一种2-氨基-6-乙基苯甲酸的制备方法及其中间体与流程

本发明涉及了一种2-氨基-6-乙基苯甲酸的制备方法及其中间体。

背景技术

paquinimod(n,5-二乙基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-n-苯基-3-喹啉甲酰胺)为新型非肽类免疫调节剂，用于系统性红斑狼疮的治疗(临床ii期)。其结构式如下；2-氨基-6-乙基苯甲酸(i)作为合成paquinimod的起始原料，对该分子的合成起着至关重要的作用。

wo2011054874a1报道了i的合成方法，该文献以2-乙酰基-6-硝基苯甲酸ii为起始原料，用氢氧化钠制备ii的钠盐并将体系ph调至12，然后依次经pto2、raney-ni催化氢化得到i。

wo2011054874a1是以碱金属或碱土金属的碱或碳酸盐与化合物ii反应成盐，但催化氢化步骤用到了pto2、raney-ni两种催化剂，增加了成本的同时也不利于反应的连续化操作。

技术实现要素：

本发明所要解决的问题是针对现有技术存在的成本较高及不利于反应的连续化操作等缺陷，而提出了一种2-氨基-6-乙基苯甲酸的制备方法。本发明相比现有技术，可以不使用昂贵的催化剂pto2，并且操作简便利于生产的连续化操作。

本发明提供了一种2-氨基-6-乙基苯甲酸的制备方法，其包括下述步骤：溶剂中，在催化剂与氢源的作用下，将化合物ii的脂肪胺盐进行如下所示的催化氢化反应得到化合物i即可；所述的催化氢化反应在的存在下进行，或不在碱存在的情况下进行；

其中，r1、r2和r3各自独立地为h、c1-c6的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基或叔己基)或c3-c6的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，且r1、r2和r3不同时为h，优选为r1、r2和r3同时为乙基；或，r1和r2为异丙基，r3为乙基；或，r1和r2为氢，r3为环己基，更优选为r1、r2和r3同时为乙基。

所述的溶剂可为有机合成领域此类反应的常规溶剂，优选为有机溶剂和/或水。所述的有机溶剂优选为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或数种。所述的溶剂的用量为此类反应的常规用量，只要不影响反应的进行，即可，优选其与化合物ii的脂肪胺盐的体积质量比为5～25ml/g，更优选为8～15ml/g，例如10ml/g。

所述的催化氢化反应在的存在下进行时，所述的优选为三乙胺、二异丙基乙胺或者环己胺，更优选为三乙胺。所述的与ii的三乙胺盐的摩尔比值为1～8，更优选为2～5。

所述的催化剂为有机合成领域进行此类反应的常规催化剂，例如，raney-ni，pd/c，本发明优选为raney-ni。所述的催化剂的用量为此类反应的常规用量，只要不影响反应的进行，即可，优选其与化合物ii的脂肪胺盐的质量比值为0.05～1，更优选为0.1～0.3，例如：0.16。

所述的氢源优选为氢气、甲酸衍生物和环己烯中的一种或多种，更优选为氢气。

所述的催化氢化反应的温度为有机合成领域此类反应所需要的常规温度，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为80℃～130℃，更优选为110～130℃，例如，120℃。所述的催化氢化反应的压力为有机合成领域进行此类反应所需要的常规压力，只要不影响反应进行，即可，本发明优选为10～30atm，更优选为12～30atm，例如：12atm、20atm或30atm。

所述的催化氢化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物ii的脂肪胺盐消失为反应终点，例如，所述的催化氢化反应的反应时间为8h。

所述的催化氢化反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选下列步骤：过滤，调节滤液至酸性，有机溶剂萃取，干燥，浓缩得到化合物i。例如：过滤，滤液用盐酸调至酸性，乙酸正丁酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂。

所述的化合物i的制备方法，还可进一步包括下述步骤：溶剂中，将化合物ii与如进行如下所示的酸碱中和反应，得到所述的化合物ii的脂肪胺盐即可；

其中，r1、r2和r3同前所述。

所述的酸碱中和反应可采用有机化学领域常规的方法和条件，本发明中优选以下反应条件：

所述的溶剂为有机合成领域的常规溶剂，优选为有机溶剂和/或水，更优选为甲苯或水。所述的溶剂用量为此类反应的常规用量，只要不影响反应的进行，即可，优选与化合物ii的体积质量比为3～15ml/g，更优选为5～10ml/g，例如7.5ml/g。

所述的与化合物ii的摩尔比值为1～2，更优选为1～1.3，例如1.1。

所述的酸碱中和反应的加料方式可为此类化学反应的常规加料方式，只要不影响反应进行，即可，本发明特别优选为将化合物ii和脂肪胺在溶剂中混合，搅拌得到化合物ii的脂肪胺盐。

所述酸碱中和反应的反应温度优选为20～100℃，进一步优选为20～60℃，例如：50℃。

所述的酸碱中和反应的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物ii消失为反应终点，例如，所述的反应时间为3h。

所述的酸碱中和反应优选包括以下后处理步骤：将反应液冷却，过滤，洗滤饼，烘干。例如：冷至0-5℃，过滤，滤饼用冷甲苯淋洗。50℃减压烘干，得到近白色固体。

本发明提供了一种2-氨基-6-乙基苯甲酸的制备方法，其包括下述步骤：

(1)溶剂中，将化合物ii与进行如下所示的酸碱中和反应，得到所述的化合物ii的脂肪胺盐即可；

(2)步骤(1)的反应结束后，不经后处理，在催化剂与氢源的作用下，将步骤(1)反应结束后的反应液进行如下所示的催化氢化反应即可；

其中，r1、r2和r3同前所述。

本发明还提供了一种化合物ii的脂肪胺盐，其结构如下所示：

其中，r1、r2和r3同前所述。

本发明还提供了所述的化合物ii的脂肪胺盐的制备方法，该方法的条件如上所述。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明的化合物ii可参考文献pestmanage.sci.2001，57，205-224制备，其它试剂均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：以脂肪胺为碱制备ii的脂肪胺盐的制备方法简单、反应条件温和、原料廉价易得。本发明ii的脂肪胺盐用单一催化剂raney-ni进行催化氢化，一步反应得到i，可以不使用昂贵的催化剂pto2，有利于催化剂的回收套用以及生产的连续化操作，降低了成本且绿色环保，并且操作简便，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1ii的脂肪胺盐的制备

250ml三口瓶中，投入10.10g化合物ii，75ml甲苯，滴加脂肪胺(1.1摩尔当量)，升温至50℃搅拌3h。冷至0-5℃，过滤，滤饼冷甲苯淋洗。50℃烘干，得到近白色固体。ii的三乙胺盐14.70g，收率98.1％，元素分析，测定值：c,57.82；h,7.18；n,8.89；计算值：c,58.05；h,7.15；n,9.03；ii的二异丙基乙胺盐15.65g，收率95.7％。元素分析，测定值：c,60.25；h,7.80；n,8.52；计算值：c,60.34；h,7.74；n,8.29。

实施例2i的制备

100ml氢化釜中，加入3.10gii的三乙胺盐，30ml水，一定量碱(见表1)，室温搅拌至溶清。加入0.50graney-ni，通入氢气，一定温度和氢化压力下(见表1)，反应8h。过滤除去raney-ni，反应液用盐酸调ph＝3.0～3.5，乙酸正丁酯萃取(25ml×3)，有机相无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂，得到近白色固体，50℃减压干燥。¹h-nmr(dmso-d⁶):8.04(bs,2h),7.03(t,1h),6.58(dd,1h),6.42(d,1h),2.70(q,2h),1.11(t,3h)；¹³c-nmr(dmso-d⁶):170.70,149.05,144.82,131.45,117.43,115.08,114.29,28.14,16.59。

不同反应条件结果见表1，表中eq代表碱相对ii的三乙胺盐的摩尔当量比值，hplc/％为反应液的hplc面积归一化纯度，收率/％为减压干燥后产品收率。

反应过程如下：

表1ii的三乙胺盐的催化氢化条件筛选

实施例3“一锅法”制备i

250ml氢化釜中，加入6.57gii，90ml水，一定量碱(见表2)，室温搅拌至溶清。加入1.50graney-ni，通入氢气，一定温度和氢化压力下(见表2)，反应8h。过滤除去raney-ni，反应液用盐酸调ph＝3.0～3.5，乙酸正丁酯萃取(75ml×3)，有机相无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂，得到近白色固体，50℃减压干燥。

不同反应条件结果见表2，表中eq代表碱相对ii的摩尔当量比值，hplc/％为反应液的hplc面积归一化纯度，收率/％为减压干燥后产品收率。

表2“一锅法”制备i反应条件筛选