方法可根据症状、年齢、给药方法等而不同。使用方法虽不限于这些，但可以作为有效成分的上述通式(ii)所示的化合物的体内浓度为100nm～1mm之间的任意浓度的方式，间歇地或持续地口服、经皮、向粘膜下、皮下、肌肉内、血管内、脑内或腹腔内给药。作为非限定的实施方式，可举出在口服给药的情况下，对于对象(若人时为成人)每天，换算为上述通式(ii)所示的化合物，根据症状将下限0.01mg(优选为0.1mg)，上限2000mg(优选为500mg，更优选为100mg)分成1次或数次给药。作为非限定的实施方式，可举出在静脈内给药的情况下，对于对象(若人时为成人)每天，根据症状将下限0.001mg(优选为0.01mg)，上限500mg(优选为50mg)分成1次或数次给药。在一个或多个的实施方式中，本发明涉及预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的方法，所述方法包括将上述通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐向对象给药。在一个或多个的实施方式中，上述通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐的给药可依照上述的医药组合物ii的使用方法。作为对象可举出人、人以外的动物。即，本发明可涉及以下一个或多个的实施方式；[b1]一种下述通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐；[化学式30][在通式(ii)中，x及y各自独立，为s或nh，r5为下述基团：[化学式31]z与以a及b标记的原子共同形成选自由1个苯环、1个杂芳环、1个以上的苯环缩合而成的芳香环、1个以上的杂芳环缩合而成的杂芳环、1个以上的苯环和1个以上的杂芳环缩合而成的混合缩合多环、以及环状脂肪族组成的组中的环，所述环可以具有1个以上的作为氢原子、卤原子或c1-6烷基的取代基，r6为氢原子、卤原子或c1-6烷基。][b2]一种如下式所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐；[化学式32][b3]一种医药组合物，其含有[b1]或[b2]所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分；[b4]一种医药组合物，其是用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的医药组合物，所述医药组合物含有[b1]或[b2]所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐作为有效成分；[b5]一种[b1]或[b2]所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐，其用于精神神经疾病或恶性肿瘤的预防、改善、抑制恶化和/或治疗[b6][b1]或[b2]所述的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐在制造用于预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的医药组合物中的用途；[b7]一种预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的方法，所述方法包括：将下述通式(ii)所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐向对象给药；[化学式33][在通式(ii)中，x及y各自独立，为s或nh，r5为下述基团：[化学式34]z与以a及b标记的原子共同形成选自由1个苯环、1个杂芳环、1个以上的苯环缩合而成的芳香环、1个以上的杂芳环缩合而成的杂芳环、1个以上的苯环和1个以上的杂芳环缩合而成的混合缩合多环、以及环状脂肪族组成的组中的环，所述环可以具有1个以上的作为氢原子、卤原子或c1-6烷基的取代基，r6为、氢原子、卤原子或c1-6烷基。][b8]一种预防、改善、抑制恶化和/或治疗精神神经疾病或恶性肿瘤的方法，所述方法包括：将如下式所示的化合物或其前体药物或其制药上可接受的盐向对象给药；[化学式35][b9]根据[b1]-[b8]中的任一项所述的化合物或其前体药物或其盐、医药组合物，用途或方法，其中，精神神经疾病为唐氏症候群、阿尔茨海默病、和/或唐氏症候群中可能发病的阿尔茨海默病。[b10]根据[b1]-[b8]中的任一项所述的化合物或其前体药物或其盐、医药组合物，用途或方法，其中，恶性肿瘤是选自脑瘤、胶质母细胞瘤、胰管癌、横纹肌肉瘤、肺癌、胰腺癌、大肠癌、皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌、及卵巢癌中的恶性肿瘤。[b11]根据[b1]-[b8]中的任一项所述的化合物或其前体药物或其盐、医药组合物，用途或方法，其中，恶性肿瘤为选自为选自由以下构成的组中的恶性肿瘤：现有的药物耐受性恶性肿瘤；通过抑制或阻碍受体型酪氨酸激酶活性，从而能预防、改善、抑制恶化和/或治疗已知的或未来可知的恶性肿瘤；通过抑制或阻碍表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶活性，从而能预防、改善、抑制恶化和/或治疗已知的或未来可知的恶性肿瘤；利用阻碍受体型酪氨酸激酶或表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶的活性的药剂，没有观察到预防、改善、抑制恶化和/或治疗的显著效果的已知或未来可知的恶性肿瘤；以及，用吉非替尼没有观察到显著的预防、改善、抑制恶化和/或治疗效果的已知或未来可知的恶性肿瘤。实施例下面通过实施例进一步详述本发明，但它们仅为示例，本发明并不局限于这些实施例。需要说明的是，在本发明中所引用文献均作为本发明的一部分被编入。制造例1：化合物1的制造[化学式36]以以下方式制备了化合物1。[化学式37]n-(3-甲氧基苯基)三甲基乙酰胺(1a)的合成[化学式38]在氩气气氛下，对于间氨基苯甲醚(m-anisidine)(21.9ml,195mmol,商用品)及碳酸钠一水合物(sodiumcarbonatemonohydrate)(62.0g,500mmol,商用品)的乙酸乙酯(etoac)(300ml)及纯净水(860ml)的混合溶液，在0℃下缓慢地滴加三甲基乙酰氯(pivaloylchloride)(25.0ml,205mmol,商用品)。在0℃搅拌了1小时后，分离有机层，将水层用乙酸乙酯(etoac)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤后，将滤液进行了减压浓缩。通过用乙酸乙酯(etoac)将得到的残渣进行再结晶，得到了n-(3-甲氧基苯基)三甲基乙酰胺(n-(3-methoxyphenyl)pivalamide)(化合物1a)(40.2g,194mmol,99.5％)的无色的固体。tlcrf＝0.50(正己烷/乙酸乙酯＝6/1)n-[2-(2-羟乙基)-3-甲氧苯基]三甲基乙酰胺(1b)的合成[化学式39]在氩气气氛下，对于化合物1a(30.0g,145mmol)的四氢呋喃(thf)(400ml,脱水,商用品)溶液，在0℃缓慢地滴加正丁基锂(nbuli)(2.6minthf,111ml,289mmol,商用品)。保持0℃同时搅拌了2小时后，缓慢地加入环氧乙烷(ethyleneoxide)(1.3m乙醚溶液,175ml,228mmol,商用品)，在0℃下搅拌了1小时。升温至室温后再进行2小时搅拌。减压浓缩并加入饱和氯化铵水溶液(sat.nh4claq.)，用乙酸乙酯(etoac)(100ml×4)提取混合物。用硫酸钠将合并的有机层干燥、过滤后，将滤液进行了减压浓缩。通过用乙酸乙酯(etoac)将得到的残渣进行再结晶，得到了n-[2-(2-羟乙基)-3-甲氧苯基]三甲基乙酰胺(n-[2-(2-hydroxyethyl)-3-methoxyphenyl]pivalamide)(化合物1b)(28.1g,112mmol,77.1％)的无色的固体。tlcrf＝0.40(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)4-氨基-2,3-二氢苯并呋喃(1c)的合成[化学式40]将化合物1b(4.10g,16.3mmol)溶解于氢溴酸(hbr)(48％aqueous,20.0ml,商用品)，在110℃将混合溶液加热搅拌了16小时。放置冷却至室温后，在0℃每次加入少量的氢氧化钠颗粒，将其ph值调节至9附近。用乙酸乙酯(etoac)(50ml×4)提取混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后，减压浓缩滤液，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制得到的残渣，从而得到了4-氨基-2,3-二氢苯并呋喃(4-amino-2,3-dihydrobenzofuran)(化合物1c)(1.49g,11.0mmol,67.6％)的无色的固体。tlcrf＝0.30(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(6.94(dd,j＝8.4,8.4hz,1h),6.28(dd,j＝0.4,7.6hz,1h),6.23(dd,j＝0.4,7.6hz,1h),4.59(t,j＝8.4hz,2h),3.60(brs,2h),3.02(t,j＝8.4hz,2h)。4-乙酰基氨基-2,3-二氢苯并呋喃(1d)的合成[化学式41]将化合物1c(2.00g,14.8mmol)溶解于醋酐(aceticanhydride)(15.0ml,商用品)，在室温下搅拌混合溶液16小时。反应结束后，减压浓缩混合物，将得到的茶色的固体用乙酸乙酯(etoac)进行再结晶，从而得到了4-乙酰基氨基-2,3-二氢苯并呋喃(4-acetylamino-2,3-dihydrobenzofuran)(化合物1d)(2.10g,11.9mmol,80.1％)的无色的固体。tlcrf＝0.15(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(d,j＝6.4hz,1h),7.09(t,j＝6.4hz,1h),7.04(brs,1h),6.62(d,j＝6.0hz,1h),4.59(t,j＝6.8hz,2h),3.13(t,j＝6.8hz,2h),2.18(s,3h)。4-乙酰基氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(1e)的合成[化学式42]对于化合物1d(2.10g,11.9mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(50ml,脱水,商用品)溶液，在-78℃每次少量地加入n-溴代琥珀酰亚胺(n-bromosuccinimide)(2.31g,13.0mmol，商用品)，用10小时将其升温至室温。反应结束后，减压浓缩混合物，将得到的残渣通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了4-乙酰基氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(4-acetylamino-5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran)(化合物1e)(1.76g,6.87mmol,57.8％)无色的固体。需要说明的是，此时，从1hnmr的解析确认了被认为是二溴体1e'的生成物(tlcrf＝0.15(正己烷/乙酸乙酯＝1/1))的副产物。tlcrf＝0.25(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(d,j＝8.4hz,1h),7.11(brs,1h),6.58(d,j＝8.4hz,1h),4.60(t,j＝8.8hz,2h),3.22(t,j＝8.8hz,2h),2.23(s,3h)5-溴-4-硫代乙酰基氨基-2,3-二氢苯并呋喃(1f)的合成[化学式43]将化合物1e(1.76g,6.87mmol)和劳森试剂(lawesson'sreagent)(1.01g,2.50mmol,商用品)溶解于甲苯(toluene)(25ml,脱水,商用品)，加热回流了16小时。放置冷却至室温后，减压浓缩混合物，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到了5-溴-4-硫代乙酰基氨基-2,3-二氢苯并呋喃(5-bromo-4-thioacetylamino-2,3-dihydrobenzofuran)(化合物1f)(1.86g,6.83mmol,99.5％)的浅棕色固体。tlcrf＝0.35(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)两种旋转异构体的混合物(70:30)δ8.85(brs,0.3h),8.33(brs,0.7h),7.41(d,j＝8.8hz,0.3h),7.36(d,j＝8.4hz,0.7h),6.73(d,j＝8.8hz,0.3h),6.69(d,j＝8.4hz,0.7h),4.69-4.59(m,2h),3.19-3.27(m,2h),2.76(s,2.1h),2.36(s,0.9h)。2-甲基-7,8-二氢苯并呋喃并[4,5-d]噻唑(1g)的合成[化学式44]在氩气气氛下，向三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(237mg,0.259mmol,商用品)、(2-联苯基)-二叔丁基膦(2-biphenyl)-di-tert-butylphosphine(johnphos,154mg,0.516mmol,商用品)、碳酸铯(cs2co3)(2.50g,7.67mmol,商用品)中加入二恶烷(dioxane)(30ml,脱水,商用品)，搅拌了10分钟。对于该悬浊液，加入化合物1f(1.40g,5.14mmol)的二恶烷溶液(20ml,脱水,商用品)后，加热回流了16小时。放置冷却至室温后，减压浓缩混合物，将得到的残渣通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)精制，得到了2-甲基-7,8-二氢苯并呋喃并[4,5-d]噻唑(2-methyl-7,8-dihydrobenzofuro[4,5-d]thiazole)(化合物1g)(780mg,4.08mmol,79.2％)的淡黄色的固体。tlcrf＝0.25(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(d,j＝8.4hz,1h),6.82(d,j＝8.4hz,1h),4.63(t,j＝8.8hz,2h),3.51(t,j＝8.8hz,2h),2.75(s,3h)。1-乙基-2-甲基-7,8-二氢苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-1-鎓碘化物(1h)的合成[化学式45]将化合物1g(182mg,0.952mmol)溶解于碘乙烷(eti)(3.0ml,商用品)，在130℃(铝加热块温度)加热搅拌混合溶液82小时。放置冷却至室温后，减压蒸馏将碘乙烷除去，用日本桐山漏斗将析出的固体过滤。在漏斗上用乙酸乙酯(3ml×4)洗涤固体后，减压下干燥，得到了1-乙基-2-甲基-7,8-二氢苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-1-鎓碘化物(1-ethyl-2-methyl-7,8-dihydrobenzofuro[4,5-d]thiazol-1-iumiodide)(化合物1h)(327mg,0.942mmol,98.9％)的淡黄色的固体。tlc拖尾斑(atailingspot)rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝5/1)1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.00(d,j＝8.8hz,1h),3.17(s,3h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),4.82(t,j＝8.8hz,2h),4.76(q,j＝7.2hz,2h),3.86(t,j＝8.8hz,2h),1.59(t,j＝7.2hz,3h)。(z)-1-[1-乙基-7,8-二氢苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基]丙-2-酮(化合物1)的合成[化学式46]在氩气气氛下，对于化合物1h(150mg,0.432mmol)的吡啶(pyridine)(4.0ml,商用品)溶液，在0℃下，加入了乙酰氯(61μl,0.86mmol,商用品)。升温至室温后，搅拌混合物5小时。反应结束后，加入盐酸(0.25m,25ml)，用乙酸乙酯(etoac)(3ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，将滤液进行了减压浓缩。将得到的残渣通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-[1-乙基-7,8-二氢苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基]丙-2-酮((z)-1-[1-ethyl-7,8-dihydrobenzofuro[4,5-d]thiazol-2(1h)-ylidene]propan-2-one)(化合物1)(57.9mg,0.222mmol,51.3％)的淡黄色的固体。通过将该固体通过乙腈(acetonitirile)进行再结晶，从而得到了淡黄色的结晶。tlcrf＝0.25(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)mp226-227℃1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.29(d,j＝8.5hz,1h),6.67(d,j＝8.5hz,1h),5.84(s,1h),4.65(t,j＝8.5hz,2h),4.12(q,j＝7.0hz,2h),3.55(t,j＝8.5hz,2h),2.23(s,3h),1.40(t,j＝7.0hz,3h)。制造例2：化合物2的制造[化学式47]以以下方式制备了化合物2。[化学式48]1-(2-氨基-3-溴-6-甲氧基苯基)-2-氯乙酮(化合物2b)的合成[化学式49]对于三氯化硼(bcl3)(1m己烷溶液,540ml,0.540mol)的二氯甲烷(dichloromethane)(540ml)溶液，在0℃缓慢地滴加2-溴-5-甲氧基苯基胺(化合物2a)(2-bromo-5-methoxyphenylamine)(100g,0.495mol)的二氯甲烷(500ml)溶液。在0℃将得到的黑色反应液搅拌30分钟，加入氯乙腈(chloroacetonitrile)(76ml,1.2mol)和氯化铝(alcl3)(72g,0.54mol)，在室温下搅拌1小时后，加热回流了一夜。反应结束后，用冰冷却到0℃，加入盐酸(2m,100ml)，再加入盐酸(5m,200ml)后，在室温下搅拌了1小时。收集有机层后，用二氯甲烷提取水层。用水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥、过滤，通过将滤液进行减压浓缩，得到了1-(2-氨基-3-溴-6-甲氧基苯基)-2-氯-乙酮(1-(2-amino-3-bromo-6-methoxyphenyl)-2-chloroethanone)(化合物2b)(138g,0.495mol,100％)暗绿色的固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝8.8hz,1h),6.74(brs,2h),6.11(d,j＝8.8hz,1h),4.75(s,2h),3.88(s,3h)。4-氨基-5-溴-苯并呋喃-3-酮(化合物2c)的合成[化学式50]对于氯化铝(alcl3)(100g,0.75mol)的二氯甲烷(dichloromethane)(400ml,脱水)的悬浊液，缓慢地滴加化合物2b(70g,0.25mol)的二氯甲烷(dichloromethane)(300ml)溶液后，加热回流了12小时。反应结束后，用冰冷却到0℃，缓慢地滴加盐酸(2m)后，加入甲醇和二氯甲烷，收集有机层。用二氯甲烷提取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过硅胶柱层析精制，从而得到了4-氨基-5-溴-苯并呋喃-3-酮(4-amino-5-bromo-benzofuran-3-one)(化合物2c)(30g,0.13mol,53％)的绿褐色的固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝8.8hz,1h),6.28(d,j＝8.8hz,1h),5.78(brs,2h),4.63(s,2h)。4-氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(化合物2d)的合成[化学式51]对于化合物2c(140g,0.614mol)的乙醇(etoh)(3l)溶液，在0℃加入硼氢化钠(nabh4)(47g,1.2mol)，升温至室温后，搅拌了一夜。反应结束后，加入丙酮(acetone)，在室温下搅拌30分钟，减压浓缩后加入水，用二氯甲烷提取(1000ml×2)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，通过减压浓缩滤液，得到4-氨基-5-溴-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇(4-amino-5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-3-ol)(化合物2d)的无色的固体后，保持未精制的状态，用于下一个反应。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.28(d,j＝8.4hz,1h),6.18(d,j＝8.4hz,1h),5.42(brs,1h),4.64-4.60(m,1h),4.42-4.39(m,3h),1.81(brs,1h)。4-氨基-5-溴苯并呋喃(化合物2e)的合成[化学式52]对于化合物2d(<0.614mol)的丙酮(acetone)溶液，加入盐酸(1m,100ml)，在室温下搅拌30分钟后减压浓缩，加入二氯甲烷和水稀释。用硫酸钠干燥有机层，过滤，通过减压浓缩滤液，得到4-氨基-5-溴苯并呋喃(4-amino-5-bromobenzofuran)(化合物2e)的黄色的固体后，保持未精制的状态，用于下一个反应。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝2.4hz,1h),7.30(d,j＝8.8hz,1h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),6.67(d,j＝2.4hz,1h),4.33-4.29(brs,2h)。4-乙酰氨基-5-溴苯并呋喃(化合物2f)的合成[化学式53]将化合物2e(<0.614mol)的醋酐(aceticanhydride)(1.5l)溶液，在室温下搅拌2小时。过滤析出的无色的固体，减压浓缩滤液后，通过再结晶精制残渣。通过将由过滤得到的固体和由再结晶得到的固体共同干燥，从而得到4-乙酰氨基-5-溴苯并呋喃(4-acetamino-5-bromobenzofuran)(化合物2f)(120g,0.47mol,77％,for3steps)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝2.0hz,1h),7.49(brs,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),7.23(d,j＝8.8hz,1h),6.73(d,j＝2.0hz,1h),2.27(s,3h)。4-(硫代乙酰基)氨基-5-溴苯并呋喃(化合物2g)的合成[化学式54]将化合物2f(120g,0.472mol)和劳森试剂(lawesson'sreagent)(76g,0.19mol)的甲苯(toluene)(2l)溶液，加热回流了16小时。放置冷却至室温后，减压浓缩，将得到的残渣通过硅胶柱层析精制，从而得到了4-(硫代乙酰基)氨基-5-溴苯并呋喃(4-(thioacetyl)amino-5-bromobenzofuran)(化合物2g)(98g,0.36mol,77％)的淡黄色的固体。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.60(brs,1h),8.01(d,j＝2.1hz,1h),7.56(s,2h),6.77(d,j＝2.1hz,1h),2.66(s,3h)。2-甲基-7,8-苯并呋喃并[4,5-d]噻唑(化合物2h)的合成[化学式55]在氮气氛下，对于三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(33g,36mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos，9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene)(41g,71mmol)、碳酸铯(cesiumcarbonate)(234g,0.72mol)的二恶烷(dioxane)(1.5l)的悬浊液加入化合物2g(98g,0.36mol)，加热回流了16小时。放置冷却至室温后，将其减压浓缩，通过硅酸镁载体(florisil)将得到的残渣进行了粗精制(etoac)。减压浓缩得到的溶液后，通过硅胶柱层析精制，得到了2-甲基-7,8-苯并呋喃并[4,5-d]噻唑(2-methyl-7,8-benzofuro[4,5-d]thiazole)(化合物2h)(60g,0.32mol,88％)的黄色的固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝2.1hz,1h),7.67(d,j＝8.7hz,1h),7.53(d,j＝8.7hz,1h),7.28(d,j＝2.1hz,1h),2.90(s,3h)。1-乙基-2-甲基-7,8-苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-1-鎓碘化物(化合物2i)的合成[化学式56]将化合物2h(50g,0.26mol)的碘乙烷(iodoethane)(400ml)溶液在密封、高压釜中，130℃加热搅拌了50小时。放置冷却至室温后，通过减压浓缩除去碘乙烷，用乙酸乙酯使得到的残渣悬浮。过滤该悬浊液，通过用乙酸乙酯洗涤，从而得到了1-乙基-2-甲基-7,8-苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-1-鎓碘化物(1-ethyl-2-methyl-7,8-benzofuro[4,5-d]thiazol-1-iumiodide)(化合物2i)(66g,0.19mol,74％)的绿色的固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝2.1hz,1h),8.36(d,j＝8.8hz,1h),8.16(d,j＝8.8hz,1h),7.77(d,j＝2.1hz,1h),4.90(q,j＝7.2hz,2h),3.26(s,3h),1.53(t,j＝7.2hz,3h)。(z)-1-[1-乙基-7,8-苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基]丙-2-酮(化合物2)的合成[化学式57]对于化合物2i(66g,0.19mol)的乙腈(actetonitrile)(250ml)的悬浊液加入醋酐(aceticanhydride)(43ml,0.46mol)、三乙胺(triethylamine)(80ml,0.57mol)，加热回流了3小时。放置冷却至室温后减压浓缩，通过硅胶柱层析(petroleumether/etoac＝1/1)精制得到的残渣，从而得到了(z)-1-[1-乙基-7,8-苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基]丙-2-酮((z)-1-[1-ethyl-7,8-benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1h)-ylidene]propan-2-one)(化合物2)(42g,0.16mol,84％)的黄色的固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(t,j＝1.2hz,1h),7.44(d,j＝8.8hz,1h),7.33(dd,j＝8.8,0.9hz,1h),6.94(dd,j＝2.1,0.9hz,1h),5.92(s,1h),4.27(q,j＝7.2hz,2h),2.24(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h)。制造例3：化合物3的制造[化学式58]以以下方式制备了化合物3。[化学式59]4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物3a)的合成[化学式60]对于5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole)(5.54g,30.9mmol,商用品)的二氯甲烷(dichloromethane)(60ml,脱水,商用品)溶液，在0℃将n-溴代琥珀酰亚胺(n-bromosuccinimide)(6.05g,34.0mmol，商用品)一点一点地加入，在室温下搅拌了40小时。反应结束后，加入硫代硫酸钠水溶液(5ml)，用二氯甲烷(dichloromethane)提取混合物，用硫酸钠干燥有机层，进行过滤。减压浓缩滤液，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精制，从而得到了4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(4-bromo-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole)(化合物3a)(7.02g,27.2mmol,88.0％)无色的固体。另外此时，根据1hnmr确认到被认为是位置异构体的6-溴化物3a'(tlcrf＝0.20(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，约12％)的生成。tlcrf＝0.35(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝9.0hz,1h,aromatic),7.02(d,j＝9.0hz,1h,aromatic),3.98(s,3h,och3),2.87(s,3h,arch3)。13cnmr(126mhz,cdcl3)δ169.7,154.9,153.1,128.2,120.3,110.5,104.7,57.2,20.5。4-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物3b)的合成[化学式61]在氩气气氛下，将化合物3a(516mg,2.00mmol)、2-氯苯基硼酸(2-chlorophenylboronicacid)(375mg,2.40mmol,商用品)、四三苯基膦钯(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(116mg,0.100mmol,商用品)、碳酸钠一水合物(sodiumcarbonatemonohydrate)(424mg,3.42mmol,商用品)的甲苯(toluene)(7.0ml,脱水,商用品)、乙醇(ethanol)(7.0ml,脱水,商用品)、h2o(7.0ml)溶液，在90℃加热搅拌了20小时。放置冷却至室温后，通过硅酸镁载体(florisil)(75～150μm，商用品)将混合物进行了粗精制。减压浓缩得到的溶液，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精制，从而得到了4-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(4-(2-chlorophenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole)(化合物3b)(490mg,1.69mmol,84.5％)的淡黄色的油状物质。tlcrf＝0.35(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)**tlcrf＝0.45(以正己烷/乙酸乙酯＝10/1进行三次或四次展开(tripleorquadrupledevelopmentwithn-hexane/etoac)),cf.tlcof3a:rf＝0.40(以正己烷/乙酸乙酯＝10/1进行三次或四次展开(tripleorquadrupledevelopmentwithn-hexane/etoac))ir(kbr,cm-1)3404,3057,2937,1459,1395,1275,1216,1100,749,642。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.53-7.51(m,1h,aromatic),7.39-7.33(m,3h,aromatic),7.11(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),3.83(s,3h,och3),2.74(s,3h,hetarch3)。13cnmr(126mhz,cdcl3)δ168.2,155.5,153.3,134.8,134.4,132.4,129.4,128.9,128.2,126.4,121.8,121.2,110.0,56.8,20.5。4-(2-氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(化合物3c)的合成[化学式62]在氩气气氛下，将化合物3b(661mg,2.28mmol)溶解于三氟甲磺酸乙酯(ethyltriflate)(2.0ml,商用品)，在50℃(水浴温度)下加热搅拌混合溶液17小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用正己烷(n-hexane)(3ml×4)洗涤，从而得到了4-(2-氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-iumtriflate)(化合物3c)(744mg,1.59mmol,69.7％)的淡橙色的固体。ir(kbr,cm-1)3404,3057,2937,1459,1395,1275,1216,1100,749,642。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.52(d,j＝9.0hz,1h,aromatic),7.74-7.67(m,2h,aromatic),7.61-7.50(m,3h,aromatic),4.15-4.06(m,1h,nchgem-aa'ch3),3.98-3.90(m,1h,nchgem-aa'ch3),3.81(s,3h,och3),3.12(s,3h,hetarch3)0.99(t,j＝7.0hz,3h,ch2ch3)。13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ179.0,158.2,138.6,133.9,132.7,131.2,130.7,129.6,127.5,125.8,121.9,120.7(q,j＝324hz),116.1,113.4,57.2,45.6,17.3,13.1。(z)-1-[4-(2-氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基]丙-2-酮(化合物3d)的合成[化学式63]在氩气气氛下，对于化合物3c(468mg,1.00mmol)的乙腈(mecn)(10ml,脱水,商用品)溶液在室温加入三乙胺(triethylamine)(0.56ml,4.02mmol,商用品)和醋酐(aceticanhydride)(0.28ml,2.96μmol,商用品)。在80℃搅拌混合物2.5小时。反应结束后加入蒸馏水(约5ml)，用二氯甲烷(dichloromethane)(3ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-[4-(2-氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基]丙-2-酮((z)-1-[4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3h)-ylidene]propan-2-one)(化合物3d)(288mg,0.800mmol,80.0％)的淡黄色的固体。tlcrf＝0.30(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)ir(kbr,cm-1)2935,2839,1458,1424,1194,1091,1044,969,765。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.55-7.50(m,2h,aromatic),7.42-7.31(m,3h,aromatic),6.84(d,j＝9.0hz,1h,aromatic),5.78(s,1h,olefinic),3.72(s,3h,och3),3.65-3.46(m,2h,ch2ch3),2.21(s,3h,c(o)ch3),0.93(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)。13cnmr(126mhz,cdcl3)δ191.1,161.6,156.8,137.5,135.3,134.0,132.2,129.6,129.4,126.6,122.3,120.3,112.9,106.3,90.7,56.7,41.9,29.1,11.9。(z)-1-[4-(2-氯苯基)-3-乙基-5-羟基-苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基]丙-2-酮(化合物3e)的合成[化学式64]在氩气气氛下，在0℃下在化合物3d(144mg,0.400mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(4.0ml,脱水,商用品)溶液中加入三溴化硼(borontribromide)(1.0m二氯甲烷溶液,1.20ml,1.20mmol,商用品)，升温至室温后，搅拌混合物5小时。反应结束后加入蒸馏水(约5ml)，用二氯甲烷(dichloromethane)(3ml×4)和少量的甲醇(methanol)(约0.5ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-[4-(2-氯苯基)-3-乙基-5-羟基-苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基]丙-2-酮((z)-1-[4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazole-2(3h)-ylidene]propan-2-one)(化合物3e)(138mg,0.399mmol,99.8％)的黄色的固体。tlcrf＝0.20(正己烷/乙酸乙酯＝1/1,宽点(broadspot))ir(kbr,cm-1)3118,1473,1420,1287,991,814,765。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h,aroh),7.59(d,j＝8.0hz,1h,aromatic),7.54(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.48-7.40(m,3h,aromatic),6.80(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),5.93(s,1h,olefinic),3.63-3.55(m,1h,chaa'-gemch3),3.46-3.38(m,1h,chaa'-gemch3),2.05(s,3h,c(o)ch3),0.81(t,j＝7.0hz,3h,ch2ch3)。13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ189.9,160.4,155.2,137.4,134.7,134.4,133.2,130.4,129.5,127.5,122.9,116.9,111.5,111.0,90.7,41.7,29.2,12.1。(z)-1-(1-乙基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮(化合物3)的合成[化学式65]氩气气氛下，将化合物3e(69.2mg,0.200mmol)和噻吩-2-羧酸铜(i)(copper(i)thiophene-2-carboxylate)(45.8mg,0.240mmol,商用品)的n,n-二甲基乙酰胺(n,n-dimethylacetamide)(2ml,脱水,商用品)溶液，在微波照射下，在250℃加热搅拌了30分钟。放置冷却至室温后加入稀盐酸(0.1m,3ml)，用二氯甲烷(dichloromethane)(3ml×4)提取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-(1-乙基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(1-ethylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1h)-ylidene)propan-2-one)(化合物3)(35.3mg,0.114mmol,57.0％)的浅棕色固体。tlcrf＝0.30(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)mp190-192℃ir(kbr,cm-1)3058,2987,2931,1346,1203,1011,741,647,542。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.07(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.67-7.64(m,2h,aromatic),7.52(dd,j＝8.0,1.5hz,1h,aromatic),7.46-7.39(m,2h,aromatic),6.05(s,1h,olefinic),4.69(q,j＝7.0hz,2h,ch2ch3),2.30(s,3h,c(o)ch3),1.75(t,j＝7.0hz,3h,ch2ch3)。13cnmr(126mhz,cdcl3)δ191.1,160.7,156.7,156.1,135.2,127.2,123.3,122.6,121.4,121.3,121.1,112.4,109.3,107.0,90.2,43.7,29.1,14.4。制造例4：化合物4的制造[化学式66]以以下方式制备了化合物4。(z)-5-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基]-2-硫酮噻唑烷-4-酮(化合物4)的合成在氩气气氛下，在室温下向2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(296mg,2.00mmol,商用品)、醋酸铵(nh4oac)(77.0mg,1.00mmol,商用品)、罗丹宁(rhodanine)(266mg,2.00mmol,商用品)的乙腈(mecn)(2ml,脱水,商用品)溶液中添加醋酸(acoh)(120μl,2.10mmol,商用品)，加热回流混合物3.5小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用水(3ml×4)、乙醚(3mlx2)洗涤，从而得到了(z)-5-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基]-2-硫酮噻唑烷-4-酮((z)-5-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methylene]-2-thioxothiazolidin-4-one)(化合物4)(488mg,1.86mmol,92.7％)的黄色的固体。mp247-248℃1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.70(brs,1h),7.58(s,1h),7.47(s,1h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),6.93(d,j＝8.4hz,1h),4.63(t,j＝8.4hz,2h),3.25(t,j＝8.4hz,2h)。制造例5：化合物5的制造[化学式67]以以下方式制备了化合物5。(z)-5-[(苯并呋喃-5-基)亚甲基]-2-硫酮噻唑烷-4-酮(化合物5)的合成在氩气气氛下，在室温下向苯并呋喃-5-甲醛(146mg,1.00mmol,按照j.med.chem.,2009,52,6270-6286.合成)、醋酸铵(nh4oac)(38.5mg,0.500mmol,商用品)、罗丹宁(rhodanine)(133mg,1.00mmol,商用品)的乙腈(mecn)(2ml,脱水,商用品)溶液中添加醋酸(acoh)(60μl,1.1mmol,商用品)，加热回流混合物2小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用水(3ml×4)、乙醚(3mlx2)洗涤，从而得到了(z)-5-[(苯并呋喃-5-基)亚甲基]-2-硫酮噻唑烷-4-酮((z)-5-[(benzofuran-5-yl)methylene]-2-thioxothiazolidin-4-one)(化合物5)(212mg,0.812mmol,81.2％)的黄色的固体。mp264-265℃1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.84(brs,1h),8.13(d,j＝2.0hz,1h),7.96(d,j＝2.0hz,1h),7.81-7.78(m,2h),7.61(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.12(d,j＝2.0hz,1h).制造例6：化合物6的制造[化学式68]以以下方式制备了化合物6。(z)-5-[(二苯并呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫酮噻唑烷-4-酮(化合物6)的合成在氩气气氛下，在室温下向二苯并呋喃-2-甲醛(196mg,0.999mmol,按照eur.j.med.chem.2011,46,4827-4833.合成)、醋酸铵(nh4oac)(38.5mg,0.499mmol,商用品)、罗丹宁(rhodanine)(133mg,0.999mmol,商用品)的乙腈(mecn)(脱水,2ml,商用品)溶液中添加醋酸(acoh)(57μl,1.0mmol,商用品)，加热回流混合物2小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用水(3ml×4)、乙醚(3mlx2)洗涤，从而得到了(z)-5-[(二苯并呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫酮噻唑烷-4-酮((z)-5-(dibenzo[b,d]furan-2-ylmethylene)-2-thioxothiazolidin-4-one)(化合物6)(351mg,>0.999mmol,>100％,纯度约85％)的淡黄色的固体。mp287-288℃1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.85(brs,1h,nh),8.37(s,1h,aromatic),8.29(d,j＝7.2hz,1h,aromatic),7.88(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),7.82(s,1h,olefinic),7.80-7.74(m,2h,aromatic),7.60(dd,j＝8.4,0.8hz,1h,aromatic),7.45(dd,j＝8.4,1.2hz,1h,aromatic)。制造例7：化合物7的制造[化学式69]以以下方式制备了化合物7。(z)-5-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基)-2-亚氨基噻唑烷-4-酮(化合物7)的合成在氩气气氛下，在室温下向2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(296mg,2.00mmol,商用品)、醋酸铵(nh4oac)(77.0mg,1.00mmol,商用品)、假乙内酰硫脲(pseudothiohydantoin)(232mg,2.00mmol,商用品)的乙腈(mecn)(2ml,脱水,商用品)溶液中添加醋酸(acoh)(120μl,2.10mmol,商用品)，加热回流混合物6小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用水(3ml×4)、乙醚(3mlx2)洗涤，从而得到了(z)-5-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)亚甲基)-2-亚氨基噻唑烷-4-酮((z)-5-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methylene]-2-iminothiazolidin-4-one)(化合物7)(468mg,1.90mmol,95.1％)的淡黄色的固体。mp280℃(dec)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.33(brs,1h),9.07(brs,1h),7.55(s,1h),7.46(s,1h),7.36(dd,j＝7.2,0.8hz,1h),6.92(d,j＝7.2hz,1h),4.62(t,j＝7.2hz,2h),3.26(t,j＝7.2hz,2h)。制造例8：化合物8的制造[化学式70]以以下方式制备了化合物8。(z)-5-[(苯并呋喃-5-基)亚甲基)-2-亚氨基噻唑烷-4-酮(化合物8)的合成在氩气气氛下，在室温下向苯并呋喃-5-甲醛(146mg,1.00mmol,按照j.med.chem.,2009,52,6270-6286.合成)、醋酸铵(nh4oac)(38.5mg,0.500mmol,商用品)、假乙内酰硫脲(pseudothiohydantoin)(133mg,1.00mmol,商用品)的乙腈(mecn)(2ml,脱水,商用品)溶液中添加醋酸(acoh)(60μl,1.1mmol,商用品)，加热回流混合物2小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用水(3ml×4)、乙醚(3mlx2)洗涤，从而得到了(z)-5-[(苯并呋喃-5-基)亚甲基)-2-亚氨基噻唑烷-4-酮((z)-5-[(benzofuran-5-yl)methylene]-2-iminothiazolidin-4-one)(化合物8)(94.8mg,0.389mmol,38.9％)的淡黄色的固体。mp250℃(dec)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.43(brs,1h),9.17(brs,1h),8.13(d,j＝2.0hz,1h),7.93(d,j＝2.0hz,1h),7.79-7.76(m,2h),7.59(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.11(d,j＝2.0hz,1h)。制造例9：化合物9的制造[化学式71]以以下方式制备了化合物9。(z)-5-[(二苯并呋喃-5-基)亚甲基)-2-亚氨基噻唑烷-4-酮(化合物9)的合成在氩气气氛下，在室温下向二苯并呋喃-2-甲醛(196mg,0.999mmol,按照eur.j.med.chem.2011,46,4827-4833.合成)、醋酸铵(nh4oac)(38.5mg,0.499mmol,商用品)、假乙内酰硫脲(pseudothiohydantoin)(133mg,1.15mmol,商用品)的乙腈(mecn)(脱水,2ml,商用品)溶液中添加醋酸(acoh)(57μl,1.0mmol，商用品)，加热回流混合物2小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用水(3ml×4)、乙醚(3mlx2)洗涤，从而得到了(z)-5-[(二苯并呋喃-5-基)亚甲基)-2-亚氨基噻唑烷-4-酮((z)-5-(dibenzo[b,d]furan-2-ylmethylene)-2-iminothiazolidin-4-one)(化合物9)(263mg,0.894mmol,89.5％,纯度约85％)的淡黄色的固体。mp290-291℃(dec).1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.43(brs,1h,nh),9.17(brs,1h,nh),8.35(s,1h,aromatic),8.17(d,j＝6.8hz,1h,aromatic),7.85(d,j＝7.2hz,1h,aromatic),7.77(s,1h,olefinic),7.75-7.71(m,2h,aromatic),7.58(dd,j＝8.0,1.2hz,1h,aromatic),7.46(dd,j＝8.0,0.8hz,1h,aromatic)。制造例10：化合物10的制造[化学式72]以以下方式制备了化合物10。[化学式73]2-(2-氯-4,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(化合物10a)的合成[化学式74]在氩气气氛下，向(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)的二聚物((1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(i)dimer)(331mg,0.499mmol,商用品)、4,4'-二叔丁基联吡啶(4,4'-di-tert-butylbipyridine)(268mg,0.999mmol,商用品)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.81g,15.0mmol,商用品)的四氢呋喃(thf)(脱水,30ml,商用品)溶液中加入4-氯-1,2-二甲基苯(4-chloro-1,2-dimethylbenzene)(1.30ml,9.68mmol,商用品)，加热回流了4小时。放置冷却至室温后，通过硅酸镁载体(florisil)(75-150μm，商用品)将混合物进行了粗精制(正己烷/乙酸乙酯＝20/1)。减压浓缩得到的溶液，通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20/1)精制，从而得到了2-(2-氯-4,5-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(2-(2-chloro-4,5-dimethylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)(化合物10a)(1.99g,7.47mmol,77.1％)的无色的液体。tlcrf＝0.40(正己烷/乙酸乙酯＝20/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h,aromatic),7.13(s,1h,aromatic),2.23(s,3h,arch3),2.21(s,3h,arch3),1.36(s,12h,(ch3)2c-c(ch3)2)。4-(2-氯-4,5-二甲基苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物10b)的合成[化学式75]在氩气气氛下，将化合物3a(141mg,0.546mmol)、化合物10a(159mg,0.596mmol)、醋酸钯(pd(oac)2)(5.6mg,0.025mmol,商用品)、(2-联苯基)二环己基膦((2-biphenyl)dicyclohexylphosphine)(17.5mg,49.9μmol,商用品)、磷酸三钾·水合物(tri-potassiumphosphaten-hydrate)(265mg,0.992mmol,商用品)的二恶烷(dioxane)(脱水,5.0ml,商用品)、纯净水(0.5ml)的混合溶液在90℃加热搅拌了14.5小时。放置冷却至室温后加入水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩混合物，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精制，从而从而得到了4-(2-氯-4,5-二甲基苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(4-(2-chloro-4,5-dimethylphenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole)(化合物10b)(106mg,0.334mmol,61.1％)的无色的固体。tlcrf＝0.40(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),7.31(s,1h,aromatic),7.16(s,1h,aromatic),7.11(d,j＝8.8,1h,aromatic),3.84(s,3h,och3),2.75(s,3h,hetarch3),2.30(s,3h,arch3),2.28(s,3h,arch3)。4-(2-氯-4,5-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(化合物10c)的合成[化学式76]在氩气气氛下，将化合物10b(106mg,0.334mmol)的三氟甲磺酸乙酯(etotf)(0.5ml,商用品)的悬浊液在50℃(油浴温度)加热搅拌了2.5小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用正己烷(n-hexane)(3ml×4)洗涤，从而得到了4-(2-氯-4,5-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(4-(2-chloro-4,5-dimethylphenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-iumtriflate)(化合物10c)(156mg,0.315mmol,94.2％)的无色的固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),7.42(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),7.32(s,1h,aromatic),7.27(s,1h,aromatic),4.28(q,j＝7.2hz,2h,ch2ch3),3.86(s,3h,och3),3.19(s,3h,hetarch3),2.35(s,3h,arch3),2.30(s,3h,arch3),1.14(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(2-氯-4,5-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮(化合物10d)的合成[化学式77]在氩气气氛下，对于化合物10c(149mg,0.300mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(脱水,3.0ml,商用品)溶液，在-78℃加入了三乙胺(triethylamine)(167μl,1.20mmol,商用品)和乙酰氯(acetylchloride)(64μl,0.90μmol,商用品)。升温至室温后，搅拌混合物1小时。反应结束后加入水(约3ml)，用二氯甲烷(3ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-(2-氯-4,5-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(2-chloro-4,5-dimethylphenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3h)-ylidene)propan-2-one)(化合物10d)(74.8mg,0.193mmol,64.3％)的黄色的固体。tlcrf＝0.35(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),7.28(s,1h,aromatic),7.06(s,1h,aromatic),6.82(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),5.77(s,1h,olefinic),3.72(s,3h,och3),3.62-3.49(m,2h,ch2ch3),2.32(s,3h,arch3),2.26(s,3h,arch3),2.21(s,3h,c(o)ch3),0.95(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(2-氯-4,5-二甲基苯基)-3-乙基-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮(化合物10e)的合成[化学式78]在氩气气氛下，对于化合物10d(74.8mg,0.193mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(脱水、2.0ml、商用品)溶液，在0℃下加入了三溴化硼(borontribromide)(1.0m二氯甲烷溶液,0.58ml,0.58mmol,商用品)。升温至室温后，搅拌混合物5小时。反应结束后在0℃加入水(约2ml)，用二氯甲烷(2ml×4)和少量的甲醇(methanol)(约0.3ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，用日本桐山漏斗过滤得到的固体，用冷甲醇(3ml×4)洗涤，从而得到了(z)-1-(2-氯-4,5-二甲基苯基)-3-乙基-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(2-chloro-4,5-dimethylphenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3h)-ylidene)propan-2-one)(化合物10e)(56.2mg,0.150mmol,77.9％)的橙色的固体。tlcrf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝20/1)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.53(s,1h,aroh),7.50(d,j＝8.4,1h,aromatic),7.35(s,1h,aromatic),7.20(s,1h,aromatic),6.78(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),5.91(s,1h,olefinic),3.66-3.56(m,1h,chaa'-gemch3),3.51-3.41(m,1h,chaa'-gemch3),2.29(s,3h,arch3),2.23(s,3h,arch3),2.06(s,3h,c(o)ch3),0.84(t,j＝6.8hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(9-氯-1-乙基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮(化合物10)的合成[化学式79]在氩气气氛下，将化合物10e(52.5mg,0.140mmol)和噻吩-2-羧酸铜(i)(copper(i)thiophene-2-carboxylate)(32.0mg,0.168mmol,商用品)的n,n-二甲基乙酰胺(n,n-dimethylacetamide)(1.4ml,脱水,商用品)溶液在微波照射下，在250℃加热搅拌30分钟。放置冷却至室温后，加入盐酸(1m,0.2ml)，用二氯甲烷(dichloromethane)(2ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-(9-氯-1-乙基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(8,9-dimethyl-1-ethylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1h)-ylidene)propan-2-one)(化合物10)(25.8mg,76.5μmol,54.6％)的褐色的固体。tlcrf＝0.40(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)mp263-265℃ir(kbrcm-1)3074,2977,2941,1607,1506,1489,1330,1316,1115,975,863,802,777。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h,aromatic),7.54(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.38(s,1h,aromatic),7.35(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),6.00(s,1h,olefinic),4.60(q,2h,j＝6.5hz,ch2ch3),2.41(s,6h,arch3×2),2.29(s,3h,c(o)ch3),1.70(t,j＝6.5hz,3h,ch2ch3)。13cnmr(126mhz,cdcl3)δ190.9,160.7,156.6,154.9,136.7,134.9,131.5,122.9,121.0,120.2,118.8,112.6,109.3,106.9,90.0,43.5,29.0,20.6,20.4,14.3。制造例11：化合物11的制造[化学式80]以以下方式制备了化合物11。[化学式81]4-(2-氯-4-甲基苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物11a)的合成[化学式82]在氩气气氛下，将化合物3a(285mg,1.10mmol)、(2-氯-4-甲基苯基)硼酸((2-chloro-4-methylphenyl)boronicacid)(226mg,1.33mmol,商用品)、四三苯基膦钯(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(63.6mg,55.0μmol,商用品)、碳酸钠一水合物(sodiumcarbonatemonohydrate)(233mg,1.88mmol,商用品)的甲苯(toluene)(脱水,4ml,商用品)、乙醇(etoh)(脱水,4ml,商用品)、纯净水(4ml)的混合溶液在90℃加热搅拌2.5小时。放置冷却至室温后，减压浓缩混合物，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行精制，从而得到了4-(2-氯-4-甲基苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(4-(2-chloro-4-methylphenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole)(化合物11a)(188mg,0.619mmol,56.3％)的无色的固体。tlcrf＝0.40(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),7.35(d,j＝0.8hz,1h,aromatic),7.27(d,j＝7.6hz,1h,aromatic),7.17(d,j＝7.6,0.8hz,1h,aromatic),7.10,(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),3.83(s,3h,och3),2.74(s,3h,hetarch3),2.40(s,3h,arch3)。4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(化合物11b)的合成[化学式83]在氩气气氛下，将化合物11a(606mg,1.99mmol)的三氟甲磺酸乙酯(etotf)(约1ml,商用品)的悬浊液在50℃(油浴温度)加热物搅拌13.5小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用正己烷(n-hexane)(3ml×4)洗涤，从而得到了4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(4-(2-chloro-4-methylphenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-iumtriflate)(化合物11b)(899mg,1.87mmol,93.7％)的淡黄色的固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝9.2hz,1h,aromatic),7.44-7.41(m,3h,aromatic),7.28(d,j＝9.2hz,1h,aromatic),4.28(q,2h,j＝7.2hz,ch2ch3),3.85(s,3h,och3),3.18(s,3h,hetarch3),2.46(s,3h,arch3),1.13(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮(化合物11c)的合成[化学式84]在氩气气氛下，对于化合物11b(145mg,0.301mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(脱水、3.0ml,商用品)溶液，在-78℃下加入三乙胺(triethylamine)(170μl,1.22mmol,商用品)和乙酰氯(acetylchloride)(64μl,0.90μmol,商用品)，升温至室温后搅拌混合物1.5小时。反应结束后加入水(约5ml)，二氯甲烷(3ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-(4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(4-(2-chloro-4-methylphenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3h)-ylidene)propan-2-one)(化合物11c)(54.3mg,0.145mmol,48.2％)的黄色的固体。tlcrf＝0.30(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),7.34(s,1h,aromatic),7.21-7.14(m,2h,aromatic),6.83(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),5.78(s,1h,olefinic),3.72(s,3h,och3),3.65-3.48(m,2h,ch2ch3),2.43(s,3h,c(o)ch3),2.21(s,3h,arch3),0.95(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-[4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-乙基-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基]丙-2-酮(化合物11d)的合成[化学式85]在氩气气氛下，对于化合物11c(37.4mg,0.100mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(脱水,1.0ml,商用品)溶液，在0℃下，加入了三溴化硼(borontribromide)(1.0m二氯甲烷溶液,0.30ml,0.30mmol,商用品)。升温至室温后，搅拌混合物1.5小时。反应结束后在0℃下加入水(约5ml)，用二氯甲烷(3ml×4)和少量的甲醇(methanol)(约0.5ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，通过减压浓缩滤液，从而得到了(z)-1-[4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-乙基-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基]丙-2-酮((z)-1-[4-(2-chloro-4-methylphenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3h)-ylidene]propan-2-one)(化合物11d)的黄色的固体后，保持未精制的状态，用于下一个反应。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.55(s,1h,aroh),7.52(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),7.42(s,1h,aromatic),7.32(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),7.23(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),6.79(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),5.92(s,1h,olefinic),3.67-3.57(m,1h,chaa'-gemch3),3.53-3.41(m,1h,chaa'-gemch3),2.38(s,3h,arch3),2.06(s,3h,c(o)ch3),0.83(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(1-乙基-8-甲基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮(化合物11)的合成[化学式86]在氩气气氛下，将化合物11d(<0.100mmol)和噻吩-2-羧酸铜(i)(copper(i)thiophene-2-carboxylate)(22.9mg,0.120mmol、商用品)的n,n-二甲基乙酰胺(n,n-dimethylacetamide)(1.0ml,脱水,商用品)溶液，在微波照射下，在250℃加热搅拌了30分钟。放置冷却至室温后，加入盐酸(1m,0.2ml)，用二氯甲烷(dichloromethane)(3ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-(1-乙基-8-甲基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(1-ethyl-8-methylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1h)-ylidene)propan-2-one)(化合物11)(13.2mg,40.8μmol,40.8％in2steps)的浅棕色固体。tlcrf＝0.25(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)mp204-205℃ir(kbr,cm-1)3062,2970,2360,1606,1470,1187,1014,805,723。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.60(d,j＝8.0hz,1h,aromatic),7.45(s,1h,aromatic),7.41(d,j＝8.0hz,1h,aromatic),7.21,(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),6.04(s,1h,olefinic),4.66(q,j＝7.0hz,2h,ch2ch3),2.55(s,3h,arch3),2.30(s,3h,c(o)ch3),1.72(t,j＝7.0hz,3h,ch2ch3)。13cnmr(126mhz,cdcl3)δ191.1,160.7,156.6,156.5,137.9,134.9,124.6,122.1,121.2,120.5,118.6,112.5,109.3,107.0,90.1,43.6,29.1,21.6,14.3。制造例12：化合物12的制造[化学式87]以以下方式制备了化合物12。[化学式88]4-(2-氯-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物12a)的合成[化学式89]在氩气气氛下，将化合物3a(521mg,2.02mmol)、(2-氯-5-甲基苯基)硼酸((2-chloro-5-methylphenyl)boronicacid)(409mg,2.40mmol,商用品)、四三苯基膦钯(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(116mg,0.100mmol,商用品)、碳酸钠一水合物(sodiumcarbonatemonohydrate)(424mg,3.42mmol,商用品)的甲苯(toluene)(脱水,7ml,商用品)、乙醇(etoh)(脱水,7ml,商用品)、纯净水(7ml)的混合溶液在90℃下加热回流了7小时。放置冷却至室温后，减压浓缩混合物，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)进行精制，从而得到了4-(2-氯-5-甲基苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(4-(2-chloro-5-methylphenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole)(化合物12a)(399mg,1.31mmol,65.0％)的无色的固体。tlcrf＝0.40(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),7.39(d,j＝8.0hz,1h,aromatic),7.18-7.12(m,2h,aromatic),7.10(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),3.83(s,3h,och3),2.74(s,3h,hetarch3),2.37(s,3h,arch3)。(4-(2-氯-5-甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(化合物12b)的合成[化学式90]在氩气气氛下，将化合物12a(399mg,1.31mmol)溶解于三氟甲磺酸乙酯(etotf)(1ml,商用品)，将混合溶液在50℃(油浴温度)加热搅拌了14小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用正己烷(n-hexane)(约3ml×4)洗涤，得到了(4-(2-氯-5-甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(4-(2-chloro-5-methylphenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-iumtriflate)(化合物12b)(584mg,1.21mmol,92.5％)的无色的固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝9.2hz,1h,aromatic),7.45-7.41(m,2h,aromatic),7.34-7.26(m,2h,aromatic),4.31-4.21(m,2h,nch2ch3),3.86(s,3h,och3),3.18(s,3h,hetarch3),2.41(s,3h,arch3),1.13(t,j＝7.2hz,3h,nch2ch3)。((z)-1-(4-(2-氯-5-甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮(化合物12c)的合成[化学式91]在氩气气氛下，对于化合物12b(584mg,1.21mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(脱水,12ml,商用品)溶液，在-78℃加入三乙胺(triethylamine)(670μl,4.81mmol,商用品)和乙酰氯(acetylchloride)(260μl,3.66μmol,商用品)。升温至室温后，搅拌混合物30分钟。反应结束后，加入水(约15ml)，用二氯甲烷(约10ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到了((z)-1-(4-(2-氯-5-甲基苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(4-(2-chloro-5-methylphenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3h)-ylidene)propan-2-one)(化合物12c)(335mg,0.896mmol,74.0％)的黄色的固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),7.38(d,j＝8.0hz,1h,aromatic),7.19(dd,j＝8.0,2.0hz,1h,aromatic),7.12(d,j＝0.8hz,1h,aromatic),6.83(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),5.78(s,1h,olefinic),3.73(s,3h,och3),3.60-3.47(m,2h,nch2ch3),2.37(s,3h,arch3),2.22(s,3h,c(o)ch3),0.95(t,j＝7.2hz,3h,nch2ch3)。((z)-1-(4-(2-氯-5-甲基苯基)-3-乙基-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮(化合物12d)的合成[化学式92]在氩气气氛下，对于化合物12c(277mg,0.741mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(脱水,7.5ml,商用品)溶液在0℃下，加入三溴化硼(borontribromide)(2.2ml,2.2mmol、商用品)，升温至室温后，将混合物搅拌了4.5小时。反应结束后，在0℃下加入水(约10ml)，二氯甲烷(约5ml×4)和少量的甲醇(methanol)(约0.5ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到了((z)-1-(4-(2-氯-5-甲基苯基)-3-乙基-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(4-(2-chloro-5-methylphenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazole-2(3h)-ylidene)propan-2-one)(化合物12d)(220mg,0.611mmol,82.5％)的黄褐色的固体。tlcrf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h,aroh),7.52(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),7.45(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),7.28-7.26(m,2h,aromatic),6.80(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),5.92(s,1h,olefinic),3.63-3.56(m,1h,nchgem-aa'ch3),3.47-3.39(m,1h,nchgem-aa'ch3),2.32(s,3h,arch3),2.06(s,3h,c(o)ch3),0.83(t,j＝6.8hz,3h,nch2ch3)。((z)-1-(1-乙基-9-甲基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮(化合物12)的合成[化学式93]在氩气气氛下，将化合物12d(144mg,0.400mmol)和噻吩-2-羧酸铜(i)(copper(i)thiophene-2-carboxylate)(91.5mg,0.480mmol,商用品)的n,n-二甲基乙酰胺(n,n-dimethylacetamide)(20ml,脱水,商用品)溶液，在微波照射下，在250℃加热搅拌了30分钟。放置冷却至室温后加入稀盐酸(0.1m,0.4ml)，用二氯甲烷(dichloromethane)(约10ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行精制，从而得到了((z)-1-(1-乙基-9-甲基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(1-ethyl-9-methylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1h)-ylidene)propan-2-one)(化合物12)(96.4mg,0.298mmol,74.5％)的茶色的固体。tlcrf＝0.30(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)mp191-192℃ir(kbr,cm-1)3357,2973,2921,2360,1610,1360,1193,1013,803。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h,aromatic),7.63(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.54(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.43(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.34,(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),6.05(s,1h,olefinic),4.68(q,2h,j＝7.0hz,ch2ch3),2.56(s,3h,arch3),2.31(s,3h,c(o)ch3),1.75(t,j＝7.0hz,3h,ch2ch3)。13cnmr(126mhz,cdcl3)δ191.1,160.8,156.9,154.4,135.2,132.5,128.2,122.7,121.2,121.1,120.9,111.8,109.3,107.0,90.2,43.7,29.1,22.0,14.4。制造例13：化合物13的制造[化学式94]以以下方式制备了化合物13。[化学式95](4-(2,4-二氯苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物13a)的合成[化学式96]在氩气气氛下，将化合物3a(3.26g,12.6mmol)、(2,4-二氯苯基)硼酸((2,4-dichlorophenyl)boronicacid)(3.40g,17.8mmol,商用品)、醋酸钯(pd(oac)2)(135mg,0.601mmol,商用品)、(2-联苯基)二环己基膦((2-biphenyl)dicyclohexylphosphine)(421mg,1.20mmol,商用品)、磷酸三钾·n水合物(tri-potassiumphosphaten-hydrate)(5.10g,19.1mmol,商用品)的二恶烷(dioxane)(脱水,120ml,商用品)、纯净水(12ml)的混合溶液在90℃加热搅拌了16小时。放置冷却至室温后加入水(50ml)和饱和盐水(50ml)，用乙酸乙酯(100ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩混合物，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精制，从而得到了4-(2,4-二氯苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(4-(2,4-dichlorophenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole)(化合物13a)(4.08g,12.6mmol,quantitative)的橙褐色的固体。tlcrf＝0.45(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),7.50(s,1h,aromatic),7.29(s,2h,aromatic),7.02(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),3.75(s,3h,och3),2.66(s,3h,hetarch3)。4-(2,4-二氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(化合物13b)的合成[化学式97]在氩气气氛下，将化合物13a(3.89mg,12.0mmol)的三氟甲磺酸乙酯(etotf)(5.5ml,商用品)的悬浊液在50℃(油浴温度)加热搅拌了19.5小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用正己烷(n-hexane)(3ml×4)洗涤，得到了(4-(2,4-二氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(4-(2,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-iumtriflate)(化合物13b)(5.50g,10.9mmol,91.2％)的灰色的固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝9.2hz,1h,aromatic),7.58(d,j＝2.4hz,1h,aromatic),7.54(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),7.48-7.41(m,2h,aromatic),7.28(d,j＝9.2hz,1h,aromatic),4.27(q,j＝7.2hz,2h,ch2ch3),3.85(s,3h,och3),3.16(s,3h,hetarch3),1.14(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(4-(2,4-二氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮(化合物13c)的合成[化学式98]在氩气气氛下，对于化合物13b(5.50g,10.9mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(脱水,110ml,商用品)溶液，在-78℃加入了三乙胺(triethylamine)(6.10ml,43.8mmol,商用品)和乙酰氯(acetylchloride)(2.30ml,32.3μmol,商用品)。升温至室温后，搅拌混合物1.5小时。反应结束后加入水(约50ml)，用二氯甲烷(50ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到了(z)-1-(4-(2,4-二氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮)((z)-1-(4-(2,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3h)-ylidene)propan-2-one)(化合物13c)(2.54g,6.44mmol,59.1％)的黄色的固体。tlcrf＝0.30(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(d,j＝6.4hz,1h,aromatic),7.54(s,1h,aromatic),7.37(d,j＝6.4hz,1h,aromatic),7.27(d,j＝6.4hz,1h,aromatic),6.83(d,j＝6.4hz,1h,aromatic),5.80(s,1h,olefinic),3.72(s,3h,och3),3.64-3.48(m,2h,ch2ch3),2.23(s,3h,c(o)ch3),0.97(t,j＝5.6hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(4-(2,4-二氯苯基)-3-乙基-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮(化合物13d)的合成[化学式99]在氩气气氛下，对于化合物13c(2.54g,6.44mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(脱水、65ml、商用品)溶液，在0℃加入了三溴化硼(borontribromide)(1.0m二氯甲烷溶液,18.5ml,18.5mmol,商用品)。升温至室温后，将混合物搅拌了3小时。反应结束后，在0℃下加入水(约50ml)，用二氯甲烷(30ml×4)和少量的甲醇(methanol)(约2ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液。用日本桐山漏斗过滤得到的固体，用冷甲醇(3ml×4)洗涤，得到了(z)-1-(4-(2,4-二氯苯基)-3-乙基-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(4-(2,4-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3h)-ylidene)propan-2-one)(化合物13d)(1.73g,4.55mmol,70.6％)的黄色的固体。tlcrf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝20/1)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h,aroh),7.78(d,j＝1.2hz,1h,aromatic),7.57(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),7.52(brs,2h,aromatic),6.82(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),5.96(s,1h,olefinic),3.70-3.60(m,1h,chaa'-gemch3),3.50-3.41(m,1h,chaa'-gemch3),2.07(s,3h,c(o)ch3),0.85(t,j＝6.8hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(8-氯-1-乙基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮(化合物13)的合成[化学式100]在氩气气氛下，将化合物13d(152mg,0.400mmol)和噻吩-2-羧酸铜(i)(copper(i)thiophene-2-carboxylate)(91.5mg,0.480mmol,商用品)的n,n-二甲基乙酰胺(n,n-dimethylacetamide)(20ml,脱水,商用品)溶液在微波照射下，在250℃加热搅拌了30分钟。放置冷却至室温后，加入盐酸(1m,0.8ml)，用二氯甲烷(dichloromethane)(10ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-(8-氯-1-乙基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(8-chloro-1-ethylbenzo-[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1h)-ylidene)propan-2-one)(化合物13)(82.6mg,0.240mmol,60.1％)的黄色的固体。tlcrf＝0.35(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)mp224-225℃ir(kbr,cm-1)3066,2970,2928,1607,1589,1270,1125,600,500。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝9.0hz,1h,aromatic),7.64(s,1h,aromatic),7.63(dd,j＝9.0,1.5hz,1h,aromatic),7.41(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.37(dd,j＝8.5,1.5hz,1h,aromatic),6.04(s,1h,olefinic),4.61(q,j＝7.5hz,2h,ch2ch3),2.30(s,3h,c(o)ch3),1.71(t,j＝7.5hz,3h,ch2ch3)。13cnmr(126mhz,cdcl3)δ191.3,160.6,157.0,156.3,135.0,132.8,123.8,123.1,121.8,121.4,120.1,112.8,108.6,106.9,90.4,43.6,29.1,14.3。制造例14：化合物14的制造[化学式101]以以下方式制备了化合物14。[化学式102]4-(2,5-二氯苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(化合物14a)的合成[化学式103]在氩气气氛下，将化合物3a(3.10g,12.0mmol)、(2,5-二氯苯基)硼酸((2,5-dichlorophenyl)boronicacid)(3.26g,17.1mmol,商用品)、醋酸钯(pd(oac)2)(135mg,0.601mmol,商用品)、(2-联苯基)二环己基膦((2-biphenyl)dicyclohexylphosphine)(421mg,1.20mmol,商用品)、磷酸三钾·水合物(tri-potassiumphosphaten-hydrate)(6.40g,24.0mmol,商用品)的二恶烷(dioxane)(脱水,120ml,商用品)、纯净水(12ml)的混合溶液在90℃加热搅拌8.5小时。放置冷却至室温后，加入水(50ml)和饱和盐水(50ml)，用乙酸乙酯(100ml×4)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、减压浓缩混合物，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精制，从而得到了4-(2,5-二氯苯基)-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(4-(2,5-dichlorophenyl)-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazole)(化合物14a)(3.61g,11.1mmol,92.8％)茶色的固体。tlcrf＝0.45(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),7.44(d,j＝8.4hz,1h,aromatic),7.37(d,j＝2.4hz,1h,aromatic),7.30(dd,j＝8.4,2.4hz,1h,aromatic),7.10,(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),3.84(s,3h,och3),2.75(s,3h,hetarch3)。4-(2,5-二氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(化合物14b)的合成[化学式104]在氩气气氛下，将化合物14a(3.61mg,11.1mmol)的三氟甲磺酸乙酯(etotf)(10ml,商用品)的悬浊液在50℃(油浴温度)加热搅拌了11.5小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用正己烷(n-hexane)(3ml×4)洗涤，从而得到了4-(2,5-二氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-3-鎓三氟甲磺酸盐(4-(2,5-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxy-2-methylbenzo[d]thiazol-3-iumtriflate)(化合物14b)(4.98g,9.91mmol,89.3％)的浅棕色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝7.2hz,1h,aromatic),7.53-7.43(m,4h,aromatic),4.32-4.17(m,2h,ch2ch3),3.86(s,3h,och3),3.18(s,3h,hetarch3),1.16(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(4-(2,5-二氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮(化合物14c)的合成[化学式105]在氩气气氛下，对于化合物14b(1.26g,2.51mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(脱水,25ml,商用品)溶液，在-78℃加入了三乙胺(triethylamine)(1.40ml,10.0mmol,商用品)和乙酰氯(acetylchloride)(530μl,7.45μmol,商用品)。升温至室温后，搅拌混合物30分钟。反应结束后加入水(约5ml)，用二氯甲烷(20ml×4)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-(4-(2,5-二氯苯基)-3-乙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(4-(2,5-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-methoxybenzo[d]thiazole-2(3h)-ylidene)propan-2-one)(化合物14c)(545mg,1.38mmol,55.1％)的黄色的固体。tlcrf＝0.30(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝7.6hz,1h,aromatic),7.45(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),7.39-7.33(m,2h,aromatic),6.82(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),5.80(s,1h,olefinic),3.73(s,3h,och3),3.64-3.45(m,2h,ch2ch3),2.22(s,3h,c(o)ch3),0.99(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(4-(2,5-二氯苯基)-3-乙基-5-羟基-苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮(化合物14d)的合成[化学式106]在氩气气氛下，对于化合物14c(805mg,2.04mmol)的二氯甲烷(dichloromethane)(脱水、20ml、商用品)溶液，在0℃下，加入了三溴化硼(borontribromide)(1.0m二氯甲烷溶液,6.0ml,6.0mmol,商用品)。升温至室温后，将混合物搅拌了2.5小时。反应结束后，在0℃下加入水(约5ml)，用二氯甲烷(3ml×4)和少量的甲醇(methanol)(约0.5ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(二氯甲烷/甲醇＝20/1)进行精制，从而得到了(z)-1-(4-(2,5-二氯苯基)-3-乙基-5-羟基-苯并[d]噻唑-2(3h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(4-(2,5-dichlorophenyl)-3-ethyl-5-hydroxybenzo[d]thiazol-2(3h)-ylidene)propan-2-one)(化合物14d)(740mg,1.95mmol,95.4％)的淡黄色的固体。tlcrf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝20/1)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h,aroh),7.64-7.62(m,2h,aromatic),7.57-7.53(m,2h,aromatic),6.81(d,j＝8.8hz,1h,aromatic),5.95(s,1h,olefinic),3.68-3.58(m,1h,chaa'-gemch3),3.47-3.30(m,1h,chaa'-gemch3),2.07(s,3h,c(o)ch3),0.87(t,j＝6.8hz,3h,ch2ch3)。(z)-1-(9-氯-1-乙基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮(化合物14)的合成[化学式107]在氩气气氛下，将化合物14d(152mg,0.400mmol)和噻吩-2-羧酸铜(i)(copper(i)thiophene-2-carboxylate)(91.5mg,0.480mmol,商用品)的n,n-二甲基乙酰胺(n,n-dimethylacetamide)(20ml,脱水,商用品)溶液在微波照射下，在250℃加热搅拌了30分钟。放置冷却至室温后加入盐酸(1m,0.8ml)，用二氯甲烷(dichloromethane)(10ml×4)提取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液后，通过中压柱层析(smartflashepclcw-prep2xysystem)(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，从而得到了(z)-1-(9-氯-1-乙基苯并[2,3]苯并呋喃并[4,5-d]噻唑-2(1h)-亚基)丙-2-酮((z)-1-(9-chloro-1-ethylbenzo[2,3]benzofuro[4,5-d]thiazol-2(1h)-ylidene)propan-2-one)(化合物14)(103mg,0.300mmol,74.9％)的橙褐色的固体。tlcrf＝0.40(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)mp231-232℃ir(kbrcm-1)3099,2962,2360,1485,1201,1013,809,773。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝2.0hz,1h,aromatic),7.65(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.56(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),7.47(dd,j＝8.5,2.0hz,1h,aromatic),7.41,(d,j＝8.5hz,1h,aromatic),6.05(s,1h,olefinic),4.59(q,2h,j＝7.2hz,ch2ch3),2.30(s,3h,c(o)ch3),1.74(t,j＝7.5hz,3h,ch2ch3)。13cnmr(126mhz,cdcl3)δ191.3,160.6,157.3,154.4,135.2,128.7,127.2,122.7,122.5,121.9,121.7,113.2,108.4,107.0,90.4,43.7,29.1,14.4。制造例15：化合物15的制造[化学式108]以以下方式制备了化合物15。在氩气气氛下，向二苯并呋喃-2-甲醛(196mg,0.999mmol,按照eur.j.med.chem.2011,46,4827-4833.合成)、醋酸铵(nh4oac)(38.5mg,0.499mmol,商用品)、乙内酰硫脲(thiohydantoin)(133mg,1.15mmol,商用品)的乙腈(mecn)(脱水,2ml,商用品)溶液中，在室温下添加醋酸(acoh)(57μl,1.0mmol,商用品)，加热回流混合物2小时。放置冷却至室温后，用日本桐山漏斗过滤析出的结晶，用水(3ml×4)、乙醚(3mlx2)洗涤，从而得到了(z)-5-[(二苯并[b,d]呋喃-2-基)亚甲基]-2-硫酮咪唑烷-4-酮((z)-5-(dibenzo[b,d]furan-2-ylmethylene)-2-thioxoimidazolidin-4-one)(化合物15)(261mg,0.887mmol,88.8％,纯度约90％)的无色的固体。mp291-292℃1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.40(brs,1h,nh),12.25(brs,1h,nh),8.58(d,j＝1.6hz,1h,aromatic),8.20(d,j＝7.6hz,1h,aromatic),7.84(dd,j＝8.8,2.0hz,1h,aromatic),7.75-7.71(m,2h,aromatic),7.59-7.54(m,1h,aromatic),7.49-7.44(m,1h,aromatic),6.67(s,1h,olefinic)。实验例1：tau蛋白磷酸化抑制活性的评价关于在制造例合成的化合物，将对于tau蛋白的磷酸化的抑制活性使用下述培养细胞通过评价体系评价。[评价体系]作为用于评价体系的培养细胞，使用了以下培养细胞：可分别分开地诱导表达tau蛋白及dyrk1a蛋白，而且依赖dyrk1a蛋白的活性地可评价tau蛋白的磷酸价的培养细胞。图1表示使用对于该培养细胞特异地识别tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化的抗体(上层)及特异地识别tau蛋白的抗体(下层)的蛋白质印迹的结果的一个例子。如图1所示，在该培养细胞内，可分别分开地表达tau蛋白及dyrk1a蛋白，另外，tau蛋白因dyrk1a蛋白的存在而促进其磷酸化。因此，通过诱导表达tau蛋白及dyrk1a蛋白的两者、评价tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化程度，从而能够评价tau蛋白磷酸化的抑制活性。[评价结果]在上述评价体系中加入10μm的化合物1、4、6-9，通过特异地识别tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化的抗体检测出了tau蛋白的磷酸化。图2中表示该结果的一个例子。图2是在10μm的化合物存在下，在诱导表达tau蛋白及dyrk1a蛋白两者的上述培养细胞中，显示了使用特异地识别tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化的抗体进行蛋白质印迹的结果的一个例子。需要说明的是，“空白(control)”表示不添加化合物的情况的结果。对照化合物a-c为无tau蛋白的磷酸化阻碍抑制作用的对照化合物。如图2所示，化合物1、6、7、及8显示出强大的tau蛋白磷酸化抑制作用。另外，化合物4及9也显示出tau蛋白磷酸化抑制作用。实验例2：脑内转移性的评价用下述条件评价了化合物1的脑内转移性。作为结果，在血浆中浓度13.5μm的情况下，得到了脑脊液中浓度1.88μm的结果。即，证实了化合物1的脑内转移性。[脑内转移性评价条件]使用动物：wistar大鼠♂8周龄(约300g)，尾静脈给药给药溶剂：20％ppg/8％吐温80/盐水(2ml/head)化合物给药量：2mg/head采样时间：血浆：给药3分钟后脑脊液：给药7分钟后分析样品：从下腔静脉取血后的血浆、及脑脊液实验例3：口服吸收性的评价用下述条件评价了化合物1的口服吸收性。图3表示该结果的一个例子。如图3所示，证实了化合物1的口服吸收。[脑内转移性评价条件]使用动物：b6j小鼠♂7周龄，口服给药给药溶剂：5％阿拉伯树胶化合物给药量：100mg/kg分析样品：从下腔静脉取血后的血浆实验例4：tau蛋白磷酸化抑制活性的评价与实施例1相同地评价了化合物1及2的对于tau蛋白的磷酸化的抑制活性。图4表示该结果的一个例子。图4表示，在图中所示浓度(0.3～10μm)的化合物的存在下，在诱导表达tau蛋白及dyrk1a蛋白的两者的上述培养细胞中，使用特异地识别tau蛋白的212位的苏氨酸残基的磷酸化的抗体进行蛋白质印迹的结果的一个例子。需要说明的是，“control”表示不添加化合物情况下的结果。如图4所示，化合物1及2显示出强大的tau蛋白磷酸化抑制作用。需要说明的是，在体外的dyrk1a抑制能力(ic50)，化合物1为49nm、化合物2为40nm。实验例5：脑内的tau蛋白磷酸化抑制活性的评价评价了化合物1及2对于脑内的tau蛋白的磷酸化的抑制活性。使用通过对小鼠施加应激(在冰冷的水中水浴，5分钟)诱导tau蛋白的磷酸化的体系。图5表示该结果的一个例子。图5为在应激负荷前预先给药化合物(100mg/kg)，在应激负荷后摘出脑组织，通过western-blot评价的结果的一个例子。如图5所示，证实了在体内化合物1及2可抑制在应激诱导时的tau蛋白的磷酸化。实验例6：口服吸收性及脑内转移性的评价用下述条件评价了化合物1及2的口服吸收性及脑内转移性。图6及表1表示该结果的一个例子。[脑内转移性评价条件]使用动物：icr小鼠♂7周龄，口服给药给药溶剂：0.5％羧甲基纤维素化合物给药量：100mg/kg分析样品：从下腔静脉取血后的血浆及脑组织图6及表1为测定化合物1及2的口服给药后的血浆浓度及脑组织中的浓度的结果的一个例子。如图6及表1所示，对于化合物1及2而言，断定了口服吸收性，且证实了脑内转移性。[表1]化合物1化合物2血中最大浓度1900ng/ml8400ng/ml脑组织中最大浓度1700ng/ml8500ng/ml血中及脑组织中最大浓度的时间15分钟以内2小时血中及脑组织中半衰期60分钟以内4小时以上脑组织/血浆中的比率(b/p:ml/g)约0.9约1.0化合物给药量：100mg/kg实验例7：tau蛋白磷酸化抑制活性的评价与实施例1相同地评价了化合物3、6、9～15对于tau蛋白的磷酸化的抑制活性。图7～9表示该结果的一个例子。分别在图7中表示化合物6、15及9的结果、在图8中表示化合物3，11及12的结果、在图9中表示化合物13、14及10的结果的一个例子。如图7～9所示，化合物3、6、9～15的化合物显示出tau蛋白磷酸化抑制作用。实验例8：癌细胞增殖抑制作用的评价评价了对于由唐氏综合症引起的急性巨核细胞白血病(amkl)细胞的化合物1～3、6、9及15的增殖抑制作用。具体而言，在24孔培养板中播种细胞，添加规定浓度的化合物，培养5天后，通过使用阿尔玛蓝(alamarblue)通过检出荧光强度计算出了细胞数。需要说明的是，每天更换含有化合物的培养基。图10～12表示该结果的一个例子。图10为对于由唐氏综合症引起的急性巨核细胞白血病(amkl)细胞cmk11-5的增殖抑制作用的结果的一个例子。如图10所示，在全部的评价化合物中，可确认具有优异的癌细胞增殖抑制作用。图11为对于由唐氏综合症引起的急性巨核细胞白血病(amkl)细胞j425的增殖抑制作用的结果的一个例子。如图11所示，特别在化合物1～3、6、9中确认了优异的癌细胞增殖抑制作用。图12为对于由唐氏综合症引起的急性巨核细胞白血病(amkl)细胞kpam1的增殖抑制作用的结果的一个例子。如图12所示，特别在化合物3中确认了具有优异的癌细胞增殖抑制作用。实验例9：癌细胞增殖抑制作用的评价与实验例8相同地评价了化合物1～3、6、9及15对于retinoblastoma(成视网膜细胞瘤)细胞株weri的增殖抑制作用。图13表示该结果的一个例子。如图13所示，特别是化合物1及3确认了癌细胞的增殖抑制作用。实验例10：癌细胞增殖抑制作用的评价化合物2、3、11及12对于源自人肺腺癌的细胞株(pc-9)的增殖抑制作用与实验例8同样地进行，显微镜观察了该结果的培养细胞。图14～16表示它们的结果。图14为pc-9株、图15为以pc-9为基础的egfr抑制剂(吉非替尼)-抗性亚株系(egfrinhibitor(gefitinib)-resistantsub-lines)的pc-9-gr-step株、图16为pc-9-gr-high株的结果的一个例子。如图14～16所示，特别是化合物3、12对于癌细胞显示出了优异的细胞凋亡诱导活性。实验例11：癌细胞增殖抑制作用的评价除了与实验例8相同地评价化合物3、6、9及15对于人乳腺癌细胞(triple-negative)的2种细胞株(mda-mb-453及mda-mb-468)的增殖抑制作用以外，还确认了在不使对象细胞紧贴的培养的情况下的效果。图17中表示mda-mb-453的结果，图18中表示mda-mb-468。如图17及18所示，特别是化合物3及化合物15显示出了不依赖于基地的增殖抑制作用。实验例12：记忆·学习障碍纠正作用的评价评价了化合物2的记忆·学习障碍纠正作用。在本评价中，向小鼠的脑室内给药淀粉状蛋白-β肽，使用了引起记忆·学习障碍的评价体系(mauriceetal.,1996)。小鼠使用swiss小鼠6周龄♂，每组n＝12进行了实验。用蒸馏水溶解淀粉状蛋白-β肽(25-35、序列：gly-ser-asn-lys-gly-ala-ile-ile-gly-leu-met)、或作为对照肽的合成的淀粉状蛋白-β(scrambledamyloid-β)(25-35、序列：ala-lys-ile-gly-asn-ser-ile-gly-leu-met-gly)，在37度培养溶解后的各自的肽溶液4天。用于给药的化合物2溶解于dmso后，通过用0.5％甲基纤维素稀释，作成了10mg/ml溶液。从实验第一天开始到实验第12天每天2次以100mg/kg的容量给药化合物2溶液、或溶剂。而且，实验第一天在给药化合物2或溶剂的1小时后，将培养后的各自的肽溶液以每只小鼠9nmol的量，向小鼠的脑室内给药。在实验第8天开始到第12天之间为了评价参考记忆(referencememory)，使用直径140cm、高40cm的圆形水池、直径10cm的平台，每天实施了3次水迷宫试验。实验第13天作为探索测试，使用前述的圆形水池，在没有平台的状态下记录小鼠的行动60秒。在记录时，记录了小鼠停留在包括到前一天为止有平台的场所的圆的1/4区域的总时间。图19表示该结果的一个例子。图19a表示从实验第8天(训练测试1)到第12天(训练测试5)之间实施的参考记忆的结果。在左图中，绘制了作为对照肽的合成的淀粉状蛋白-β/溶剂给药组。在中央图中仅剩下左图的结果的实线，绘制了淀粉状蛋白-β/溶剂给药组。在右图中仅剩下中央图的结果的实线、虚线，绘制了淀粉状蛋白-β/化合物2给药组。结果在中央图的淀粉状蛋白-β/溶剂给药组中，与左图的合成的淀粉状蛋白-β/溶剂给药组相比，即使天数增加小鼠到达平台也需要很长时间，即，得到了记忆·学习能力下降的结果。另一方面，在右图的淀粉状蛋白-β/化合物2给药组中，与中央图的淀粉状蛋白-β/溶剂给药组相比，随着天数增加小鼠到达平台的时间缩短了，即，得到了通过投入化合物2纠正了因投入淀粉状蛋白-β所产生的记忆·学习能力的下降的结果。图19b表示实验第13天的探索测试的结果。结果在淀粉状蛋白-β/溶剂给药组中，与作为对照的合成的淀粉状蛋白-β/溶剂给药组相比，因在平台周围停留的时间减少了，即，得到了记忆·学习能力下降的结果。另一方面，在淀粉状蛋白-β/化合物2给药组中，与淀粉状蛋白-β/溶剂给药组相比，在平台周围的停留时间增加，得到了与合成的淀粉状蛋白-β/溶剂给药组基本相同的数值的结果。即，得到了通过投入化合物2纠正了因投入淀粉状蛋白-β所产生的记忆·学习能力下降的结果。从本实验例的结果看出，在体内确认了化合物2具有纠正因淀粉状蛋白-β给药所产生的记忆·学习能力的下降的作用。当前第1页12