一种5-氟尿嘧啶呋喃衍生物及其制备方法与流程

本发明涉及一种抗癌类前体药物5-氟尿嘧啶呋喃衍生物及其制备方法

背景技术：

2017年2月，国家癌症中心发布中国最新癌症数据显示，在中国，每年癌症新发病病例达到429万，占全球新发病例的20％，癌症防治已经成为我国重要的公共卫生问题。近几十年来,5-氟尿嘧啶始终作为首选抗肿瘤代谢药物用于临床治疗食道癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌和乳腺癌等多种癌症。但是5-氟尿嘧啶首过代谢明显，半衰期短，亲脂性弱，口服吸收不稳定，治疗剂量和中毒剂量接近，临床应用不良反应较多，限制了其进一步应用。多年来国内外学者对5-氟尿嘧啶结构进行了各种修饰,并对其修饰物的毒理、药理、代谢等进行了研究,研究结果表明对5-氟尿嘧啶适当衍生化后得到很多优秀药物，它们相较于5-氟尿嘧啶临床疗效增强，毒性降低，且给药方式方便，说明对5-氟尿嘧啶进行结构改造是解决其缺点的一条重要途径。

技术实现要素：

本发明的目的是针对5-氟尿嘧啶修饰工作的补充，提供一种新的5-氟尿嘧啶呋喃衍生物类前体药物及其制备方法。

一种5-氟尿嘧啶呋喃衍生物，所述5-氟尿嘧啶衍生物具有如下的通式(i)：

化合物(i)的合成工艺，采用如下工艺步骤：

中间体a的合成步骤为：将5-氟尿嘧啶和甲醛(36％)按照1：1-1：10(mol)，比例进行混合，60℃下保温6h，减压蒸馏除去过量的甲醛和水溶液，得到中间体a。

中间体b的合成步骤为：

将呋喃甲酸与二氯亚砜或草酰氯按1∶2～1∶6(mol)，比例进行混合，70℃下保温5h，减压蒸馏除过量酰氯，得到中间体b。

将呋喃甲酸与n-羟基琥珀酰亚胺或者n-羟基苯并三氮唑按1：1～1：1.2比例加入到无水乙腈中，冰浴冷却，加入1.5-2倍当量的环己基碳二亚胺，反应2h，得到中间体b。

中间体b的合成中x为二氯亚砜、草酰氯、n-羟基琥珀酰亚胺、n-羟基苯并三氮唑中一种或几种组合。

中间体b的合成中x优选为二氯亚砜、n-羟基琥珀酰亚胺中一种或两种组合。

化合物(i)的合成步骤为：将中间体a溶于无水乙腈中，加入y，冰浴冷却，加入中间体b，将反应升温到室温，保温反应24h。减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解，依次用10％碳酸钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产品，硅胶柱层析得到目标化合物i。

化合物(i)的合成中y为三乙胺、n，n-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种组合。

化合物(i)的合成中y优选为三乙胺、n，n-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或几种组合。。

化合物(i)的合成中y进一步优选为三乙胺、n，n-二异丙基乙胺、氢氧化钠中的一种或几种组合。

附图说明

图1为化合物i的¹hnmr图谱；

图2为化合物i的¹³cnmr图谱；

图3为化合物i的晶体结构图。

具体实施方式

以下对本发明实施例做进一步详述：需要强调的是，本发明所述的实施例是说明性的，而不是限定性的，因此本发明并不限于具体实施方式中所述的实施例，凡是由本领域技术人员根据本发明的技术方案得出的其它实施方式，同样属于本发明保护的范围。

实施例1：

0.56g5-氟尿嘧啶与2ml甲醛水溶液(36％)加入到25ml单口烧瓶中，加热到60℃反应6小时，然后减压蒸馏得到无色粘稠状液体(中间体a)。

0.676g2-呋喃甲酸加入到5ml的二氯亚砜中，加热回流5小时，减压蒸馏除去多余的二氯亚砜，得到中间体备用(中间体b)。

将中间体b溶于15ml无水乙腈中，冰浴冷却，加入三乙胺1.5ml，然后缓慢滴加中间体a的乙腈溶液10ml，加入完成，室温反应24小时。减压蒸去溶剂，加入50ml乙酸乙酯溶解，依次用10％碳酸钠水溶液30ml，饱和食盐水30ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产品，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到目标化合物i0.775g(产率61％)。

实施例2：

0.56g5-氟尿嘧啶与2ml甲醛水溶液(36％)加入到25ml单口烧瓶中，加热到60℃反应6小时，然后减压蒸馏得到无色粘稠状液体(中间体a)。

0.676g2-呋喃甲酸加入到25ml的无水乙腈中，冰浴条件下加入0.828gn-羟基琥珀酰亚胺，加入二环己基碳二亚胺1.86g，室温反应2小时，然后缓慢滴加中间体a的乙腈溶液10ml，加入三乙胺1.5ml，加入完成，室温反应24小时。过滤，滤液，减压蒸去溶剂，加入50ml乙酸乙酯溶解，依次用10％碳酸钠水溶液30ml，饱和食盐水30ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产品，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到目标化合物i0.711g(产率56％)。¹hnmr(400mhz,dmso,ppm):δ12.01(s,1h),8.21(d,1h,j＝5.2),8.02(s,1h),7.40(s,1h),6.72(d,1h,j＝1.2),5.79(s,2h)，谱图详见(图1)。¹³cnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ157.36(j＝21),157.03,149.24,148.31,142.77,139.54(j＝184),129.29(j＝28),119.73,112.51，谱图详见(图2)。

技术特征：

技术总结
本发明涉及一种5‑氟尿嘧啶呋喃衍生物及其制备方法，其结构式如下：本发明以5‑氟尿嘧啶与甲醛反应得到羟甲基5‑氟尿嘧啶；以2‑呋喃甲酸与活性化合物反应得到活性中间体，然后再与羟甲基5‑氟尿嘧啶反应得到一种5‑氟尿嘧啶抗癌前体药物。该合成路线反应步骤少，反应条件温和，反应原料简单易得，产物收率较高。

技术研发人员：严小威;王素娟;任爱山;钟星;朱东建;胡彩霞
受保护的技术使用者：贺州学院
技术研发日：2017.06.20
技术公布日：2018.12.28