本发明涉及医药中间体制备领域，具体的涉及医药中间体1h-咪唑-4-甲酸的高效合成方法。
背景技术：
随着杂环化学的发展，咪唑及其衍生物的合成及应用研究越来越受到化学研究者的关注。咪唑分子中氮原子上有未成键的sp2孤对电子和五元环的结构，因此它具有芳香性、配位性、酸碱性。含有咪唑结构化合物具有广泛的医药应用价值，一直倍受重视。
咪唑还是重要的精细化工原料，是杀虫剂、抗真菌药物的主要原料。并且咪唑及其衍生物在分化试剂、表面活性剂、合成材料等领域中广泛应用。1h-咪唑-4-甲酸是一种重要的医药中间体，其本身具有显著的生物活性，可被用来合成咪唑类功能化的聚(丙烯亚胺)树枝状结构的化合物，具有良好的额化工应用价值，但是目前公开的方法操作较复杂，原料成本高，产品收率低。
技术实现要素：
本发明的目的是提供医药中间体1h-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，该方法操作简单，原料来源广泛，制备成本低，且产品收率高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
医药中间体1h-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；
(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应10-20h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；
(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、过氧化氢溶液，缓慢升温至55-95℃，搅拌回流反应1-2h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1h-咪唑-4-甲酸乙酯；
(4)将上述制得的1h-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应10-30min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液ph值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：(0.01-0.03)。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，二氧化钛/铌酸钛复合催化剂中二氧化钛、铌酸钛的质量比为(0.5-1.5)：4。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述过氧化氢溶液的质量浓度为20-25％。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇的用量比为1g：(20-30)ml。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯：复合催化剂、过氧化氢溶液1：(1-1.5)：(0.01-0.03)。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为10-20％。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述1h-咪唑-4-甲酸乙酯、氢氧化钠溶液的质量比为1：(1-2)。
本发明具有以下有益效果：
本发明以价格较为低廉的2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯为原料，在催化剂的作用下，采用过氧化氢作为氧化剂，制备1h-咪唑-4-甲酸乙酯；然后将其与碱液反应制得目标产物1h-咪唑-4-甲酸；
本发明采用铌酸钛作为催化剂，为了改善其力学性能，本发明还采用原位反应的方法制得二氧化钛修饰的复合催化剂，该催化剂不仅具有良好的催化活性，而且耐热性、耐腐蚀性性能优异。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
医药中间体1h-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；其中，铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：0.01；
(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应10h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；其中，二氧化钛/铌酸钛复合催化剂中二氧化钛、铌酸钛的质量比为0.5：4；
(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、质量浓度为20％的过氧化氢溶液，缓慢升温至55℃，搅拌回流反应1h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1h-咪唑-4-甲酸乙酯；其中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇的用量比为1g：(20-30)ml；2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯：复合催化剂、过氧化氢溶液1：1：0.01；
(4)将上述制得的1h-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应10min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液ph值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物；其中，1h-咪唑-4-甲酸乙酯、氢氧化钠溶液的质量比为1：1。
实施例2
医药中间体1h-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；其中，铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：0.03；
(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应20h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；其中，二氧化钛/铌酸钛复合催化剂中二氧化钛、铌酸钛的质量比为1.5：4；
(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、质量浓度为25％的过氧化氢溶液，缓慢升温至95℃，搅拌回流反应2h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1h-咪唑-4-甲酸乙酯；其中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇的用量比为1g：(20-30)ml；2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯：复合催化剂、过氧化氢溶液1：1.5：0.03；
(4)将上述制得的1h-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应30min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液ph值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物；其中，1h-咪唑-4-甲酸乙酯、氢氧化钠溶液的质量比为1：2。
实施例3
医药中间体1h-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；其中，铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：0.015；
(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应12h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；其中，二氧化钛/铌酸钛复合催化剂中二氧化钛、铌酸钛的质量比为0.7：4；
(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、质量浓度为21％的过氧化氢溶液，缓慢升温至60℃，搅拌回流反应1.2h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1h-咪唑-4-甲酸乙酯；其中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇的用量比为1g：(20-30)ml；2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯：复合催化剂、过氧化氢溶液1：1.1：0.015；
(4)将上述制得的1h-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应15min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液ph值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物；其中，1h-咪唑-4-甲酸乙酯、氢氧化钠溶液的质量比为1：1.2。
实施例4
医药中间体1h-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；其中，铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：0.02；
(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应14h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；其中，二氧化钛/铌酸钛复合催化剂中二氧化钛、铌酸钛的质量比为0.9：4；
(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、质量浓度为22％的过氧化氢溶液，缓慢升温至70℃，搅拌回流反应1.4h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1h-咪唑-4-甲酸乙酯；其中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇的用量比为1g：(20-30)ml；2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯：复合催化剂、过氧化氢溶液1：1.2：0.02；
(4)将上述制得的1h-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应20min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液ph值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物；其中，1h-咪唑-4-甲酸乙酯、氢氧化钠溶液的质量比为1：1.4。
实施例5
医药中间体1h-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；其中，铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：0.025；
(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应16h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；其中，二氧化钛/铌酸钛复合催化剂中二氧化钛、铌酸钛的质量比为1.1：4；
(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、质量浓度为23％的过氧化氢溶液，缓慢升温至80℃，搅拌回流反应1.6h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1h-咪唑-4-甲酸乙酯；其中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇的用量比为1g：(20-30)ml；2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯：复合催化剂、过氧化氢溶液1：1.3：0.02；
(4)将上述制得的1h-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应25min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液ph值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物；其中，1h-咪唑-4-甲酸乙酯、氢氧化钠溶液的质量比为1：1.6。
实施例6
医药中间体1h-咪唑-4-甲酸的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠和去离子水混合搅拌，制得铌酸钛分散液；其中，铌酸钛、十二烷基苯磺酸钠的质量比为1：0.03；
(2)将无水乙醇、环己烷混合搅拌均匀，然后滴加三乙胺，搅拌混合后转移至反应釜，并加入钛酸四丁酯，搅拌混合均匀后密封置于水热干燥箱中150℃下反应18h，反应结束后冷却至室温，并将步骤(1)制得的铌酸钛分散液加入到反应液中，搅拌沉淀，沉淀结束后过滤，并依次采用无水乙醇、去离子水洗涤沉淀，干燥，制得二氧化钛/铌酸钛复合催化剂；其中，二氧化钛/铌酸钛复合催化剂中二氧化钛、铌酸钛的质量比为1.3：4；
(3)在三口烧瓶中加入2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇，搅拌混合均匀，然后加入上述制得的复合催化剂、质量浓度为24％的过氧化氢溶液，缓慢升温至80℃，搅拌回流反应1.8h，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，制得1h-咪唑-4-甲酸乙酯；其中，2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯、乙醇的用量比为1g：(20-30)ml；2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯：复合催化剂、过氧化氢溶液1：1.4：0.03；
(4)将上述制得的1h-咪唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠溶液混合搅拌，30-40℃下反应25min，然后冷却至室温，加入盐酸溶液调节反应液ph值为1-2，过滤，然后用乙醇与石油醚的混合物进行重结晶，制得目标产物；其中，1h-咪唑-4-甲酸乙酯、氢氧化钠溶液的质量比为1：1.8。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。