本发明属于药物合成领域，具体涉及一种3-羟基头孢菌素的制备方法。
背景技术
头孢菌素类抗生素是分子中含有头孢烯的半合成抗生素，属于β-内酰胺类抗生素，为7-氨基头孢烷酸(7-aca)的衍生物，与7-氨基头孢烷酸具有相似的杀菌机制，能够破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌，是一类高效、低毒、可临床广泛应用的重要抗生素，不仅具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，而且对人几乎没有毒性。
3-羟基头孢菌素是合成头孢菌素类抗生素的重要中间体，其制备方法主要是以青霉素g钾盐(pgk)为原料，进行扩环改造得到。现有技术对于3-羟基头孢菌素的合成，有以下报道：
(1)yoshioka,m.等人在pureappl.chem.，1987,59,1041中报道了以青霉素g钾盐为起始原料经过五步反应制备3-羟基头孢菌素的方法，其中以噻唑啉烯醇酯衍生物制备3-羟基头孢菌素步骤采用一锅法技术，一锅法产率约为70％。此方法需使用剧毒的甲基磺酰氯为磺酰化试剂；
(2)中国专利cn101525341报道了以噻唑啉烯醇酯衍生物为原料一锅法制备3-羟基头孢菌素的方法，以对甲苯磺酰氯为磺酰化试剂，收率达到75％以上，产品的纯度大于90％。此方法重复发现磺酰化反应速度慢、原料转化率较低、副反应多，产率较低。
因此，对3-羟基头孢菌素的制备方法做进一步改进是很有意义的。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种3-羟基头孢菌素的制备方法，具有高收率、低成本、低污染的特点。
本发明提供一种3-羟基头孢菌素的制备方法，所述方法包括磺酰化、烯胺化、溴代和闭环四个反应步骤，如下所示：
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法包括：
(1)磺酰化反应：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式ⅱ所示的化合物，
所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种；
(2)烯胺化反应：在-30℃～10℃温度下，使结构式ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式ⅲ所示的化合物；
(3)溴代反应：在-40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式ⅳ所示的化合物；
(4)闭环反应：在0～30℃温度下，使结构式ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素；
其中：r1为苄基或苄氧基；r2为对硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯甲基。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第一步磺酰化反应中，反应条件可以是：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式ⅱ所示的化合物。
优选的是，所述反应条件为：在水或有机溶液中，在-10℃～0℃温度下，在催化剂存在下，结构式ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式ⅱ所示的化合物。
磺酰化反应中使用的催化剂可以是选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种。
优选的是，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶和4-二丙氨基吡啶中的至少一种。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第二步烯胺化反应中，反应条件可以是：在-30℃～10℃温度下，使结构式ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式ⅲ所示的化合物。
优选的是，所述反应条件为：在-10℃～0℃温度下，使结构式ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式ⅲ所示的化合物。
使用的碱，可以是本领域常用的碱。
优选的是，所述碱独立地选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、n-甲基吗啉、n,n-二甲基苯胺和n,n-二乙基苯胺中的至少一种。
进一步优选的是，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶和吗啉中的至少一种。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第三步溴代反应中，反应条件可以是：在-40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式ⅳ所示的化合物。
优选的是，所述反应条件为：在-20℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式ⅳ所示的化合物。
使用的碱，可以是本领域常用的碱。
优选的是，所述碱独立地选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、n-甲基吗啉、n,n-二甲基苯胺和n,n-二乙基苯胺中的至少一种。进一步优选的是，所述碱选自吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶中的至少一种。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第四步闭环反应，反应条件可以是：在0～30℃温度下，使结构式ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素。
优选的是，所述反应条件为：在10～30℃温度下，使结构式ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素。
使用的盐酸，优选的是，浓度为5％～20％的盐酸。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，适合制备上述结构式v所示的3-羟基头孢菌素，其取代基：r1为苄基或苄氧基，r2为对硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯甲基。
优选的是，所述r1为苄基。
优选的是，所述r2为对硝基苄基。
本发明提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，相比现有技术具有如下优势：
(1)采用一锅法制备方法，中间步骤不需要分离纯化，直接得到目标产物，收率可达75％以上，且产品纯度大于90％；
(2)磺酰化反应步骤速度快，转化率高，副反应少，反应液中产物含量相对较高，使得目标产物易于纯化，收率较高。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1
在反应瓶中加入150ml二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物ⅰ，r1为苄基，r2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入134mg催化剂4-二甲氨基吡啶(dmap)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应hplc监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g。hplc监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.83g，并向体系内滴加溴3.5g。保温反应至hplc监测中间体ⅲ反应完毕后，向体系内加入20ml10％盐酸和80ml甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物ⅴ(r1为苄基，r2为对硝基苄基)7.9g。由化合物ⅰ制备化合物ⅴ的收率76％，hplc纯度92％。
实施例2
在反应瓶中加入150ml二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物ⅰ，r1为苄基，r2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入134mg催化剂4-二甲氨基吡啶(dmap),加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加2.67g三乙胺反应，反应hplc监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g，hplc监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.83g，向体系内滴加溴3.5g，保温反应至hplc监测中间体ⅲ反应完毕后，向体系内加入20ml10％盐酸和80ml甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物ⅴ(r1为苄基，r2为对硝基苄基)8.2g。由化合物ⅰ制备化合物ⅴ的收率79％，hplc纯度93％。
实施例3
在反应瓶中加入1500ml二氯甲烷和100g噻唑啉烯醇酯(化合物ⅰ，r1为苄基，r2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯44.1g，搅拌溶解，冷至-5℃～0℃，向体系内加入1.34g催化剂4-二甲氨基吡啶(dmap),加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加2.6％浓度稀氨水170g进行磺酰化反应，反应20min原料反应完毕后，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉20.1g，并向体系内滴加三乙胺22.3g，hplc监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶18.3g，向体系内滴加溴35.3g，并保温反应1小时。溴代反应完毕后，向体系内加入200ml5％盐酸和800ml甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌10～12小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物ⅴ(r1为苄基，r2为对硝基苄基)83.2g。由化合物ⅰ制备化合物ⅴ的收率80％，hplc纯度93％。
实施例4
在反应瓶中加入1500ml二氯甲烷和100g噻唑啉烯醇酯(化合物ⅰ，r1为苄基，r2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯44.1g，搅拌溶解，冷至-5℃～0℃，向体系内加入1.34g催化剂4-二甲氨基吡啶(dmap),加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加26.7g三乙胺进行磺酰化反应，反应20min原料反应完毕后，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉20.1g，并向体系内滴加三乙胺22.3g，hplc监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶18.3g，向体系内滴加溴35.3g，并保温反应1小时。溴代反应完毕后，向体系内加入200ml5％盐酸和800ml甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌10～12小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物ⅴ(r1为苄基，r2为对硝基苄基)84.5g。由化合物ⅰ制备化合物ⅴ的收率82％，hplc纯度92％。
实施例5
在反应瓶中加入150ml二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物ⅰ，r1为苄氧基，r2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.3g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入130mg催化剂4-二甲氨基吡啶(dmap)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应hplc监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉1.93g，并向体系内滴加三乙胺2.15g。hplc监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.77g，并向体系内滴加溴3.41g。保温反应至hplc监测中间体ⅲ反应完毕后，向体系内加入20ml10％盐酸和80ml甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物ⅴ(r1为苄氧基，r2为对硝基苄基)7.7g。由化合物ⅰ制备化合物ⅴ的收率74％，hplc纯度92％。
实施例6
在反应瓶中加入150ml二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物ⅰ，r1为苄基，r2为间硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入134mg催化剂4-二甲氨基吡啶(dmap)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应hplc监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g。hplc监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.83g，并向体系内滴加溴3.5g。保温反应至hplc监测中间体ⅲ反应完毕后，向体系内加入20ml10％盐酸和80ml甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物ⅴ(r1为苄基，r2为间硝基苄基)7.9g。由化合物ⅰ制备化合物ⅴ的收率76％，hplc纯度92％。
实施例7
在反应瓶中加入150ml二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物ⅰ，r1为苄基，r2为对甲氧基苄基)和对甲苯磺酰氯4.6g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入139mg催化剂4-二甲氨基吡啶(dmap)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应hplc监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉2.08g，并向体系内滴加三乙胺2.31g。hplc监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.89g，并向体系内滴加溴3.65g。保温反应至hplc监测中间体ⅲ反应完毕后，向体系内加入20ml10％盐酸和80ml甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物ⅴ(r1为苄基，r2为对甲氧基苄基)7.6g。由化合物ⅰ制备化合物ⅴ的收率74％，hplc纯度91％。
实施例8
在反应瓶中加入150ml二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物ⅰ，r1为苄基，r2为二苯甲基)和对甲苯磺酰氯4.13g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入125mg催化剂4-二甲氨基吡啶(dmap)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应hplc监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉1.88g，并向体系内滴加三乙胺2.09g。hplc监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.71g，并向体系内滴加溴3.31g。保温反应至hplc监测中间体ⅲ反应完毕后，向体系内加入20ml10％盐酸和80ml甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物ⅴ(r1为苄基，r2为二苯甲基)7.8g。由化合物ⅰ制备化合物ⅴ的收率75％，hplc纯度92％。
对比实施例1
本对比实施例按照专利cn101525341实施例1所述的反应条件进行操作。
在反应瓶中加入150ml二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物ⅰ，r1为苄基，r2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内缓慢滴加稀氨水反应，反应hplc跟踪，2h后转化率不再增加，至15h仍有少量原料ⅰ剩余，且有小杂质峰出现。分去水层，降温至-10℃～0℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g，hplc监测中间体ⅱ反应完毕后，降温至-30℃～-15℃，加入吡啶1.83g，并向体系内滴加溴3.5g，保温反应至hplc监测中间体ⅲ反应完毕后，将反应体系加到20ml10％盐酸和80ml甲醇的混合溶剂中，0℃～10℃继续搅拌6～7小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物ⅴ(r1为苄基，r2为对硝基苄基)4.7g。由化合物ⅰ制备化合物ⅴ的收率为45％，hplc纯度91％。
对比实施例2
本对比实施例按照专利cn101525341实施例2所述的反应条件进行操作。
在反应瓶中加入150ml四氢呋喃和10g噻唑啉烯醇酯(化合物ⅰ，r1为苄基，r2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至5℃～10℃，向体系内缓慢通入氨气反应，反应hplc跟踪，20min后转化率不再增加，至1h仍有少量原料ⅰ剩余，且有小杂质峰出现。减压除去四氢呋喃，加入二氯甲烷150ml并用无水硫酸镁干燥，降温至-20℃～-10℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g，hplc监测中间体ⅱ反应完毕后，降温至-45℃～-20℃，加入吡啶1.83g，并向体系内滴加溴3.5g，保温反应至hplc监测中间体ⅲ反应完毕后，将反应体系加到16ml15％盐酸和80ml甲醇的混合溶剂中，10℃～20℃继续搅拌5～6小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物ⅴ(r1为苄基，r2为对硝基苄基)4.8g。由化合物ⅰ制备化合物ⅴ的收率为46％，hplc纯度92％。