本发明属于药学领域，提供了化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐及其晶型、溶剂合物及晶型、其药物组合物，及其制备方法和应用。
背景技术：
表皮生长因子(egf)与表皮生长因子受体(egfr)结合能激活酪氨酸激酶活性，从而引发导致细胞增殖的反应。egfr的过量表达和/或过度活化可导致失控的细胞分裂，失控的细胞分裂可以是癌症的诱因。因此，能抑制egfr过量表达和/或过度活化的化合物是治疗癌症的候选药物。本发明相关化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺，具有有效抑制egfr过量表达和/或过度活化的作用。因此，可用于与egfr的过量表达和/或过度活化相关疾病的治疗，例如癌症的治疗。化合物能够以两种或两种以上晶体结构存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型现象之前，很难预知(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见j.bernstein"polymorphisminmolecularcrystals",oxforduniversitypress,(2002)。由于固体的特性取决于结构和化合物本身的性质，因此，化合物的不同固体形式经常表现出不同的物理和化学性质以及不同的生物药剂学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手段来测定、分析和比较，而这些差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。物理性质如溶解度和生物药剂学性质如生物利用度的差异在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地，在药物化合物，例如化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的开发中，药物化合物的新晶型和无定型形态也很重要。专利cn101619043a揭示了化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺及其制备方法。技术实现要素：概述经过大量探索研究，我们发现化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺可以被制备成琥珀酸盐，其半琥珀酸盐和一琥珀酸盐的化学结构见式a。研究结果表明式a化合物相对于其游离碱的溶解度明显增加，有利于改善化合物的药代动力学特征，提高化合物在体内的生物利用度。我们也发现式a化合物可以存在不同结晶型态，并可以与某些溶剂形成溶剂合物。我们对式a化合物的多晶型进行了大量研究，确定并制备得到了符合药用需求的结晶型态。基于这些研究，本发明提供了化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的多种晶型、其溶剂合物及其晶型，它们分别指定为晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v。其中，n为0.5或1。一方面，本发明提供的式a化合物或其溶剂合物的多晶型具有结晶性好、无吸湿性和稳定的特性。首先，本发明提供了4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的琥珀酸盐。其次，本发明提供了如式a所示的4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐，即式a化合物。再其次，本发明提供了4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的i型晶体，即式a化合物(其中，n为0.5)的晶型i。再其次，本发明提供了4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的溶剂合物，其分别为式a化合物(其中，n为0.5)的水合物，以及水和丙酮合物。再其次，本发明提供了4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的溶剂合物，其分别为式a化合物(其中，n为0.5)的二水合物，以及水和丙酮合物(含1.5分子水和1分子丙酮)。再其次，本发明提供了4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的水和丙酮合物，其为式a化合物(其中，n为0.5)的水和丙酮合物(含1.5分子水和1分子丙酮)，其为晶型ii。再其次，本发明提供了4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的二水合物，其为式a化合物(其中，n为0.5)的二水合物，其为晶型iii。再其次，本发明提供了4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的溶剂合物，其分别为式a化合物(其中，n为1)的水合物，以及水和乙腈合物。再其次，本发明提供了4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的溶剂合物，其分别为式a化合物(其中，n为1)的半水合物，以及水和乙腈合物(含2.5分子水和0.3分子乙腈)。再其次，本发明提供了4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的水和乙腈合物，其为式a化合物(其中，n为1)的水和乙腈合物(含2.5分子水和0.3分子乙腈)，其为晶型iv。再其次，本发明提供了4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的半水合物，其为式a化合物(其中，n为1)的半水合物，其为晶型v。另一方面，本发明提供了式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)的制备方法，这些制备方法是可重复的，并且易于操作。又一方面，本发明提供了药物组合物，所述的药物组合物含有有效量的式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)中的一种或多种，以及余量的至少一种药学上可接受的载体。本发明还提供了一种治疗对抑制表皮生长因子受体过量表达和/或过度活性有响应的癌症的方法。该方法包括向有需要的个体施用有效量的一种或多种本发明的式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型，例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv或晶型v。本发明还提供了式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv或晶型v)用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对抑制表皮生长因子受体过量表达和/或过度活性有响应的癌症，如肺癌(包括非小细胞肺癌、非小细胞肺癌伴脑转移)、头颈癌、大肠癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌(包括胶质母细胞瘤)、乳腺癌、咽癌、表皮样癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、食道癌、骨癌和肉瘤如软组织肉瘤以及白血病。附图说明图1表示式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。图2表示式a化合物的晶型i的差示扫描量热图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流。图3表示式a化合物的晶型i的热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是重量百分数。图4表示式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。图5表示式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii的差示扫描量热图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流。图6表示式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii的热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是重量百分数。图7表示式a化合物的二水合物的晶型iii的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。图8表示式a化合物的二水合物的晶型iii的差示扫描量热图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流。图9表示式a化合物的二水合物的晶型iii的热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是重量百分数。图10表示式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。图11表示式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv的差示扫描量热图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流。图12表示式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv的热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是重量百分数。图13表示式a化合物的半水合物的晶型v的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。图14表示式a化合物的半水合物的晶型v的差示扫描量热图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流。图15表示式a化合物的半水合物的晶型v的热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是重量百分数。定义除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列简称或术语具有下文所给出的定义。必需注意到的是，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数形式，除非上下文清楚显示并非如此。本文所使用的“本发明的晶型”指式a化合物或其溶剂合物的晶体形式晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv或晶型v，或是其中几种形式的混合物。“晶型”、“晶体形式”和“多晶型”在此可互换使用。本文所使用的“式a化合物”是指具有如下式a化学结构的化合物(也可称为化合物a)：其中，n为0.5或1。本文所使用的“c1-6烷基醇”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的完全饱和的直链或支链烷基醇。其实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇等。本文所使用的“少于三个碳原子的卤代烷烃”是指具有1或2个碳原子的完全饱和的烃，其被一个或多个选自f、cl、br或i的卤素原子取代。其实例包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。本文所使用的“约”是指偏离具体给定的数值至多±10％。本文所使用的“基本不含有其他晶型”是指所述其他晶型的含量以重量计占晶型总重量的小于50％、优选小于40％，优选小于30％，优选小于20％，优选小于10％，优选小于5％，优选小于1％。本文所使用的“溶液”指某种用途的一种或多种溶质在一种或多种溶剂中的混合物。溶液意指包括均相混合物，和多相混合物，如打浆液或其他含有不溶物的混悬混合物。本文所使用的“有机溶剂”泛指用于文中某种用途的任何恰当的有机溶剂。本文所使用的“溶解溶剂”指在适当条件下，如适当的量，适当的温度，如室温或升温等，任何可以部分或全部溶解溶质的恰当有机溶剂。本文所使用的“反溶解溶剂”指任何恰当的有机溶剂，物质在其中的溶解度小于在溶解溶剂中的溶解度。式a化合物以及式a化合物的晶型、溶剂合物及其晶型的“有效量”，指施用于个体的能有效地减轻或改善对抑制表皮生长因子受体过量表达和/或过度活性有响应的癌症的量，施用对象可以是人，也可以是动物等受治疗者，其中对抑制表皮生长因子受体过量表达和/或过度活性有响应的癌症可以是，但不限于肺癌(包括非小细胞肺癌、非小细胞肺癌伴脑转移)、头颈癌、大肠癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌(包括胶质母细胞瘤)、乳腺癌、咽癌、表皮样癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、食道癌、骨癌和肉瘤如软组织肉瘤以及白血病等。“有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等多种因素而变化。本文所使用的“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”并不表示特定的年龄或性别。发明详述本发明提供了化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐及其晶型、其溶剂合物及晶型。本发明提供的晶型具有结晶性好、无吸湿性和稳定性好的特性。本发明的晶型重现性好，可以实现重复性放大生产；而且其在普通制剂中稳定，因而方便制剂生产和治疗疾病时使用。另外，本发明的晶型纯度高；溶剂残留少，符合原料药质量要求，例如ichq3a的要求。本领域技术人员可以基于药典中公开的测试方法、其变通方法或本领域的常规方法对本发明晶型的以上优势进行验证。如本文所述，本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析的方法进行鉴定。例如，本发明的晶型可以通过一种或多种方法，如粉末x-射线衍射、单晶的晶格参数、傅里叶红外光谱、差示扫描量热分析数据和/或热重曲线进行鉴定。并且如果其中一种方法的鉴别分析结果与本发明的晶型一致，并不表示其他任何一种方法的鉴定结果是与本发明的晶型一致。如本文所述，新晶型可以通过粉末x-射线衍射谱进行鉴定。然而，本领域技术人员知道，粉末x-射线衍射的峰强度和/或者峰情况可能会因为实验条件的不同而不同，如不同的衍射测试条件和/或者优先取向等。同时由于不同仪器的精确度不同，测得的2θ值会有约±0.22θ的误差。然而，已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，例如样品中晶体的尺寸、结晶的取向作用和被分析的材料的纯度，因此所显示的峰强度偏差在约±20％或更大范围是可能出现的。但是，尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别晶型i和本发明其他各种晶型的信息。晶型i本发明提供了式a化合物(其中，n为0.5)的晶型i。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.1度、7.9度、12.2度、15.3度、15.9度、16.6度和20.4度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.1度、7.9度、12.2度、15.3度、15.9度、16.6度、20.4度和21.7度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，晶型i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.1度、7.9度、10.2度、11.6度、12.2度、15.3度、15.9度、16.6度，17.8度、19.6度、20.4度、21.7度和23.5度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.1度、7.9度、10.2度、11.6度、12.2度、13.6度、15.3度、15.9度、16.6度、17.8度、18.3度、19.6度、20.4度、21.4度、21.7度、22.3度、23.5度、24.3度和25.1度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.1度、7.9度、10.2度、11.6度、12.2度、13.2度、13.6度、14.6度、15.3度、15.9度、16.6度、17.8度、18.3度、19.6度、20.4度、21.4度、21.7度、22.3度、23.5度、24.3度、25.1度、26.2度、26.9度、27.5度和28.2度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i具有如图1所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a化合物的晶型i的信息。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i具有如图2所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a化合物的晶型i的吸热峰在约193.4-197.3℃。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i具有如图3所示的热重分析曲线，其显示该晶型i是无水物或纯晶。在一些实施方案中，式a化合物的晶型i基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a化合物的晶型i重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a化合物的晶型i重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，式a化合物的晶型i重量含量至少达到50％。晶型i的制备方法方法a本专利涉及式a化合物的晶型i的制备方法，包括:(1)将化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺与琥珀酸混合于适量的至少一种溶解溶剂或由水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂中，加热并搅拌，反应形成盐；(2)将步骤(1)所得反应液自然冷却至室温并搅拌；(3)分离得到4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的晶型i固体；(4)干燥步骤(3)所得固体。在一些实施方案中，所述琥珀酸与化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的摩尔比不少于约1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约2.5：1。在一些实施方案中，摩尔比为约4：1。在一些实施方案中，所述步骤(1)中的溶解溶剂或混合溶剂的体积(毫升)与化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的重量(克)之比不少于约10毫升/克(体积质量比)，例如10毫升/克，15毫升/克，150毫升/克。在一些实施方案中，所述溶解溶剂选自c1-6烷基醇、四氢呋喃、少于三个碳原子的卤代烷烃、丙酮、丁酮和乙腈。在一些实施方案中，所述溶解溶剂选自乙醇和四氢呋喃。在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂占所述混合溶剂的体积百分数小于约95％。在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和乙腈。在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自乙醇，乙醇占混合溶剂的体积百分比不少于约50％。在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂和水以适当比例混合。在一些实施方案中，水互溶性有机溶剂和水的体积比为约13:1，例如乙醇/水(体积比为约13：1)。在一些实施方案中，所述步骤(1)中，加热温度应不高于溶剂体系沸点，例如约50摄氏度、约60摄氏度和约80摄氏度。在一些实施方案中，所述步骤(2)中，搅拌的时间可以为12-100小时，例如至少12小时，至少18小时，至少24小时，至少48小时。在一些实施方案中，所述步骤(4)中，干燥温度和干燥时间要适当，以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中，干燥温度为40摄氏度。方法b本专利涉及式a化合物的晶型i的另一种制备方法，包括：(1)将化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺与琥珀酸加入适量的至少一种溶解溶剂或由水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂中，使其反应形成盐，得到第1溶液；(2)向所述第1溶液中加入至少一种反溶解溶剂，得到第2溶液；(3)分离得到4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的晶型i固体；(4)干燥步骤(3)所得固体。在一些实施方案中，所述溶解溶剂选自甲醇和二氯甲烷中的一种或多种。在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自丙酮和异丙醇。在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂和水以适当比例混合。在一些实施方案中，水互溶性有机溶剂和水的体积比为从约25:1到3:1，例如异丙醇/水(体积比为约8.3：1)，丙酮/水(体积比为约3.3：1)。在一些实施方案中，所述反溶解溶剂选自乙酸乙酯、丙酮和异丙醇。在一些实施方案中，所述溶解溶剂或混合溶剂和反溶解溶剂的体积比是从约1：2到约2：1，例如1：1，1：2，1.3：1。在一些实施方案中，所述步骤(1)中，进行搅拌并且同时可以进行加热，加热温度应不高于溶剂体系沸点，例如约40摄氏度、约60摄氏度和约80摄氏度。水和丙酮合物本发明还提供了式a化合物(其中，n为0.5)的水和丙酮合物。在一些实施方案中，式a化合物(其中，n为0.5)的水和丙酮合物含1.5分子水和1分子丙酮。在一些实施方案中，式a化合物(其中，n为0.5)的水和丙酮合物(含1.5分子水和1分子丙酮)是晶型ii。在一些实施方案中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。晶型ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.8度、9.4度、12.1度、12.8度、20.1度、22.2度和23.7度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.8度、9.4度、12.1度、12.8度、13.4度、15.2度、19.6度、20.1度、22.2度、22.6度、23.7度和26.3度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.8度、9.4度、10.2度、12.1度、12.8度、13.4度、15.2度、17.6度、18.4度、19.6度、20.1度、22.2度、22.6度、23.7度、26.3度和27.9度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.8度、9.4度、10.2度、12.1度、12.8度、13.4度、15.2度、16.6度、17.6度、18.4度、19.0度、19.6度、20.1度、22.2度、22.6度、23.7度、24.0度、24.6度、25.8度、26.3度和27.9度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii具有如图4所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii的信息。在一些实施方案中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii具有如图5所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii的吸热峰在约66.5-73.4℃和约191.6-196.6℃。在一些实施方案中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型iv具有如图6所示的热重分析曲线，图中曲线显示该晶型ii为水和丙酮合物(含1.5分子水和1分子丙酮)。在一些实施方案中，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii重量含量至少达到50％。晶型ii的制备方法本专利涉及式a化合物的水和丙酮合物的晶型ii的一种制备方法，包括：(1)将化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺与琥珀酸加入适量的丙酮和水的混合溶剂中，使其反应形成盐，得到澄清溶液；(2)向步骤(1)所得溶液中加入少量式a化合物的晶型i晶种或少量的n-甲基吡咯烷酮，以及适量的丙酮；(3)搅拌步骤(2)所得混悬液；(4)分离得到4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的晶型ii固体；(5)干燥步骤(4)所得固体。在一些实施方案中，所述琥珀酸与化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的摩尔比为约2：1。在一些实施方案中，摩尔比为约2.5：1。在一些实施方案中，所述步骤(1)中用到的丙酮和水的体积比为从约1.5：1到约2：1。在一些实施方案中，所述步骤(2)中用到的晶种或n-甲基吡咯烷酮的量占化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的重量百分数为从约0.05％到约1％。在一些实施方案中，n-甲基吡咯烷酮的重量百分数为约0.1％。在一些实施方案中，晶种的重量百分数为约0.5％。在一些实施方案中，所述步骤(2)中用到的丙酮的体积(毫升)与化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的重量(克)之比不少于约20毫升/克(体积质量比)，例如约24毫升/克。如文中所述，搅拌时的温度应低于溶剂体系沸点温度，例如，室温和约40摄氏度。在一些实施方案中，所述步骤(3)中，搅拌混悬液的时间可以为12-100小时，例如至少12小时，至少24小时，至少48小时，至少60小时。在一些实施方案中，所述步骤(5)中，干燥温度和干燥时间要适当，以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中，所述步骤(5)中，干燥温度为室温，干燥时间为4小时。二水合物本发明还提供了式a化合物(其中，n为0.5)的水合物。在一些实施方案中，式a化合物(其中，n为0.5)的水合物是二水合物。在一些实施方案中，式a化合物(其中，n为0.5)的二水合物是晶型iii。在一些实施方案中，式a化合物的二水合物的晶型iii可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。晶型iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.4度、7.3度、10.9度、14.6度、15.2度和16.4度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的二水合物的晶型iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.4度、7.3度、8.4度、10.9度、12.9度、14.4度、14.6度、15.2度、16.4度、17.3度、18.2度和19.4度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的二水合物的晶型iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.4度、7.3度、8.4度、10.9度、12.1度、12.9度、14.4度、14.6度、15.2度、16.4度、16.8度、17.3度、17.5度、18.2度、19.4度和29.5度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的二水合物的晶型iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.4度、7.3度、8.4度、10.9度、12.1度、12.9度、14.4度、14.6度、15.2度、16.4度、16.8度、17.3度、17.5度、18.2度、19.4度、21.3度、22.3度、23.4度、28.0度和29.5度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的二水合物的晶型iii具有如图7所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a化合物的二水合物的晶型iii的信息。在一些实施方案中，式a化合物的二水合物的晶型iii可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的二水合物的晶型iii具有如图8所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a化合物的二水合物的晶型iii的吸热峰在约79.0-95.6℃和约190.9-195.2℃。在一些实施方案中，式a化合物的二水合物的晶型iii可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的二水合物的晶型iii具有如图9所示的热重分析曲线，图中曲线显示该晶型iii为二水合物。在一些实施方案中，式a化合物的二水合物的晶型iii基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a化合物的二水合物的晶型iii重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a化合物的二水合物的晶型iii重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，式a化合物的二水合物的晶型iii重量含量至少达到50％。晶型iii的制备方法本专利涉及式a化合物的二水合物的晶型iii的一种制备方法，包括：(1)将化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺与琥珀酸加入适量的水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂(例如四氢呋喃和水的混合溶剂)中，使其反应形成盐，得到澄清溶液；(2)向步骤(1)所得溶液中加入一种反溶解溶剂，例如四氢呋喃；(3)搅拌步骤(2)所得混悬液；(4)分离得到4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的晶型iii固体；(5)干燥步骤(4)所得固体。在一些实施方案中，所述琥珀酸与化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的摩尔比不少于约1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约2.5：1。在一些实施方案中，所述步骤(1)中用到的四氢呋喃和水的体积比为约1：1至约2：1。在一些实施方案中，所述混合溶剂和反溶解溶剂的体积比为约1.2：1至约1：2.4。如文中所述，搅拌时的温度应低于溶剂体系沸点温度，例如，室温和约40摄氏度。在一些实施方案中，所述步骤(3)中，搅拌混悬液的时间可以为12-100小时，例如至少12小时，至少24小时，至少48小时，至少60小时。在一些实施方案中，所述步骤(5)中，干燥温度和干燥时间要适当，以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中，所述步骤(5)中，干燥温度为室温，干燥时间为4小时。水和乙腈合物本发明还提供了式a化合物(其中，n为1)的水和乙腈合物。在一些实施方案中，式a化合物(其中，n为1)的水和乙腈合物含2.5分子水和0.3分子乙腈。在一些实施方案中，式a化合物(其中，n为1)的水和乙腈合物(含2.5分子水和0.3分子乙腈)是晶型iv。在一些实施方案中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。晶型iv的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.4度、8.5度、12.2度、14.5度和15.3度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.4度、8.5度、9.6度、12.2度、14.5度、15.3度、17.5度、19.1度、22.8度和27.1度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.4度、7.3度、8.5度、9.6度、11.9度、12.2度、13.7度、14.5度、15.3度、17.5度、18.5度、19.1度、20.6度、22.8度和27.1度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.4度、7.3度、8.5度、9.6度、11.9度、12.2度、13.7度、14.5度、15.3度、17.5度、18.5度、19.1度、20.6度、20.9度、21.9度、22.8度、24.1度、26.6度、27.1度、27.4度和27.8度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv具有如图10所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv的信息。在一些实施方案中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv具有如图11所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv的吸热峰在约70.6-81.4℃。在一些实施方案中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv具有如图12所示的热重分析曲线，图中曲线显示该晶型iv为水和乙腈合物(含2.5分子水和0.3分子乙腈)。在一些实施方案中，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv重量含量至少达到50％。晶型iv的制备方法本专利涉及式a化合物的水和乙腈合物的晶型iv的一种制备方法，包括：(1)将化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺与琥珀酸加入适量的乙腈和水的混合溶剂中，使其反应形成盐，得到澄清溶液；(2)向步骤(1)所得溶液中加入乙腈；(3)搅拌步骤(2)所得混悬液；(4)分离得到4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺琥珀酸盐的晶型iv固体；(5)干燥步骤(4)所得固体。在一些实施方案中，所述琥珀酸与化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的摩尔比不少于约2：1。在一些实施方案中，摩尔比为约2：1。在一些实施方案中，摩尔比为约2.5：1。在一些实施方案中，所述步骤(1)中用到的乙腈和水的体积比为约2：1。在一些实施方案中，所述步骤(2)中用到的乙腈的体积(毫升)与化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺的重量(克)之比不少于约20毫升/克(体积质量比)。如文中所述，搅拌时的温度应低于溶剂体系沸点温度，例如，室温和约40摄氏度。在一些实施方案中，所述步骤(3)中，搅拌混悬液的时间可以为12-100小时，例如至少12小时，至少24小时，至少48小时，至少60小时。在一些实施方案中，所述步骤(5)中，干燥温度和干燥时间要适当，以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中，所述步骤(5)中，干燥温度为室温，干燥时间为4小时。半水合物本发明还提供了式a化合物(其中，n为1)的水合物。在一些实施方案中，式a化合物(其中，n为1)的水合物是半水合物。在一些实施方案中，式a化合物(其中，n为1)的半水合物是晶型v。在一些实施方案中，式a化合物的半水合物的晶型v可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。晶型v的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.0度、8.9度、9.6度和14.5度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的半水合物的晶型v的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.0度、8.9度、9.6度、14.5度、19.2度、20.2度和22.5度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的半水合物的晶型v的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.0度、8.9度、9.6度、12.0度、14.5度、16.2度、17.5度、19.2度、20.2度、22.5度和27.8度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的半水合物的晶型v的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.0度、8.9度、9.6度、12.0度、14.5度、15.6度、16.2度、17.5度、19.2度、20.2度、22.5度、23.9度、27.2度和27.8度，测得的2θ值有约±0.22θ的误差。在一些实施方案中，式a化合物的半水合物的晶型v具有如图13所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a化合物的半水合物的晶型v的信息。在一些实施方案中，式a化合物的半水合物的晶型v可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的半水合物的晶型v具有如图14所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a化合物的半水合物的晶型v的吸热峰在约77.4-85.8℃、约147.0-153.9℃和约165.1-173.4℃。在一些实施方案中，式a化合物的半水合物的晶型v可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a化合物的半水合物的晶型v具有如图15所示的热重分析曲线，图中曲线显示该晶型v为半水合物。在一些实施方案中，式a化合物的半水合物的晶型v基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a化合物的半水合物的晶型v重量含量至少达到99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a化合物的半水合物的晶型v重量含量至少达到70％，或至少60％。或更进一步，式a化合物的半水合物的晶型v重量含量至少达到50％。晶型v的制备方法本专利涉及式a化合物的半水合物的晶型v的一种制备方法，包括：将式a化合物的晶型iv样品于60℃真空旋转干燥，得到晶型v。在一些实施方案中，所述干燥的时间可以为5分钟-2小时。在一些实施方案中，所述干燥的时间为5分钟。在一些实施方案中，所述干燥的时间为2小时。涉及式a化合物或其溶剂合物的各晶型的上述制备方法的各个实施方案中的特征可以任意进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案包括在本发明的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出这些相互组合得到的方案一样。药物组合物和治疗方法式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)可用于治疗疾病，如癌症。所述癌症既包括原发性癌症，也包括转移性癌症。所述癌症包括但不限于，肺癌(包括非小细胞肺癌、非小细胞肺癌伴脑转移)、头颈癌、大肠癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、脑癌(包括胶质母细胞瘤)、乳腺癌、咽癌、表皮样癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、肝癌、食道癌、骨癌和肉瘤如软组织肉瘤以及白血病。本文提供了治疗对抑制表皮生长因子受体过量表达和/或过度活化有响应的癌症的方法，包括施用由式a化合物形成的活性药物成分，或者是本发明的式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv或晶型v中的一种或多种。在一些实施方案中，这种治疗方法至少针对一种对抑制表皮生长因子受体过量表达和/或过度活化有响应的疾病的方法，如癌症。其中，向有需要的个体施用有效量的本发明的药物组合物进行治疗，所述药物组合物中包含至少一种药学可接受载体，以及式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv或晶型v)中的一种或多种。选自式a化合物、或式a化合物的晶型、或式a化合物的溶剂合物或其晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv或晶型v)的至少一种活性药物成分达到预期生理作用的给药量取决于多种因素，例如，使用目的，给药方式，以及病人的临床状况。每天的剂量可能是，例如，范围从0.01mg到3g每天(如从0.05mg到2g每天，甚至从100mg到1g每天)。可口服给药的单位剂量制剂包括，例如片剂或胶囊。为达到以上提到的治疗目的，选自式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型的至少一种活性药物成分可以以化合物本身的形式给药，但是通常它们都以与一种或多种可药用载体或辅料组成药物组合物的形式来使用。代表性的载体或辅料应该是与组合物中其它成分相容的，并且不会危害患者的健康。载体或辅料可以是固体或液体，或是两者都有，它们与式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和/或晶型v)组成药物组合物或单位剂型(例如，片剂、胶囊剂)，它可含以重量计0.05％到95％的式a化合物。本发明中所述的药物组合物可由已知的药物制备方法制得，例如方法中包括与药学上可接受的载体和/或辅料及稀释剂的混合等。在一些实例中，选自式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)的至少一种活性药物成分可与至少一种组分组合起来，所述组分例如是载体和/或辅料和/或稀释剂，其可以选自甜味剂、矫味剂、着色剂、染料和乳化剂。在一些实例中，式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)不会在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时发生转化。在另一些实例中，式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv或晶型v)在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时可能会转化，其全部或部分地转化成一种或多种晶型，包括转化成非固态形式。在一些实例中，本发明的晶型i或其他晶型在制成药物组合物时可以被溶解。因此，在这些“溶解”的实例中，晶型i或其他晶型在药物组合物中已不再以它们各自的晶型存在。在一些实例中，至少一种选自式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)的活性药物成分被制成合适的制剂形式给药。本发明所描述的药物组合物可以是那些适用于口服和经口(如舌下)的给药方式的剂型，而合适的给药方式可能取决于每个病例的病情以及治疗情况的严重性，也取决于选自式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)的在制备药物组合物中使用的具体形式的性质。由选自式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)的至少一种活性药物成分来制成用于口服的合适的药物组合物也可能是单位剂型的形式，例如，胶囊，扁囊和片剂，包括可吮吸的片剂，每一种都由至少一种本发明所述的活性药物成分定量地制得；其制剂形式也可以选自粉末，颗粒，溶液，在水或非水液体的混悬剂，水包油和油包水的乳剂。这些组合物也可如上文所述由任何适用的药物制剂的制备方法制得，例如，这些方法包括以下步骤：将选自式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)的至少一种活性药物成分以及载体和/或辅料和/或稀释剂(可由一种或更多的添加成分组成)混合起来。这些组合物通常可由选自式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)的至少一种活性药物成分和液体或经精细分割的固体载体均匀地、均相地混合制备而成，其产品是可以做成一定形状的。选自式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)的至少一种活性药物成分也可以与一种或更多其它活性成分组合使用(例如在协同治疗中)。当被组合使用时，活性成分可以是分开的组合物，用于在治疗中通过相同或不同的施用途径同时施用或者在不同时间分别(例如以任何次序相继施用)施用，或者它们也可以在同一药物组合物中一起施用。在一些实例中，选自式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)的至少一种活性药物成分可以和一种或多种已知有治疗作用的其它活性成分同时施用，如用于治疗对抑制表皮生长因子受体过量表达和/或过度活性有响应的疾病，例如癌症。这里所说的“组合使用”是用来定义选自式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)的至少一种活性药物成分与一种或多种其它活性成分的联用，如在抗肿瘤方法中联用。此处，“抗肿瘤方法”可指任何以治疗癌症为目的的方法。抗肿瘤方法的实例包括但不限于：放疗法、免疫法、致dna损伤的化疗法、破坏细胞复制的化疗法。致dna损伤的化疗药物有很多，包括但不限于以下所述，例如，拓扑异构酶i抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、喜树碱及其类似物或代谢产物与阿霉素)；拓扑异构酶ii抑制剂(例如，依托泊苷、替尼泊苷、柔红霉素)；烷化剂(例如，马法兰、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、丝裂霉素、环磷酰胺)；dna嵌入剂(例如，顺铂、奥沙利铂和卡铂)；dna嵌入剂及自由基发生器如博来霉素；和核苷类似物(如5-氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、羟基脲)。破坏细胞复制的化疗药物，包括但不限于：紫杉醇、多西紫杉醇和相关类似物；长春新碱、长春碱、有关类似物；沙利度胺和相关类似物(例如，cc-5013和cc-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼、呋喹替尼、沃利替尼和吉非替尼)；蛋白酶抑制剂(例如，硼替佐米)；nf-κb的抑制剂，包括iκb的激酶抑制剂；与癌症中过度表达蛋白质结合的抗体，其可以下调细胞复制(例如，利妥昔单抗，西妥昔单抗，贝伐单抗等)；其他已知的在癌症中上调的或过度表达的或激活的蛋白质或酶的抑制剂，其通过抑制这些蛋白质或酶，可以下调细胞复制。因此，本文所述的方法不限于给药的顺序，可以同时给药或给药之前或之后给予一种或多种的其他活性成分。上文所述的组合中，至少一种药物活性成分来自于式a化合物或其溶剂合物或者式a化合物或其溶剂合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv和晶型v)。以下为非限制性的实例。实验部分实施例中所用的化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺原料根据cn101619043a制备得到。本发明所用的所有试剂(除了中间体)均为商业市场购得。所有化合物的名称(除了试剂)由软件chembiodrawultra16.0产生。除另有注明外，粉末x射线衍射光谱是通过德国brukerd8advance(靶：cu，电压：40kv，电流：40ma，扫描速度：4度/分钟，步长：0.02度，测定范围：3-45度)测定。差示扫描量热分析测定是通过perkinelmer公司的dsc7(吹扫气体：氮气，流速：50mlmin-1，升温速度：5-10℃/分钟，测定范围：25℃→200℃)测定，样品测量使用了轧孔铝盘，使用铟进行温度校正。热重分析通过perkinelmer公司的tga7(吹扫气体：氮气，流速：50mlmin-1，升温速度：10℃/分钟)测定。实施例1式a化合物的晶型i的制备将4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(60克，0.139摩尔)于回流下溶解于150倍(体积/质量比)量的四氢呋喃(9升)中，再将该溶液冷却至50℃，并一次性加入琥珀酸(65.8克，0.557摩尔，4当量)，然后将该混合溶液于搅拌下自然冷却，白色沉淀物于约28℃时出现，进一步搅拌18小时后，过滤，收集白色固体，于40℃真空干燥，得到56.7克粉末样品，收率83％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,1h),8.45(s,1h),7.93–7.89(m,1h),7.77–7.73(m,1h),7.35(t,j＝7.9hz,1h),7.24(dd,j＝5.2,3.8hz,1h),7.19(s,1h),4.05(s,3h),3.69–3.61(m,4h),3.49(s,1h),2.71–2.64(m,4h),2.60(q,j＝7.2hz,2h),2.53(s,2h),1.18(t,j＝7.2hz,3h)。所得粉末样品为式a化合物的晶型i，其粉末x-射线衍射图谱如图1所示。从中择出的峰有以下值：6.1、7.9、10.2、11.6、12.2、13.6、15.3、15.9、16.6、17.8、19.6、20.4、21.4、21.7、22.3、23.5、24.3和25.1度，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰为6.1、7.9、12.2、15.3、15.9、16.6和20.4度。dsc测试结果如图2所示，显示晶型i的熔点范围为约193.4-197.3℃。实施例2式a化合物的晶型i的制备将琥珀酸(3.5克)于搅拌下溶解于异丙醇(50毫升)和水(6毫升)的混合溶剂中，再加入4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(5克)，并于加热和搅拌下溶解，该溶液过滤后，加入另外的异丙醇(100毫升)。将所得混合物搅拌0.5小时，然后冷却至室温，并搅拌过夜。过滤，收集固体，干燥，得到5.45克固体产物，收率95.8％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。实施例3式a化合物的晶型i的制备将4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(2.15克，5毫摩尔)于搅拌下溶解于21.5毫升甲醇/二氯甲烷(3:9)的混合溶剂中，同时将琥珀酸(0.59克，5毫摩尔)溶解于3毫升甲醇中，再将该酸溶液一次性加入到上述游离碱溶液中，然后于搅拌下将32毫升乙酸乙酯加入到该混合溶液中，搅拌5小时后，过滤，收集白色沉淀物，干燥，得到2.24克固体，收率91.6％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。实施例4式a化合物的晶型i的制备将4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(1.3克)加入到乙醇(13毫升)和水(1毫升)的混合溶剂中，加热至80℃溶解，再向该溶液中加入琥珀酸(0.9克)，所得溶液于80℃再搅拌1小时，然后在搅拌下冷却至室温，过滤，收集沉淀物，干燥，得到0.95克固体产物，收率64.3％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。实施例5式a化合物的晶型i的制备将4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(1.3克)和乙醇(20毫升)混合，加热至回流，再向该混合物中加入琥珀酸(0.9克)，于回流下继续搅拌2小时，然后在搅拌下冷却至室温，过滤，收集沉淀物，干燥，得到1.23克固体产物，收率83.1％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。实施例6式a化合物的晶型i的制备将琥珀酸(1.4克)溶解于丙酮(50毫升)和水(15毫升)的混合溶剂中，再向该溶液中加入4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(2克)，搅拌至溶解并过滤该溶液，再向所得澄清溶液中加入丙酮(50毫升)，然后继续搅拌2小时，过滤，收集沉淀物，真空干燥，得到1.2克固体产物，收率52.6％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a化合物的晶型i样品一致。实施例7式a化合物的晶型ii的制备将琥珀酸(14克)溶解于丙酮(120毫升)和水(80毫升)的混合溶剂中，再慢慢加入4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(20克)，搅拌至得到澄清溶液，再加入丙酮(480毫升)和式a化合物的晶型i晶种(100毫克)，室温搅拌过夜，过滤，收集沉淀物，于室温真空干燥4小时，得到20.41克固体样品，收率89.3％。1hnmr(399mhz,cd3od)δ8.52(s,1h),8.45(s,1h),7.94–7.87(m,1h),7.75(ddd,j＝8.2,2.2,1.1hz,1h),7.40–7.31(m,1h),7.27–7.21(m,1h),7.18(s,1h),4.05(s,3h),3.65(dd,j＝12.8,7.7hz,4h),3.52–3.44(m,1h),2.71–2.64(m,4h),2.61(q,j＝7.3hz,2h),2.55–2.50(m,2h),2.27–1.94(m,6h),1.18(t,j＝7.3hz,3h)。所得粉末样品为式a化合物的晶型ii，其粉末x-射线衍射图谱如图4所示。从中择出的峰有以下值：6.8、9.4、10.2、12.1、12.8、13.4、15.2、16.6、17.6、18.4、19.0、19.6、20.1、22.2、22.6、23.7、24.0、24.6、25.8、26.3和27.9度，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰为6.8、9.4、12.1、12.8、20.1、22.2和23.7度。dsc测试结果如图5所示，显示晶型ii的吸热峰在约66.5-73.4℃和约191.6-196.6℃。实施例8式a化合物的晶型ii的制备将琥珀酸(0.55克)溶解于丙酮(6毫升)和水(3毫升)的混合溶剂中，再慢慢加入4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(1.01克)，搅拌至得到澄清溶液，再加入1毫升n-甲基吡咯烷酮的丙酮溶液(1毫克/毫升)，然后加入丙酮(24毫升)，室温搅拌过夜，过滤，收集沉淀物，于室温真空干燥4小时，得到0.98克固体样品，收率73.7％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例7中所得式a化合物的晶型ii样品一致。实施例9式a化合物的晶型iii的制备将琥珀酸(1.4克)溶解于四氢呋喃(16毫升)和水(8毫升)的混合溶剂中，再慢慢加入4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(2克)，搅拌至得到澄清溶液，再加入四氢呋喃(20毫升)，室温搅拌过夜，过滤，收集沉淀物，于室温真空干燥4小时，得到1.6克固体样品，收率64.8％。用卡氏水分测定法测定水分含量，结果表明水分含量7.15％。1hnmr(399mhz,cd3od)δ8.53–8.48(m,1h),8.47–8.42(m,1h),7.90(t,j＝1.8hz,1h),7.74(ddd,j＝8.2,2.2,1.1hz,1h),7.38–7.31(m,1h),7.26–7.21(m,1h),7.18(d,j＝1.8hz,1h),4.04(s,3h),3.68–3.63(m,4h),3.50–3.48(m,1h),2.71–2.66(m,4h),2.62(q,j＝7.3hz,2h),2.53(s,2h),1.18(t,j＝7.3hz,3h)。所得粉末样品为式a化合物的晶型iii，其粉末x-射线衍射图谱如图7所示。从中择出的峰有以下值：6.4、7.3、8.4、10.9、12.1、12.9、14.4、14.6、15.2、16.4、16.8、17.3、17.5、18.2、19.4、21.3、22.3、23.4、28.0和29.5度，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰为6.4、7.3、10.9、14.6、15.2和16.4度。dsc测试结果如图8所示，显示晶型iii的吸热峰在约79.0-95.6℃和约190.9-195.2℃。实施例10式a化合物的晶型iii的制备将琥珀酸(1.1克)溶解于四氢呋喃(12毫升)和水(8毫升)的混合溶剂中，再慢慢加入4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(4.01克)，搅拌至得到澄清溶液，再加入四氢呋喃(48毫升)，室温搅拌过夜，过滤，收集沉淀物，于室温真空干燥4小时，得到1.77克固体样品，收率36％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例9中所得式a化合物的晶型iii样品一致。实施例11式a化合物的晶型iv的制备将琥珀酸(7.01克)溶解于乙腈(60毫升)和水(30毫升)的混合溶剂中，再慢慢加入4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(10.01克)，搅拌至得到澄清溶液，再加入乙腈(240毫升)，室温搅拌过夜，过滤，收集沉淀物，于室温真空干燥4小时，得到11.6克固体样品，收率83.3％。1hnmr(399mhz,cd3od)δ8.43(d,j＝1.5hz,1h),8.40(t,j＝1.3hz,1h),7.85(s,1h),7.74–7.65(m,1h),7.32(q,j＝7.8hz,1h),7.22(dt,j＝7.6,1.2hz,1h),7.06(d,j＝2.0hz,1h),3.97(d,j＝0.9hz,3h),3.73–3.63(m,4h),3.52(d,j＝1.7hz,1h),2.86–2.79(m,4h),2.75(q,j＝7.3hz,2h),2.53(s,4h),1.22(t,j＝7.3hz,3h)。所得粉末样品为式a化合物的晶型iv，其粉末x-射线衍射图谱如图10所示。从中择出的峰有以下值：5.4、7.3、8.5、9.6、11.9、12.2、13.7、14.5、15.3、17.5、18.5、19.1、20.6、20.9、21.9、22.8、24.1、26.6、27.1、27.4和27.8度，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰为5.4、8.5、12.2、14.5和15.3度。dsc测试结果如图11所示，显示晶型iv的熔点范围为约70.6-81.4℃。实施例12式a化合物的晶型iv的制备将琥珀酸(0.55克)溶解于乙腈(6毫升)和水(3毫升)的混合溶剂中，再慢慢加入4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(1克)，搅拌至得到澄清溶液，再加入乙腈(24毫升)，室温搅拌过夜，过滤，收集沉淀物，于室温真空干燥4小时，得到1.1克固体样品，收率82％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例11中所得式a化合物的晶型iv样品一致。实施例13式a化合物的晶型v的制备将式a化合物的晶型iv样品(150毫克)于60℃真空旋转干燥5分钟，得到130毫克固体样品，收率：86.6％。1hnmr(399mhz,cd3od)δ8.53–8.47(m,1h),8.44(d,j＝1.7hz,1h),7.90(t,j＝1.8hz,1h),7.74(ddd,j＝8.2,2.2,1.1hz,1h),7.39–7.30(m,1h),7.24(dt,j＝7.6,1.3hz,1h),7.16(d,j＝1.9hz,1h),4.03(s,3h),3.72–3.64(m,4h),3.51(d,j＝1.7hz,1h),2.79–2.73(m,4h),2.73–2.64(m,2h),2.53(s,4h),1.21(t,j＝7.3hz,3h)。所得粉末样品为式a化合物的晶型v，其粉末x-射线衍射图谱如图13所示。从中择出的峰有以下值：6.0、8.9、9.6、12.0、14.5、15.6、16.2、17.5、19.2、20.2、22.5、23.9、27.2和27.8度，每个不同的角度误差±0.2度(2θ)，其中特征峰为6.0、8.9、9.6和14.5度。dsc测试结果如图14所示，显示晶型v的吸热峰在约77.4-85.8℃、约147.0-153.9℃和约165.1-173.4℃。实施例14式a化合物的晶型v的制备将式a化合物的晶型iv样品(200毫克)于60℃真空旋转干燥2小时，得到175毫克固体样品，收率：87.5％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例13中所得式a化合物的晶型v样品一致。实施例15晶型i在高温、高湿、光照条件下的稳定性：测定方法：取式a化合物晶型i的供试品置于培养皿中，开口裸露放置于密封洁净容器中，分别在温度为60℃，以及照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，或者分别在25℃且相对湿度为92.5％±5％，以及40℃且相对湿度为75％±5％的条件下放置2周，分别取样，对样品的纯度(采用hplc分析)和晶型(采用x射线粉末衍射分析)进行考察，并比较考察结果，结果见表1和表2。表1晶型i在高温、光照条件下的稳定性实验结果(10天)表2晶型i在高湿条件下的稳定性实验结果(2周)结论：表1和表2中数据说明，晶型i在高温和光照条件下放置10天，在高湿条件下放置2周，其化学纯度和晶型均没有发生改变，表明晶型i是稳定的。实施例16晶型i的吸湿性测定方法：称取晶型i的供试品，置于培养皿中，开口裸露放置于相对湿度为92.5％的密封洁净容器中，室温下放置10天，取样，称量放置10天后的样品重量，并与开始试验前样品重量比较，计算样品的吸湿增重百分数和晶型(采用x射线粉末衍射分析)，结果见表3。表3相对湿度(％)92.5％rh,25℃放置10天增重(％)0.01％放置10天晶型i结论：表中数据说明，晶型i在高湿条件下放置10天，吸湿增重只有0.01％，晶型i是无吸湿性的，在放置过程中，晶型没有发生改变，晶型i是稳定的。实施例17晶型i的溶解度测试测定方法：将过量的式a化合物晶型i样品和其游离碱(化合物4-乙基-n-(4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺)分别悬浮于不同溶解介质中，恒温下震荡饱和24小时，过滤，取滤液测定样品的溶解度，结果见表4。其中不同ph缓冲液、模拟胃液和模拟肠液是根据美国药典(usp40-nf35)配制。表4结论：表中数据说明，式a化合物与其游离碱相比溶解度明显增加。应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用于解释说明目的，有鉴于此的各种改进或变化会提示给本领域技术人员，它们包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。通过引用的方式将本文所引用的所有出版物、专利和专利申请合并入本文并用于所有目的。当前第1页12