一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺的制作方法

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺。

背景技术：

盐酸帕洛诺司琼是由瑞士mgipharma及helsinnhealthcare公司研制开发的高效、高选择性的5-ht3受体拮抗剂，于2003年7月首先在美国获准上市，临床上用于放、化疗所致的急性和延迟性恶心、呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长、用药剂量小等特点而备受关注(palonosetronforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:approvalandefficacy,cancermanagres,2009)。

杨新华等根据不同原料及合成工艺，对帕洛诺司琼的合成路线进行了归纳总结，帕洛诺司琼再经成盐酸盐即可得到盐酸帕洛诺司琼，合成路线总结如图1所示(盐酸帕洛诺司琼合成路线图解，中国医药工业杂志，2009，40)。但是这些合成路线步骤多，副产物多，有些步骤反应条件甚为苛刻，需要特别的试剂，不适合于工业化生产。

朱阳等提供了一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺(盐酸帕洛诺司琼的合成，中国医药工业杂志，2009，40)，其反应条件温和，无需特殊试剂和设备，但是存在以下两个不足：

(1)收率过低，盐酸帕洛诺司琼(即ss型)的总收率仅有12％；

(2)由n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺二盐酸盐制备n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的步骤中需要进行手性拆分。

为了提高收率，同时进一步简化工艺，申请人对朱阳等的工艺进行了改进。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种条件温和、步骤简单、收率高的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺。

本发明通过下面的技术方案得以实现

一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺，包括如下步骤：

步骤s1，以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液；

步骤s2，直接在n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到n-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；

步骤s3，将n-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐；

合成路线如下：

步骤s1操作如下：将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐、3-奎宁环酮盐酸盐和甲苯在搅拌下加入三乙胺加热回流反应，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇，加入硼氢化钠常温反应，减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水，用水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液体，干燥，过滤，即可得到n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。

优选地，步骤s1具体操作如下：将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐、3-奎宁环酮盐酸盐和甲苯在搅拌下加入三乙胺热回流反应，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇，加入硼氢化钠常温反应，减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水，用水饱和的正丁醇萃取，合并正丁醇萃取液体，无水硫酸镁干燥，过滤，即可得到n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。

优选地，步骤s2中，在n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入5％pd-c，室温通氢反应，过滤，滤液减压浓缩至干得到n-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺。

优选地，步骤s3中，将n-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺溶于甲苯，室温下加入三光气，搅拌反应，加入46％三氟化硼乙醚溶液，加热回流反应，加入盐酸回流反应后冷却至10℃，以氢氧化钠溶液调ph至9，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄色糖浆中加入异丙醇和浓盐酸，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，干燥，即可得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐白色晶体。

本发明的优点：

本发明合成工艺是在朱阳等提供的盐酸帕洛诺司琼盐酸盐合成工艺(盐酸帕洛诺司琼的合成，中国医药工业杂志，2009，40)基础上的改进，与该工艺相比，本发明工艺在制备n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺时，选择正丁醇溶剂体系进行还原，产物中r型异构体含量不到2％，不需要进行手性拆分，步骤精简，收率高，适合工业化生产。

附图说明

图1为现有技术中盐酸帕洛诺司琼的合成路线总结；

图2为本发明提供的盐酸帕洛诺司琼的合成路线；

图3为用n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(s型异构体)及其r型异构体制成的混合对照品溶液及用n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液制成的供试品溶液的hplc色谱图；

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。为便于与朱阳等提供的盐酸帕洛诺司琼盐酸盐合成工艺比较，下述实施例投料量参照朱阳提供的合成工艺。

实施例1以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液

将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐(含量大于99％，35g，0.18mol)、3-奎宁环酮盐酸盐(含量大于99％，29g，0.18mol)和甲苯(300ml)在搅拌下加入三乙胺(45g，0.45mol)，加热回流反应4h，减压蒸除溶剂，剩余物中加入正丁醇(200ml)，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(7.5g，0.2mol)，室温反应4h。减压蒸除正丁醇，剩余物中加入水(200ml)，用水饱和的正丁醇(200ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，得n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(45g，收率93.2％)的正丁醇溶液，取适量用于hplc分析。hplc分析方法和分析结果如下：

1、实验材料

岛津lc-20a高效液相色谱仪；

cpa225d电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；

色谱柱：zorbaxextend-c18柱(安捷伦)；

n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(s型异构体)及其r型异构体自制，化学结构及构型经过确证；

异佛尔酮二胺为市售顺反异构体混合物(cas：2855-13-2，以顺反异构体合计的纯度＞99％)，购于百灵威科技有限公司；

乙腈为色谱纯，水为去离子水，其余试剂均为分析纯。

2、实验方法和结果

2.1、溶液配制

样品稀释剂：体积百分浓度为20％的乙腈水溶液，其中含有异佛尔酮二胺2mg/ml。

混合对照品溶液：分别称取s型异构体10mg、r型异构体对照品1mg，精密称定，分别加上述样品稀释剂溶解并稀释至10ml，摇匀，静置30分钟后进样分析。

供试品溶液：取本发明上述n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液适量，浓缩至干后用上述样品稀释剂溶解并稀释配制成s型异构体浓度约为1mg/ml的溶液，摇匀，，静置30分钟后进样分析。

2.2、色谱条件

色谱柱：agilentzorbaxextend-c18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；

流动相及洗脱方式：乙腈水溶液等度洗脱，乙腈的体积百分浓度为23％；

柱温：30℃；

检测波长：254nm；

进样量：20μl。

2.3分析结果

上述hplc方法已经经过验证，分离度、线性关系、灵敏度、精密度、稳定性、回收率均符合要求，且r型异构体、s型异构体的回归曲线基本一致，斜率和截距基本相同，这也符合本领域发展规律，即光学异构体的紫外吸收光谱性质几近相同。因此，在测定供试品溶液中r型异构体的含量时，使用r型异构体的峰面积除以s型异构体的峰面积即可准确知道r型异构体相对于s型异构体的重量百分含量。

精密量取混合对照品溶液、供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与r型异构体保留时间相同的杂质峰，按峰面积归一化法计算r型异构体的含量。混合对照品溶液和供试品溶液的hplc色谱图如图3所示，异构体分离度大于1.5。

3批正丁醇液体中检出r异构体分别为s型异构体重量的1.67％、1.59％、1.63％；而朱阳提供的工艺中，r异构体占比32％，s型异构体仅占比68％。

实施例2直接在n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到n-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺

取适量n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液浓缩至约200ml，其中含n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺14g(0.05mol)，加入5％pd-c(2g)，常温通氢反应8h，过滤，滤液减压浓缩至干即得到n-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(14g，收率99.5％)。¹hnmr(cdcl3)δ:0.93(brs,1h),1.25-1.45(m,2h),1.55-1.65(m,2h),1.75-1.90(m,5h),2.41(d,j＝13.4hz,1h),2.68-2.80(m,8h),2.84-2.92(m,2h),3.08-3.20(m,1h),7.05-7.25(m,4h)。

实施例3将n-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐

将n-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(14g，0.05mol)溶于甲苯(100ml)，室温下加入三光气(6g，0.02mol)，搅拌反应8h，加入46％三氟化硼乙醚溶液(15ml)，加热回流反应5h，加入1mol/l盐酸(60ml)，回流1h后冷却至10℃，以30％氢氧化钠溶液(约35ml)调至ph9，水相用乙酸乙酯(50ml×2)提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄色糖浆中加入异丙醇(50ml)和浓盐酸(4g，0.04mol)，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，干燥，得白色晶体盐酸帕洛诺司琼盐酸盐(6.4g，收率38.9％，ss型异构体占比99％)。¹hnmr(cdcl3)δ:1.26-1.36(m,1h),1.72-2.12(m,7h),2.32(d,j＝2.5hz,1h),2.77-2.87(m,2h),3.04-3.21(m,1h),3.22-3.35(m,4h),3.69-3.75(m,4h),4.92(t,j＝7.8hz,1h),7.22-7.24(m,2h),7.82(q,j＝4.6hz,1h),12.21(s,1h)。

本发明工艺总收率约36％，明显高于朱阳提供工艺的收率12％。

通过上述实施例可以看出，与朱阳提供的工艺相比，本发明工艺在制备n-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(s)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺时，选择正丁醇溶剂体系进行还原，产物中r型异构体含量不到2％，不需要进行手性拆分，步骤精简，收率高，适合工业化生产。