本发明涉及转染重排(rearrangedduringtransfection，ret)激酶的抑制剂的化合物、其制备方法及其组合物，以及制备药物中的用途，该药物用于胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化、和/或腹部病况或疾病、和/或与ret功能障碍有关的或其中调节ret活性可能具有治疗益处的疾病的治疗。
背景技术：
：转染重排(ret)是一种神经生长因子受体酪氨酸激酶，其在与分别与共受体神经营养因子(gdnf)家族受体α-1、2、3和4组合的四种神经营养因子(神经胶质细胞系衍生的神经营养因子、neurturin、artemin和persephin)之一结合后被活化(plaza-menacho,i.,etal.,trendsgenet.,2006,22：627-636)。已知ret在皮肤和肠的传入疼痛感受器的发育和存活中起重要作用。ret激酶敲除的小鼠缺少肠神经元，并具有其他神经系统异常，表明在发育过程中需要功能性ret激酶蛋白产物(taraviras,s.etal.,development,1999,126:2785-2797)。而且，对患有特征为因缺乏正常结肠削弱作用(enervation)导致的结肠梗阻的hirschsprung病的患者群研究具有较高比例的家族性和偶发性功能性ret突变丧失(butlertjadenn.,etal.,transl.res.,2013,162：1-15)。类似地，异常ret激酶活性与多发性内分泌瘤(men2a和2b)、家族性髓样甲状腺癌(fmtc)、乳头状甲状腺癌(ptc)和hirschsprung病(hscr)有关(borello,m.,etal.,expertopin.ther.targets,2013,17:403-419)。men2a是一种由ret胞外富含半胱氨酸结构域中突变经二硫键导致二聚化(其造成酪氨酸激酶活性的组成性激活)导致的癌症综合征(wellsjr,s.,etal.,j.clin.endocrinol.metab.,2013,98:3149-3164)。具有该突变的个体可能会发展髓样甲状腺癌(mtc)、甲状旁腺增生和嗜铬细胞瘤。men2b是由于ret上的met918thr突变导致的，其改变了酪氨酸激酶的特异性。men2b与men2a类似，但缺乏甲状旁腺增生，且还会导致嘴唇、舌头和肠道的许多粘膜神经节的发育。连接启动子和nh2末端结构域或与ret激酶cooh末端不相关的基因从而形成组成性活化的嵌合形式的受体(ret/ptc)的染色体重排被认为是ptc中的肿瘤引发事件(viglietto,g.etal.,oncogene,1995,11：1207-1210)。ptc涵盖所有甲状腺癌的约80％。这些数据表明，抑制ret可能是用于治疗与ibs和其他胃肠病症相关的疼痛以及用于治疗具有组成性ret激酶活性的癌症的有吸引力的治疗策略。技术实现要素：本发明提供了一种ret抑制剂，及其制备方法、组合物和用途。该化合物具有二苯并呋喃三环结构，具有很好的ret激酶抑制活性。可用于治疗、预防、减轻胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化、和/或腹部病况或疾病、和/或与ret功能障碍有关的或其中调节ret活性可能具有治疗益处的疾病。具体的，一方面，本发明提供了一种化合物，具有如式i所示的结构或式i所示的结构的盐：其中，r1为烷基或杂烷基；环a为芳环或杂芳环；r2为卤素、羟基、硝基、巯基、氰基、烷基、杂烷基、羟基取代的烷基、卤素取代的烷基、羟基取代的杂烷基或卤素取代的杂烷基；*表示s型或r型。在一些实施例中，r1为c1-8烷基或c1-8杂烷基。在一些实施例中，环a为c6-10芳环或c1-9杂芳环。在一些实施例中，r2为卤素、羟基、硝基、巯基、氰基、c1-8烷基、c1-8杂烷基、羟基取代的c1-8烷基、卤素取代的c1-8烷基、羟基取代的c1-8杂烷基或卤素取代的c1-8杂烷基。在一些实施例中，r1为c1-6烷基或c1-6杂烷基；环a为c6-10芳环或c1-9杂芳环；r2为卤素、羟基、硝基、巯基、氰基、c1-6烷基、c1-6杂烷基、羟基取代的c1-6烷基、卤素取代的c1-6烷基、羟基取代的c1-6杂烷基或卤素取代的c1-6杂烷基。在一些实施例中，r1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基二甲基氨基乙基、；环a为苯基、萘基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基；r2为氟、氯、溴、羟基、硝基、巯基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基甲基、甲氨基乙基、甲氧基乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-基、1-氟乙基、三氟甲基。在一些实施例中，本发明提供的化合物具有如下结构之一或其盐：另一方面，本发明提供了一种制备本发明所述化合物的方法，其中，包括以下步骤：(1)式i-3所示的化合物与4-氨基哌啶-2-酮反应生成式i-4所示化合物；(2)式i-4所示化合物与式i-5所示化合物生成式(i)所示的化合物；其中环a为苯基、萘基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基；r2为氟、氯、溴、羟基、硝基、巯基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基甲基、甲氨基乙基、甲氧基乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-基、1-氟乙基、三氟甲基。另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括本发明所述的化合物，及辅料。另一方面，本发明提供了本发明所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、减轻胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化、和/或腹部病况或疾病、和/或与ret功能障碍有关的或其中调节ret活性可能具有治疗益处的疾病。本发明另一方面涉及式(i)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。定义和一般术语除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。本发明说使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为e或z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体，和(z)、(e)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。本发明所提到的盐为药学上可接受的盐，其中“药学上可接受的盐”在所属领域是为我们所熟知的，如文献：bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmacolsci,1997,66,1-19所记载的。药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐，如有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐，如羧酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐、硫羧酸盐等。如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h，3h，11c，13c，14c，15n，17o，18o，18f，31p，32p，35s，36cl和125i。本发明使用的术语“烷基”表示1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基的实例包括，但并不限于，甲基(me，-ch3)，乙基(et，-ch2ch3)，正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr，-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。本发明使用的术语“杂烷基”表示本发明所述的烷基中的1个或多个碳被杂原子替代。术语“芳基”或“芳环”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。并且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-c(＝o)，烷基-c(＝o)，烷基-s(＝o)，烷基-s(＝o)2-，羟基取代的烷基-s(＝o)，羟基取代的烷基-s(＝o)2，羧基烷氧基，等等。术语“杂芳基”或“杂芳环”表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中杂原子具有本发明所述的含义，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-c(＝o)-，烷基-c(＝o)-，烷基-s(＝o)-，烷基-s(＝o)2-，羟基取代的烷基-s(＝o)-，羟基取代的烷基-s(＝o)2-，羧基烷氧基等等。术语“卤素”是指f，cl，br或i。本发明所述的“羟基取代的”“卤素取代的”分别表示分别用羟基或卤素取代其后接的基团，取代地个数可以是一个或多个。术语“杂原子”表示一个或多个o，s，n，p和si原子，包括n，s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，n(例如3，4-二氢-2h-吡咯基中的n)，nh(例如吡咯烷基中的nh)或nr(例如n-取代的吡咯烷基中的nr)。一般合成过程一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,inc.,arcochemicalcompany和alfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以cdc13、d6-dmso、cd3od或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(hz)表示。低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1312a二元泵和ag1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6320系列lc-ms的光谱仪来测定的，g1329a自动采样器和g1315bdad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1311a四元泵和g1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6120系列lc-ms的光谱仪来测定的，g1329a自动采样器和g1315ddad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。以上两种光谱仪都配备了agilentzorbaxsb-c18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6ml/min；hplc的峰值是通过在210nm和254nm处的uv-vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相a)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相b)。梯度洗脱条件如表1所示：表1时间(min)a(ch3cn，0.1％hcooh)b(h2o，0.1％hcooh)0-35-10095-03-610006-6.1100-50-956.1-8595hplc制备的工艺条件为：(1).取含有化合物(ii)的非对映异构体混合物适量，用流动相溶解；(2).设置流动相的流速、检测波长和柱温；(3).取步骤(1)中的样品溶液适量注入高效液相色谱仪，记录色谱图，完成异构体的分离和分析；色谱柱：表面含有多糖衍生物的硅胶作为固定相的正相手性色谱柱；更具体地，所用的色谱柱为大赛璐ad-h(10*250nm，5um)或大赛璐ad(20*250nm，5um)。流动相：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、正己烷、正戊烷、异己烷、正庚烷、二乙胺、三乙胺、三氟乙酸、冰醋酸中的两种以上的混合物；更具体地，流动相的混合物中正己烷、正戊烷、异己烷、正庚烷的体积比例为10～20％，甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈的体积比例为20～95％，二乙胺、三乙胺、三氟乙酸、冰醋酸的体积比例为0～2％，流动相中各成分的总和为100％；更具体地，其中所述的流动相的混合物中正己烷的体积比为15～20％，异丙醇的体积比例为80～90％，二乙胺、三乙胺的体积比例为0.5～1％，流动相中各成分的总和为100％。检测波长：280nm～320nm；流速：0.5～10ml/min；更具体地为2～5ml/min；柱温：10～35℃。具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例1：合成(s)-n-乙基-7-(2-氧代-4-((3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基)哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺步骤1)7-氟二苯并[b,d]呋喃-3-甲酸氮气保护下，向3-氟-7-碘二苯并[b,d]呋喃(1.0mmol)、醋酸钯(3mol％)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(3mol％)和二环己基碳二亚胺(2.0mmol)的混合物中加入甲酸(7.0mmol)、三乙胺(2.0mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(2ml)。所得混合反应物在80℃下搅拌反应10小时。反应完成后，向反应液中加入水，调节ph为9，用二氯甲烷反萃反应混合液3次，弃去反萃液，水相用稀盐酸调节ph为2-3，再用乙酸乙酯萃取3次。收集萃取液，无水硫酸钠干燥后浓缩直接用于下一步反应。lc-ms[m+h]+＝231.04步骤2)7-氟-n-乙基二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺氮气保护下，向0℃的7-氟二苯并[b,d]呋喃-3-甲酸(1.0mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中依次加入n,n-二甲基甲酰胺(1ml)和草酰氯(2mmol)。加完后，自然升至室温，室温搅拌反应30分钟。再向反应混合液中加入乙胺(2mmol)，继续搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液倒入冰水混合液中，调节ph为2-3，用二氯甲烷反萃反应混合液3次，弃去反萃液，水相用调节ph为9，用二氯甲烷萃取3次。收集萃取液，无水硫酸钠干燥后浓缩。浓缩物硅胶柱层析纯化。lc-ms[m+h]+＝258.09步骤3)(s)-7-(4-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-n-乙基二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺将4-氨基哌啶-2-酮(2.0mmol)和叔丁醇钾(3.0mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液在0℃搅拌1小时，后加入7-氟-n-乙基二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺(1.0mmol)。将所得的混合物加热至90℃反应6小时。反应完成后冷却至室温，加入水，后用乙酸乙酯萃取3次。集萃取液，无水硫酸钠干燥后浓缩。浓缩物硅胶柱层析纯化。lc-ms[m+h]+＝352.16步骤4)(s)-n-乙基-7-(2-氧代-4-((3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基)哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺氮气保护下，向(s)-7-(4-氨基-2-氧代哌啶-1-基)-n-甲基二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺(1.0mmol)、1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯(1.5mmol)和乙酰丙酮铜(1mol％)的混合物中加入丙三醇(10ml)，再加入氢氧化钾(4mmol)。将最终混合物在80℃反应12小时。反应完成后冷却至室温，向反应液中加入二氯甲烷后，水洗3次。有机相用无水硫酸钠干燥后硅胶柱层析分离。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17-7.97(m,6h),7.15(dd,1h),6.97(dd,1h),6.78-6.75(m,2h),6.63(t,1h),4.02(s,1h),3.33-3.28(m,4h),2.84(q,1h),2.54(dd,1h),2.29(dd,1h),1.75-1.51(m,2h),1.40(s,6h),1.04(t,3h)；lc-ms:[m+h]+＝537.23。实施例2：合成(s)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(4-((2-(1-氟乙基)吡啶-4-基)氨基)-2-氧代哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用n1,n1-二甲基乙烷-1,2-二胺替换实施例1步骤2)中的乙胺，2-(1-氟乙基)-4-碘吡啶替换实施例1步骤4)中的1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(d,1h),8.17-8.07(m,5h),7.94(d,1h),6.97(d,1h),6.69(d,1h),6.55(s,1h),4.78(m,2h),4.13(s,1h),3.6(t,2h),3.43-3.33(m,2h),2.84(m,1h),2.57-2.54(m,4h),2.26(s,6h),1.75-1.50(m,5h)；lc-ms:[m+h]+＝518.25。实施例3：合成(s)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(4-((3-(1-氟乙基)苯基)氨基)-2-氧代哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用n1,n1-二甲基乙烷-1,2-二胺替换实施例1步骤2)中的乙胺，3-(1-氟乙基)碘苯替换实施例1步骤4)中的1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17-8.03(m,5h),7.94(d,1h),7.18(t,1h),6.97(dd,1h),6.65-6.58(m,3h),4.78(q,1h),4.11(s,1h),3.6(t,2h),3.43-3.33(m,2h),2.84(q,1h),2.57-2.34(m,4h),2.26(s,6h),1.76-1.50(m,5h)；lc-ms:[m+h]+＝517.26。实施例4：合成(s)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(4-((4-(1-氟乙基)呋喃-2-yl)氨基)-2-氧代哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用n1,n1-二甲基乙烷-1,2-二胺替换实施例1步骤2)中的乙胺，4-(1-氟乙基)-2-碘呋喃替换实施例1步骤4)中的1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.18-7.91(m,5h),7.48(d,1h),6.97(dd,1h),6.37(s,1h),4.78(q,1h),4.11(s,1h),3.62(t,2h),3.51-3.32(m,2h),2.77(q,1h),2.47-2.24(m,4h),2.20(s,6h),1.73-1.56(m,5h)；lc-ms:[m+h]+＝507.24。实施例5：合成(s)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(4-((4-(1-氟乙基)-1h-咪唑-2-基)氨基)-2-氧代哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用n1,n1-二甲基乙烷-1,2-二胺替换实施例1步骤2)中的乙胺，4-(1-氟乙基)-2-碘-1h-咪唑替换实施例1步骤4)中的1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.58(s,1h),8.10-7.88(m,5h),7.36(d,1h),6.87(dd,1h),4.48(q,1h),4.08(s,1h),3.42(t,2h),3.21-3.02(m,2h),2.67(q,1h),2.37-2.13(m,4h),2.12(s,6h),1.70-1.51(m,5h)；lc-ms:[m+h]+＝507.25。实施例6：合成(s)-7-(2-氧代-4-((3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基)哌啶-1-基)-n-(戊-2-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用1-甲基丁胺替换实施例1步骤2)中的乙胺，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28-7.82(m,6h),7.21(dd,1h),6.95(dd,1h),6.88-6.45(m,2h),6.23(dt,1h),4.15(m,1h),4.01(s,1h),3.56-3.32(m,2h),2.82(q,1h),2.55(q,2h),1.81-1.51(m,4h),1.34-1.30(m,5h),0.91(t,3h)；lc-ms:[m+h]+＝580.27。实施例7：合成(s)-n-异丁基-7-(2-氧代-4-((3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基)氨基)哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用2-甲基丙胺替换实施例1步骤2)中的乙胺，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.38-7.92(m,6h),7.29(dd,1h),6.98(dd,1h),6.88-6.51(m,2h),6.43(dt,1h),4.09(s,1h),3.62-3.51(m,2h),3.15(d,2h),2.84(q,1h),2.54(q,2h),2.06(m,1h),1.72-1.49(m,2h),1.42(s,6h),0.91(d,6h)；lc-ms:[m+h]+＝566.26。实施例8：合成(s)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-氧代-4-(苯基氨基)哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用n1,n1-二甲基乙烷-1,2-二胺替换实施例1步骤2)中的乙胺，1-碘苯替换实施例1步骤4)中的1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19-8.01(m,5h),7.92(d,1h),7.24(t,2h),6.97(dd,1h),6.85-6.75(m,3h),4.11(s,1h),3.61(t,3h),3.45-3.33(m,2h),2.84(q,1h),2.57-2.31(m,4h),2.25(s,6h),1.75-1.58(m,2h)；lc-ms:[m+h]+＝471.24。实施例9：合成(s)-n-乙基-7-(2-氧代-4-(m-甲苯氨基)哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用3-甲基碘苯替换实施例1步骤4)中的1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21-7.94(m,6h),7.11(t,1h),6.92(dd,1h),6.67-6.51(m,3h),4.05(s,1h),3.51-3.25(m,4h),2.85(q,1h),2.54-2.34(m,2h),2.32(s,6h),1.75-1.48(m,2h),1.04(t,3h)；lc-ms:[m+h]+＝442.21。实施例10：合成(s)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(4-(萘-2-基氨基)-2-氧代哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用n1,n1-二甲基乙烷-1,2-二胺替换实施例1步骤2)中的乙胺，2-碘萘替换实施例1步骤4)中的1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21-7.74(m,10h),7.36-7.52(m,2h),7.36(dd,1h),6.98(dd,1h),4.05(s,1h),3.61(t,2h),3.50-3.41(m,2h),2.85(q,1h),2.57-2.33(m,4h),2.24(s,6h),1.75-1.51(m,2h)；lc-ms:[m+h]+＝521.25。实施例11：合成(s)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-氧代-4-(喹啉-7-基氨基)哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用n1,n1-二甲基乙烷-1,2-二胺替换实施例1步骤2)中的乙胺，7-碘奎琳替换实施例1步骤4)中的1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.75-8.71(m,2h),8.26-7.90(m,8h),7.35-7.32(m,2h),6.97(dd,1h),4.0(s,1h),3.61(t,2h),3.46-3.22(m,2h),2.85(q,1h),2.57-2.33(m,4h),2.19(s,6h),1.72-1.52(m,2h)；lc-ms:[m+h]+＝522.25。实施例12：合成(s)-n-乙基-7-(4-((5-氟萘-2-基)氨基)-2-氧代哌啶-1-基)二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用1-氟-6-碘萘替换实施例1步骤4)中的1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21-7.92(m,6h),7.62(d,1h),7.44(dd,1h),7.21(d,1h),6.98(d,1h),6.80-6.74(m,2h),4.03(s,1h),3.46-3.29(m,2h),2.88(q,1h),2.54-2.44(m,2h),1.89-1.75(m,2h),1.02(t,3h)；lc-ms:[m+h]+＝496.20。实施例13：合成(s)-7-(4-((3-氰基苯基)氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-n-乙基二苯并[b,d]呋喃-3-甲酰胺根据实施例1中的方法，采用3-氰基碘苯替换实施例1步骤4)中的1-碘-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯，合成题述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21-7.92(m,5h),7.30-7.24(m,2h),7.11(d,1h),6.95(d,1h),6.69(s,1h),4.01(s,1h),3.44-3.28(m,4h),2.85(q,1h),2.54-2.31(m,2h),1.75-1.61(m,2h),1.05(t,3h)；lc-ms:[m+h]+＝453.19。生物学分析使用杆状病毒表达系统，将人类ret激酶细胞质结构域表达为n-末端gst-融合蛋白。使用谷胱甘肽琼脂糖色谱纯化gst-ret。以总体积10μl用递增浓度的ret激酶抑制剂作为单体在384孔模板中。将100nl不同浓度的ret抑制剂加入到384孔板中。将5μl/孔的2x酶混合物(50mmhepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；1mmchaps(3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基胺基]-1-丙磺酸盐)；0.1mg/mlbsa(牛血清白蛋白)；1mmdtt(二硫苏糖醇)；0.2nmret激酶)加入到该384孔板中，并在23℃下培养30分钟。加入5μl/孔的2x底物混合物(50mmhepes；1mmchaps；0.1mg/mlbsa；20μm三磷腺苷；20mmmgcl2和1mm生物素化的肽底物)，并在23℃下培养1小时。在23℃下，培养10μl/孔的2x停止/检测混合物(50mmhepes；0.1％bsa；800mm氟化钾；50mmedta(乙二胺四乙酸)；铕穴状化合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体的200x稀释物；62.5nm链亲和素-xl665)小时，并在homogenoustime-resolvedfluorescence读数机上读数。使用graphpadprism将ic50拟合到s形剂量响应曲线。在上述ret分析中检测了本发明的实施例化合物。在人类ret激酶的酶分析中检测的特定实施例的数据列在如下表1。表1化合物ic50nm化合物ic50nm111281102799893881017144111210534121016981391775本发明提供的化合物具有很好的ret激酶抑制活性。可用于治疗、预防、减轻胃肠道敏感性、运动性和/或分泌作用的正常化、和/或腹部病况或疾病、和/或与ret功能障碍有关的或其中调节ret活性可能具有治疗益处的疾病。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“另一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。当前第1页12当前第1页12