本发明涉及医药制造技术领域，特别涉及一种快速经济制备罗匹尼罗二聚物的方法。
背景技术：
盐酸罗匹尼罗(ropinirolehydrochloride),化学名：4-[2-[二丙胺基]乙基]-1,3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐，分子式为c16h24n2o.hcl,分子量为296.84,其结构式如下：
盐酸罗匹尼罗商品名为
由于盐酸罗匹尼罗在治疗帕金森病优秀的药理活性及药代动力学特性，在其化合物专利2008年到期后，多家大型跨国仿制药公司对其处方展开大量的仿制研究。
在我们对盐酸罗匹尼罗片及盐酸罗匹尼罗缓释片进行处方研究中发现，若是处方中含有还原糖、纤维素或改性纤维素等辅料时，将会产生3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物杂质(ropinirolemethylenedimer)及3-羟甲基罗匹尼罗杂质(usp药典中在盐酸罗匹尼罗片及盐酸罗匹尼罗缓释片质量标准中均有收载)，并且其是片剂处方中最主要的降解杂质，特别制剂处方制备条件参数控制不好时，其含量甚至可以达到1.0％以上，超过制剂产品单个杂质超过0.20％的限度指标，上述提到的这些辅料通常在大部分处方中均会使用，因此如何在制剂工艺中控制此杂质变得尤为重要；我们在对其分析方法开发过程及处方成品qc日常监测中，我们需要用3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物标准品对处方中此杂质进行做定位及定量，这样就需要用到大量的杂质标准品，而目前3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物标准品只能从盐酸罗匹尼罗片及盐酸罗匹尼罗片缓释片高温高湿样品或盐酸罗匹尼罗-乳糖相容性实验样品中分离，此种来源的该杂质含量不足1％，并且含有大量难处理的糖类辅料，分离效果较差，需要用制备液相多次富集制备才能得到此杂质标准品，总体的收率不足0.5％。由此可见，用此常规方法得到的3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物标准品数量非常有限，并且收率很低，成本很高，因此发明一种快速经济获得此化合物的方法非常具有实际意义。3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物(ropinirolemethylenedimer)如下：
我们查阅了关于3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物(ropinirolemethylenedimer)的所有公开资料，除了在usp37及其以上版本药典收录此二聚物杂质的结构信息外，只在一篇文献中提到一个关于此杂质的报道[sukhdevsingh，isolationandstructureelucidationofanewimpurityofropinirolehydrochlorideinsoliddosageform,int.j.pharmtechres.2013,5(2),431-440]，在文中提到了此杂质的产生过程，并对其结构进行了全面的表征，最后提出了用api(药物活性成分)盐酸罗匹尼罗与乳糖在碳酸钠ph＝9的水溶液中加热至40℃后反应4小时即可获得含量20％之间的目标杂质，但我们重复此条件后此方法获得的样品中此杂质含量低于5％，并且其也用到乳糖，分离上难度也较大，因此根据此杂质结构并通过逆合成分析设计出此杂质更合理的合成途径也变得非常有必要。
分析3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物(ropinirolemethylenedimer)结构，其是罗匹尼罗分子2-羰基吲哚环中的3位通过一个亚甲基片段桥接构成的二聚物，在罗匹尼罗分子中因羰基基团的存在，2-羰基吲哚环中的3位碳原子在碱性条件下化学性质很活泼，很容易发生亲核反应；因此在碱性条件下，罗匹尼罗可以与甲醛或甲醛多聚物等类似物反应可以得到3-亚甲基罗匹尼罗中间态(即3-羟甲基罗匹尼罗，此中间体也是罗匹尼罗容易与辅料产生的杂质，usp37及其以上版本药典均有收载)，接着在碱性条件下另外一分子罗匹尼罗与3-亚甲基罗匹尼罗发生亲核反应即定向高收率可以获得3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物，根据目标分子结构式设计的合成路线如下：
综上分析，制剂处方研究中的api(药物活性成分)与原辅料相互作用产生的杂质是影响处方药质量特别是降低活性成分含量及产生毒副作用的关键因素，以盐酸罗匹尼罗片及盐酸罗匹尼罗缓释片为例，其难点在于杂质标准品的获得，特别是常规制备方法难以获得的杂质标准品，因此，通过目标杂质结构式合成设计出一种操作简单，原料易得并具有成本优势的罗匹尼罗二聚物的制备方法变得非常有实际意义。
技术实现要素：
本发明提供了一种简便的制备3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物杂质的方法，其结构式如下所示，
包括以下步骤：
(a)将游离态的罗匹尼罗或罗匹尼罗与酸形成的盐加入反应溶媒中，接着加入有机碱或无机碱，再加入醛溶液，所述醛选自：甲醛，二聚甲醛，三聚甲醛或多聚甲醛；
(b)加热升温至30～100℃反应0.5～36小时；
(c)接着分离获得目标产物3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物。
优选的，步骤(a)罗匹尼罗与酸形成的盐选自罗匹尼罗盐酸盐。
优选的，步骤(a)所述的反应溶剂为中等极性或极性有机溶剂，或水与极性有机溶剂组合的混合溶剂。所述中等极性或极性有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷等。
优选的，步骤(a)所述有机碱或无机碱与罗匹尼罗分子的摩尔比0.1～20:1，进一步优选为0.5～5:1。步骤(a)所述有机碱选自叔胺、吡啶、咪唑类等有机化合物，无机碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等无机盐。
优选的，步骤(a)所述醛与罗匹尼罗分子的摩尔比为0.2～10:1，优选为1～2:1。所述的甲醛为水溶液，质量百分比浓度在1-40％之间。优选质量百分比浓度为30％的甲醛水溶液。
优选地，步骤(b)所述的加热温度为40～80℃，保温时间为12～24小时。
步骤(c)制备分离好出来的目标产物经hplc检测其纯度可达98.5％以上。
优选地，为了加大制备出来3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物产物的稳定性，我们把化合物成品形态转化为盐酸盐、硫酸盐或其他的无机盐及有机盐，延长制备出来杂质标准品的保存周期。
本发明提供的制备3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物的方法如下以下优势：
1.反应溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、水等溶剂，未涉及到复杂有机溶剂。
2.经过反应的反应液中目标产物3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物含量可达50-78％，其余的组分主要为未反应完的罗匹尼罗及反应中间体3-羟甲基罗匹尼罗，不含常规方法使用到单糖、寡糖或多聚糖等难分离的物质，分离难度大大降低；作为对比，原先的制备方法罗匹尼罗片稳定性样品混合物含量不足1％，并且母液还多出很多个相似含量的干扰杂质。
3.且所使用的原料药可为游离态的罗匹尼罗及任何酸与罗匹尼罗形成的盐，原料可选范围广。
4.在整个制备过程中，无需使用特殊设备及原料，易于实验室操作。
具体实施方式
实施例1
将1.0g盐酸罗匹尼罗加入5ml甲醇中，搅拌至溶解后，加入0.2ml三乙胺，接着再加入0.5ml30％甲醛溶液及7ml甲醇，加热升温至60℃反应18小时，接着用1n稀盐酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到的固体再用柱层析方法[hp-silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(10:1,v/v)]对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物盐酸盐0.70g，hplc纯度99.0％，产率69％。
实施例2
将1.0g盐酸罗匹尼罗加入12ml乙腈中，搅拌至溶解后，加入0.1ml三乙胺，接着加入1.0ml20％甲醛溶液，加热升温至75℃反应12小时，接着用1n稀盐酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到的固体再用柱层析方法[hp-silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(10:1,v/v)]对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物盐酸盐0.67g，hplc纯度98.8％，产率66％。
实施例3
将1.0g盐酸罗匹尼罗加入12ml乙腈中，搅拌至溶解后，加入0.4ml28％饱和三甲胺水溶液，接着加入0.5ml37％甲醛溶液，加热升温至60℃反应18小时，接着用1n稀盐酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到的固体再用柱层析方法[hp-silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(12:1,v/v)]对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物盐酸盐0.63g，hplc纯度99.2％，产率62％。
实施例4
将1.0g盐酸罗匹尼罗加入12ml甲醇中，搅拌至溶解后，加入0.08ml二异丙基乙基胺，接着加入0.4ml30％甲醛溶液，加热升温至60℃反应18小时，接着用1n稀硫酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到的固体再用波长层析方法[hp-silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(15:1,v/v)]对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物硫酸盐0.75g，hplc纯度99.4％，产率71％。
实施例5
将1.0g盐酸罗匹尼罗加入18ml乙醇中，搅拌至溶解后，加入0.2ml吡啶，接着加入0.9ml10％甲醛溶液，加热升温至75℃反应18小时，接着用1n稀盐酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到的固体再用柱层析方法[hp-silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(10:1,v/v)]对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物盐酸盐0.51g，hplc纯度98.5％，产率50％。
实施例6
将1.0g盐酸罗匹尼罗加入12ml四氢呋喃中，加入0.2ml三乙胺，接着加入0.5ml30％甲醛溶液，加热升温至65℃反应18小时，接着用1n稀硫酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到的固体再用薄层层析方法[hp-silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(12:1,v/v)]对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物硫酸盐0.54g，hplc纯度98.7％，产率51％。
实施例7
将1.0g盐酸罗匹尼罗加入15ml二氯甲烷中，加入0.4ml三乙胺，接着加入0.65ml30％甲醛溶液，加热升温至45℃反应24小时，接着用稀盐酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到的固体再用薄层层析方法(型号：gf254正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物盐酸盐0.56g，hplc纯度99.0％，产率55％。
实施例8
将1.0g罗匹尼罗游离碱加入12mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌至溶解后，加入0.5g二异丙基乙基胺，接着加入0.7ml30％甲醛溶液，加热升温至50℃反应18小时，接着用1n稀盐酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到的固体再用薄层层析方法(型号：gf254正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物盐酸盐0.55g，hplc纯度98.7％，产率47％。
实施例9
将600mg罗匹尼罗游离碱加入12ml乙腈-水(1:1，v/v)混合液中，搅拌至溶解，加入1ml7％碳酸钾水溶液，接着加入0.2g三聚甲醛，加热升温至60℃反应12小时，接着用1n稀盐酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到的固体再用薄层层析方法(型号：gf254正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝8:1,v/v)对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物盐酸盐363mg，hplc纯度98.8％，产率52％。
实施例10
将400mg罗匹尼罗游离碱加入10ml二甲亚砜-水(1:1，v/v)混合液中，搅拌至溶解，加入2.5ml0.1％氢氧化钠水溶液，接着加入0.15g二聚甲醛，加热升温至60℃反应12小时，接着用稀盐酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到固体再用薄层层析方法(型号：gf254正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝9:1,v/v)对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物盐酸盐223mg，hplc纯度98.9％，产率48％。
实施例11
将1.0g盐酸罗匹尼罗加入10ml二甲亚砜-水(1:1，v/v)混合液中，搅拌至溶解，加入1.0ml5％磷酸钾水溶液，接着加入0.5ml37％甲醛溶液，加热升温至45℃反应12小时，接着用稀盐酸溶液调节反应液ph至3-4之间，冻干移除水分及有机溶剂，得到的固体再用薄层层析方法(型号：gf254正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)对目标产物进行分离得到3,3’-亚甲基罗匹尼罗二聚物盐酸盐0.52g，hplc纯度99.0％，产率51％。
上述仅对本发明的优选实施例做了详细说明，本发明不限于上述实施例，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。