本发明涉及药物的合成领域，具体涉及小分子抗凝剂替格瑞洛的制备方法。
背景技术：
替格瑞洛是美国阿斯利康(astrazeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞(vsmc)上的嘌呤2受体亚型p2y12，替格瑞洛不是前药，因此不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(adp)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷、普拉格雷等)不同，替格瑞洛对p2y12adp受体是可逆拮抗剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
替格瑞洛的化学名为：(1s，2s，3r，5s)-3-[7-[(1r，2s)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3h-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。
目前关于替格瑞洛合成路线和制备方法已有很多报道，大多通过以下三个中间体a、b及c进行简单的修饰，或通过改变反应次序和不同连接方式制备得到替格瑞洛。
1)原研阿斯利康公司的专利wo0034283公开了一种替格瑞洛的制备方法，该方法的反应式见下：
该方法反应路线较长，部分步骤转化率低，分离困难，且所用原料没有商品化或者价格昂贵。
2)美国阿斯利康公司又在wo0192263公开了一种相应路线较短的合成替格瑞洛的方法：
由于该方法在五元环片段和嘧啶片段对接时，将硝基嘧啶改为氨基嘧啶，导致氨基取代嘧啶上氯原子的活性大大降低，需要较高温度和较长时间才能获得可接受的转化率，并且由于反应条件的剧烈，使得较多杂质的产生不可避免。另外，该方法最后仍然需要强酸条件下的脱除丙叉基保护，因此并没有克服wo0034283方法存在的缺陷。
3)专利cn102311437针对五元环(中间体c)与嘧啶环并三氮唑(中间体a)的链接方法上提出了另一种思路，通过五元环上的羟基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下实现耦合。但由于三氮唑环的方向性，使得耦合位置较难控制。
4)专利cn103360396b公布了另外一种路线：
该路线直接缩合反应虽然省去了氯化过程，避免三氯氧磷等危化品的使用，同时解决了现有存在问题，但该反应过程需要用到n,n-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑或n,n-二异丙基碳二亚胺等昂贵的缩合剂，且整个操作过程相对复杂，影响产品总收率，不适合工业化生产。
为了解决上述问题，对现有技术进行了改进，是非常有必要的。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的替格瑞洛制备方法，该制备方法起始原料廉价易得，反应操作简便，反应路线短，产品总收率提高，适合工业化大生产。
本发明合成路线如下：
一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、化合物ⅱ与二氯亚砜和硫氰酸铵在有机溶剂中反应制得化合物ⅲ；
b、化合物ⅲ在醇钠条件下，与溴代正丙烷反应生成化合物ⅳ；
c、化合物ⅳ在酸性条件下，与(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺缩合及水解生成化合物ⅴ；
d、化合物ⅴ在水溶液中，与硼氢化钠进行还原反应制得化合物ⅰ；
其中，步骤a有机溶剂为乙醇或丙酮；化合物ⅱ、硫氰酸铵、二氯亚砜摩尔比为1:1.1～1.2:1.1～1.2。
步骤b化合物ⅲ与溴代正丙烷化合物摩尔比为1:1～1.1；所述的醇为甲醇或乙醇，反应温度为40～60℃。
步骤c所用的酸为对甲苯磺酸或盐酸；化合物ⅳ与(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺摩尔比为1:1～2。
步骤d中化合物ⅴ与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1.5，优选摩尔比为1:1。
本发明关于替格瑞洛的制备方法，取得以下有益效果：
(1)步骤a中化合物ⅱ与二氯亚砜和硫氰酸铵反应，该步反应收率在90％以上。
(2)步骤c采用在酸性条件下发生羰基-胺基缩合反应，避免了现有技术中昂贵缩合剂的使用，有利于节约成本，适合工业化生产；同时脱除了丙叉基，缩短了整条路线反应步骤，提高产品总收率。
(3)步骤d使用水为反应介质，改变传统使用有机溶剂作为反应溶剂，符合绿色环保特点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。其中化合物ⅱ的合成方法可参见专利cn201310258158.4中实施例三。
实施例1
化合物ⅲ的制备
硫氰酸铵8.37g的丙酮250ml溶液中，室温下缓慢滴加二氯亚砜0.11mol，搅拌回流15min，冷却至室温，剧烈搅拌下分批加入化合物ⅱ36.63g，回流反应1h，再加入碳酸钾13.82g，室温搅拌1h，反应结束后进行抽滤，丙酮洗涤，烘干得白色固体ⅲ40.15g，产率98.5％，hplc纯度99.95％。
实施例2
化合物ⅲ的制备
硫氰酸铵9.13g的乙醇250ml溶液中，室温下缓慢滴加二氯亚砜0.12mol，搅拌回流15min，冷却至室温，剧烈搅拌下分批加入化合物ⅱ36.63g，回流反应1h，再加入碳酸钾13.82g，室温搅拌1h，反应结束后进行抽滤，乙醇洗涤，烘干得白色固体38.26g，产率93.8％，hplc纯度99.87％。
实施例3
化合物ⅳ的制备
于反应瓶中加入化合物ⅲ38.26g，反应液中加入300ml乙醇钠溶液(含有naoh24.0g)，反应温度控制在60℃，溴代正丙烷12.69g慢滴30min以上，持续反应5h，反应结束后加入300ml纯化水、3×150ml乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，再将有机相依次通过200ml饱和食盐水洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到化合物ⅳ37.14g，收率89.8％，hplc纯度98.99％。
实施例4
化合物ⅳ的制备
于反应瓶中加入化合物ⅲ40.15g，反应液中加入300ml甲醇钠溶液(含有naoh24.0g)，反应温度控制在40℃，溴代正丙烷12.11g慢滴30min以上，持续反应5h，反应结束后加入300ml纯化水、3×150ml乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，再将有机相依次通过200ml饱和食盐水洗涤，最后将有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到化合物ⅳ37.77g，收率86.6％，hplc纯度98.56％。
实施例5
化合物ⅴ的制备
在装有温度计、分水器、机械搅拌和回流冷凝管的200ml三口烧瓶中依次加入化合物ⅳ37.77g、新蒸馏的(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺28.76g、对甲苯磺酸0.17mol，在搅拌条件下，加热至回流，tlc检测反应程度，反应24h结束后，旋蒸出溶剂，加入甲醇100ml，硼氢化钠0.019g，室温搅拌4h，加300g纯化水终止反应，浓缩，加入240ml二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到固体42.46g，产品收率91％，hplc纯度为99.93％。
实施例6
化合物ⅴ的制备
在装有温度计、分水器、机械搅拌和回流冷凝管的200ml三口烧瓶中依次加入化合物ⅳ37.14g、新蒸馏的(1r，2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺14.21g、盐酸0.168mol，在搅拌条件下，加热至回流，tlc检测反应程度，反应24h结束后，旋蒸出溶剂，加入甲醇100ml，硼氢化钠0.019g室温搅拌4h，加300g纯化水终止反应，浓缩，加入240ml二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到固体34.26g，产品收率72％，hplc纯度为96.85％。
实施例7
替格瑞洛(ⅰ)的制备
在250ml圆底烧瓶中，加入的化合物ⅴ42.46g和150ml水，慢慢加入硼氢化钠2.91g，在室温下搅拌1h，当tlc检测原料消失时停止搅拌，然后用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂后进行重结晶(v异丙醇：v石油醚＝1:1)，得到产品替格瑞洛(ⅰ)39.51g，产率93％，hplc纯度94.72％。
实施例8
替格瑞洛(ⅰ)的制备
在250ml圆底烧瓶中，加入的化合物ⅴ34.26和150ml水，慢慢加入硼氢化钠5.67g，在室温下搅拌3h，当tlc检测原料消失时停止搅拌，然后用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂后进行重结晶(v异丙醇：v石油醚＝1:1)，得到产品替格瑞洛(ⅰ)30.88g，产率93.8％，hplc纯度95.25％。