本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种地佐辛杂质a及其同系物的制备方法。
背景技术：
地佐辛(dezocine)是一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由阿斯利康(astrazeneca)公司研发，属于一种人工合成的混合型阿片受体激动-拮抗剂。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，市场和医疗机构认可度不断提升，临床需求不断增大。地佐辛成瘾性小，用于治疗术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛以及晚期癌症患者的疼痛。目前，地佐辛已经获得中国国家食品药品监督管理局的批准上市，且其合成工艺已经实现产业化(cn102503840a)。地佐辛在稳定性实验过程中易发生降解反应，产生杂质a，其化学结构如下：
目前，共有6篇学术文章和1篇专利报道了将酚类物质转化为相应环氧化物的方法，分为化学法和发酵法。在原料结构上，化学法要求酚羟基对位的饱和碳原子上含有羟基；在氧化方法上，化学法又分为nabio3法和t-buok/o2法(wo2013/10102a2,2013；j.am.chem.soc,2014,126,16783-16792；j.am.chem.soc,1997,119,11315-11316；j.org.chem.,1986,51,2257-2266)。对于酚羟基对位的碳原子上不含羟基或者碳原子上含有双键的原料，需要采用发酵法进行相应环氧化物的制备(bioscience，biotechnology，andbiochemistry,1993,57,1387-1388；analesdequimica,1994,90,365-367；heterocycles,1997,44,95-104)。
目前，采用化学法将酚羟基对位的饱和碳原子上不含羟基的酚类物质转化为相应的环氧化物尚未有报道。
技术实现要素：
本发明以地佐辛杂质a及其同系物的合成为例，采用化学法将酚羟基对位饱和碳原子上不含羟基的酚类物质转化为相应的环氧化物，提供的转化方法填补了这一领域的空白，对于酚类物质的多样化转化具有重要研究意义。同时，本发明合成的地佐辛杂质a及其同系物对促进地佐辛的质量研究具有重要意义，为地佐辛的临床用药安全提供更多的指导意义。
本发明的目的是提供一种地佐辛杂质a及其同系物的制备方法，该方法所用试剂简单易得，操作简便，部分未反应的原料可以回收。
本发明是通过以下技术方案加以实现的，本发明提供了一种地佐辛杂质a及其同系物的制备方法，这里，所述的地佐辛杂质a及其同系物如式(i)所示：
所述的制备方法包括以下步骤：
1)向反应容器中加入式(ii)所示的化合物、过渡金属催化剂、过氧化物、反应助剂、反应溶剂，在-40℃-90℃反应；
2)步骤1)制得的反应混合物经后处理，分离得到式(i)所示化合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种地佐辛杂质a及其同系物的制备方法，其中，在式(i)和式(ii)中，c-13与r之间形成单键或双键；当c-13与r之间形成单键时，r选自氢原子、羟基、-n(r1)(r2)，优选地为-n(r1)(r2)，而且c-13为s构型；当c-13与r之间形成双键时，r选自氧原子、＝n(r1)；其中，＝n(r1)和-n(r1)(r2)中的r1或r2各自独立地选自氢、未取代的c1-c6烷酰基(例如甲酰基，乙酰基，正丙酰基或正丁酰基等)、r3-o-c(o)-、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、或苄基；其中，r3选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、或芴甲基，优选地为叔丁基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种地佐辛杂质a及其同系物的制备方法，其中，所述的过渡金属催化剂为过渡金属的氧化物、氢氧化物、盐或配合物的一种或几种的混合物；这里，所述过渡金属为sc、ti、v、cr、mn、fe、co、ni、cu、zn、zr、nb、mo、ru、rh、pd、ag、cd、in、sn、la、ce、sm、hf、ta、w、os；更优选地，所述的过渡金属催化剂为三氟甲磺酸钪、四异丙醇钛、酒石酸钛、tio2、v2o5、nh4vo3、crcl3、mno2、fecl3、fe(oh)3、乙酰丙酮铁、feso4、fecl2、二茂铁、醋酸钴、nicl2、醋酸铜、cuso4、zno、zro2、rucl3、醋酸钯、pd(pph3)4cl2、agno3、rh(pph3)4cl、硝酸铈铵、磷钼酸、磷钨酸。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种地佐辛杂质a及其同系物的制备方法，其中，所述的过氧化物为双氧水、金属过氧化物、过氧醇、过氧酸、过氧酸盐、二烷基过氧化物、过氧酸的酯、二酰基过氧化物、过氧化物的复合物的一种或几种的混合物；更优选地，所述的过氧化物为双氧水、过氧化钠、过氧化钡、过氧叔丁醇、过氧化氢异丙苯、过氧化氢二异丙苯、间氯过氧苯甲酸、过碳酸钠、四水合过硼酸钠、过二硫酸钾、二叔丁基过氧化物、过氧苯甲酸叔丁酯、过氧化二苯甲酰、过氧化氢尿素复合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种地佐辛杂质a及其同系物的制备方法，其中，所述的反应助剂包括碱性反应助剂或酸性反应助剂；其中，所述的碱性反应助剂为moh、mor、m2co3、m3po4、m2hpo4、碳原子总数在6-24的三烷基胺、四甲基胍、脒、碳原子总数在4-24的四烷基氢氧化铵中的一种或几种的混合物；其中，所述的酸性反应助剂为无机或有机强质子酸中的一种或几种的混合物；moh、mor、m2co3、m3po4、m2hpo4中的m选自li、na、k、rb、cs、mg1/2、ca1/2、sr1/2、ba1/2；mor中的r选自c1-c5的烷基；更优选地，所述的碱性反应助剂为naoh、na2co3、naoch3、叔丁醇钾、n,n-二异丙基乙基胺、四丁基氢氧化铵、四甲基胍、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯；更优选的，所述的酸性反应助剂为盐酸、四氟硼酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、四氟硼酸、三氟乙酸。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种地佐辛杂质a及其同系物的制备方法，其中，所述的反应溶剂为水、或有机溶剂、或水与有机溶剂的混合物；这里，所述的有机溶剂为c1-c4烷醇、c5-c10的烷烃或环烷烃、卤代烷烃、芳香烃、卤代芳香烃、c4-c8的醚或环醚、c3-c7的饱和酮、c1-c4的烷酸和c1-c4的烷醇形成的酯、c2-c4的脂肪腈或苯甲腈、酰胺类溶剂(例如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮等)的一种或几种的混合物；更优选地，有机溶剂为甲醇、乙醇、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、甲苯、三氟甲基苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种地佐辛杂质a及其同系物的制备方法，其中，步骤2)在反应混合物经后处理后，可进一步地包括回收未反应原料的步骤。
相比于现有技术，本发明的优点在于提供了一种新的化学方法，在酚羟基对位碳原子上不含羟基的情况下，将酚类物质转化为环氧化物；这对于酚类物质的多样化转化具有重要研究意义。同时，所用试剂简单易得，操作方便，部分未反应的原料可以回收。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1
向25ml单口圆底瓶中加入地佐辛1g(1.0当量)，三氟甲磺酸钪0.1g(0.05当量)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯0.93g(1.5当量)，二氯甲烷10ml，70％过氧叔丁醇2.62g(5.0当量)，室温搅拌5h后停止反应。反应液用二氯甲烷40ml稀释，依次用5％naoh水溶液20ml、5％na2s2o3水溶液20ml洗涤，分液，有机相经无水na2so42g干燥，减压浓缩至干，剩余物经柱层析分离，得到地佐辛杂质a93mg，类白色固体。将naoh水溶液萃取液用醋酸调节ph至7，冰水浴搅拌30min，过滤，滤饼烘干，回收地佐辛0.52g。地佐辛投料量为1.0g，回收量为0.52g，消耗量为0.48g，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)93mg，收率18.4％。核磁共振氢谱(500mhz,dmso-d6):δ6.63(d,j＝9.85hz,1h),6.42(dd,j＝9.85,1.7hz,1h),6.32(d,j＝1.70hz,1h),3.88(d,j＝2.40hz,1h),3.13(d,j＝5.95hz,1h),2.56(s,1h),2.06-2.01(m,1h),1.80-1.48(m,7h),1.30-1.21(m,1h),1.20(s,3h),1.19-1.10(m,1h),0.63-0.52(m,1h)；核磁共振碳谱(125mhz,dmso-d6):δ185.4,162.2,147.8,131.8,131.3,66.6,55.6,51.1,41.0,38.6,35.4,34.2,28.0,26.1,25.4,22.5；质谱(esi+,ch3oh):计算值c16h22no2+[m+h]+:260.17,实测值:260.16，m为地佐辛杂质a分子式。注：1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯在后续实施例中简称dbu。
实施例2
向500ml三口瓶中加入地佐辛20.0g(1.0当量)、四异丙醇钛2.3g(0.1当量)、dbu6.0g(0.5当量)和二氯甲烷200ml，将反应液温度降低至-10℃，缓慢滴加80％过氧化氢异丙苯62.0g(4.0当量)，用时2.0h，滴加完毕后将反应温度缓慢升至室温，反应3h，再将反应温度升至75℃，反应1h。停止反应，将反应液用5％naoh水溶液70ml萃取，过滤不溶物，分液，有机相依次用5％naoh水溶液50ml萃取两次、5％na2s2o3水溶液200ml萃取一次、饱和食盐水50ml萃取一次，用淀粉-ki试纸检测有机相无过氧化物残留，分液，有机相经无水mgso45.0g干燥，油泵减压浓缩至干，剩余物用二氯甲烷-正己烷的混合溶剂(体积比为1:7)50ml重结晶，得到地佐辛杂质a1.71g。结晶母液经柱层析分离，得地佐辛杂质a0.39g。合并naoh水溶液萃取液，用醋酸调节ph至7，冰水浴搅拌60min，抽滤，滤饼烘干，回收地佐辛13.1g。地佐辛投料量为20g，回收量为13.1g，消耗量为6.9g，共得到地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)2.1g，收率28.8％。产物表征数据同实施例1。
实施例3
向50ml单口中加入地佐辛2g(1.0当量)、四异丙醇钛0.23g(0.1当量)、dbu0.6g(0.5当量)、乙酸异丙酯10ml，将反应液温度降低至-10℃，缓慢滴加80％过氧化氢异丙苯6.2g(4.0当量)，滴加完毕于60℃反应3h。停止搅拌，反应液用5％naoh水溶液20ml萃取，过滤不溶物，分液，有机相依次用5％naoh水溶液10ml、5％na2s2o3水溶液30ml洗涤，用淀粉-ki试纸检测有机相无过氧化物残留，分液，有机相浓缩至干，剩余物经柱层析分离，得地佐辛杂质a192mg。合并naoh水溶液萃取液，用醋酸调节ph至7，冰水浴搅拌60min，抽滤，烘干，回收地佐辛1.2g。地佐辛投料量为2.0g，回收量为1.2g，消耗量为0.8g，得杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)192mg，收率22.8％。产物表征数据同实施例1。
实施例4
向250ml三口瓶中加入地佐辛10g(1.0当量)、四异丙醇钛1.16g(0.1当量)、dbu3.0g(0.5当量)和甲苯100ml，将反应液温度降低至0℃，缓慢滴加80％过氧化氢异丙苯31.1g(4.0当量)，用时1.0h，滴加完毕后将反应温度升至90℃，搅拌45min。停止反应，反应液用5％naoh水溶液50ml萃取，过滤除去不溶物，分液，有机相用5％naoh水溶液50ml、5％na2s2o3水溶液100ml洗涤，用淀粉-ki试纸检测有机相无过氧化物残留，分液，有机相经无水mgso45.0g干燥，油泵减压浓缩至干，剩余物用二氯甲烷-正己烷的混合溶剂(体积比为1:7)25ml重结晶，得地佐辛杂质a0.63g。结晶母液经柱层析分离，得地佐辛杂质a0.19g。合并naoh水溶液萃取液，用醋酸调节ph至7，冰水浴搅拌30min后抽滤，滤饼经柱层析分离回收地佐辛6.2g。地佐辛投料量为10.0g，回收量为6.2g，消耗量为3.8g，共得到杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)0.82g，收率20.4％。产物表征数据同实施例1。
实施例5
向100ml三口瓶中加入地佐辛5g(1.0当量)、四异丙醇钛1.16g(0.1当量)、d,l-酒石酸二乙酯0.42g(0.1当量)、n,n-二异丙基乙基胺2.63g(1.0当量)、四甲基胍0.5g(0.21当量)、三氟甲基苯50ml，将反应温度降低至0℃，缓慢滴加80％过氧化氢二异丙苯7.42g(1.5当量)，用时1.0h，滴加完毕后于室温搅拌24h。停止搅拌，反应液用5％naoh水溶液50ml萃取，过滤除去不溶物，分液，有机相用5％naoh水溶液30ml、5％na2s2o3水溶液30ml各萃取一次，用淀粉-ki试纸检测有机相无过氧化物残留，分液，有机相用无水mgso45.0g干燥，减压浓缩至干，剩余物用经柱层析分离得到地佐辛杂质a0.64g。合并naoh水溶液萃取液，用醋酸调节ph至7，冰水浴搅拌30min后抽滤，滤饼经柱层析分离回收地佐辛3.3g。地佐辛投料量为5.0g，回收量为3.3g，消耗量为1.7g，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)0.64g，收率35.6％。产物表征数据同实施例1。
实施例6
向1l三口瓶中加入地佐辛10g(1.0当量)、v2o50.75g(0.10当量)、10％naoh水溶液50ml，冰水浴控温，向反应瓶中滴加30％双氧水20ml，反应3h，暂停反应；用50ml二氯甲烷萃取反应液，分液，有机相用10％naoh水溶液10ml萃取，所得水相与第一次萃取水相合并，倒回反应瓶中，继续向反应瓶中滴加30％双氧水20ml，反应3h，依第一次后处理进行操作；如此往复，经过6轮操作，停止反应。有机相合并，用5％naoh水溶液50ml萃取两次，分液，有机相用无水na2so410g干燥，浓缩，柱层析分离，得地佐辛杂质a3.63g。将剩余反应液降至0℃，冰水浴控温，缓慢加入na2s2o3固体至过氧化物(淀粉-ki试纸检测)，用醋酸调节ph至7，搅拌60min，过滤，滤饼经柱层析分离，回收地佐辛3.37g。地佐辛投料量为10.0g，回收量为3.37g，消耗量为6.63g，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)3.63g，收率51.8％。产物表征数据同实施例1。
实施例7
向50ml单口瓶中加入地佐辛1g(1.0当量)、crcl3100mg(0.15当量)、10％naoh水溶液10ml，向反应瓶中滴加30％双氧水10ml，滴加完毕后反应20min，用二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(体积比为1:1)50ml萃取反应液三次。有机相用无水na2so42.0g干燥，减压浓缩至干，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)48mg，收率4.5％。产物表征数据同实施例1。
实施例8
向250ml烧杯中加入地佐辛1g(1.0当量)、mno250mg(0.14当量)、10％naoh水溶液10ml、二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(体积比为1:1)50ml，机械搅拌，向烧杯中滴加30％双氧水50ml，滴加完毕后反应20min，反应至不再产生气泡，停止搅拌，分离有机相；剩余水相继续二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(体积比为1:1)50ml、mno250mg，滴加双氧水50ml，反应至不再产生气泡，分离有机相；合并两次有机相，用无水na2so45.0g，浓缩至干，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)247mg，收率23.4％。产物表征数据同实施例1。
实施例9
向250ml烧杯中加入地佐辛1g(1.0当量)、mno254mg(0.15当量)、20％naoh水溶液10ml、二氯甲烷和正己烷的混合溶剂(体积比为1:1)50ml，机械搅拌，向反应瓶中分批加入过氧化二苯甲酰1.99g(2.0当量)，加完后于35℃反应2h，分离有机相，浓缩至干，柱层析分离，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)134mg，收率12.7％。产物表征数据同实施例1。
实施例10
向250ml烧杯中加入地佐辛1g(1.0当量)、10％naoh水溶液10ml、fecl350mg(0.08当量)、二氯甲烷50ml，机械搅拌，向反应瓶中滴加30％双氧水50ml，滴加完毕后反应10min，体系不再产生气泡，停止搅拌，分离有机相，水相用二氯甲烷50ml萃取一次，合并有机相，经无水na2so45.0g干燥，浓缩，柱层析分离，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)75mg，收率7.1％。产物表征数据同实施例1。
实施例11
向250ml烧杯中加入地佐辛1g(1.0当量)、10％naoh水溶液10ml、zro225mg(0.05当量)、二氯甲烷50ml，机械搅拌，向反应瓶中滴加30％双氧水50ml，滴加完毕后反应30min，体系不再产生气泡，停止搅拌，分离有机相，水相用二氯甲烷50ml萃取一次，合并有机相，无水na2so45.0g干燥，浓缩，柱层析分离，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)102mg，收率9.7％。产物表征数据同实施例1。
实施例12
向250ml烧杯中加入地佐辛1g(1.0当量)、10％naoh水溶液10ml、zro225mg(0.05当量)、二氯甲烷50ml，机械搅拌，向反应瓶中分批加入过氧化氢尿素复合物20g，加完后继续反应60min，停止搅拌，分离有机相，水相用二氯甲烷50ml萃取一次，合并有机相，无水na2so45.0g干燥，浓缩，柱层析分离，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)153mg，收率14.5％。产物表征数据同实施例1。
实施例13
向250ml烧杯中加入地佐辛1g(1.0当量)、10％naoh水溶液15ml、rucl342mg(0.05当量)、二氯甲烷50ml，机械搅拌，冰浴下向反应瓶中滴加30％双氧水50ml，滴加完毕后继续反应30min，体系不再产生气泡，停止搅拌，分离有机相，有机相中加入正己烷50ml后经5％naoh水溶液萃取，无水na2so45.0g干燥，浓缩至干，得到地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)283mg，收率26.8％。产物表征数据同实施例1。
实施例14
向250ml三口瓶中加入地佐辛3.5g(1.0当量)、七水合硫酸亚铁40mg(0.01当量)、水10ml，用30％h2so4水溶液调节ph至3.5，机械搅拌，将反应温度降低至-40℃，使反应液呈固化，向反应瓶中滴加30％双氧水50ml，滴加完毕后于-30℃反应6h，停止搅拌。将反应混合物分批加入至15％naoh和15％硫代硫酸钠的混合水溶液300ml中，控制内温低于-15℃，加完后用甲基叔丁基醚和二氯甲烷的混合溶剂(体积比为3:1)100ml萃取四次，合并有机相，无水na2so45.0g干燥，浓缩至干，得地佐辛杂质a453mg；水相用醋酸调节ph至7，冰水浴搅拌60min，过滤，回收地佐辛2.59g，滤液用二氯甲烷50ml萃取三次，减压浓缩至干，回收地佐辛0.42g，共回收地佐辛3.01g。地佐辛投料量为3.5g，消耗量为0.49g，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)453mg，收率87.5％。产物表征数据同实施例1。
实施例15
向250ml三口瓶中加入地佐辛3.5g(1.0当量)、七水合硫酸亚铁40mg(0.01当量)、水10ml，用浓盐酸调节ph至4.0，机械搅拌，将反应温度降低至-30℃，向反应瓶中滴加30％双氧水50ml，滴加完毕后于-20℃反应5h，停止搅拌。将反应混合物分批加入至15％naoh和15％硫代硫酸钠的混合水溶液300ml中，控制内温低于-15℃，加完后用甲基叔丁基醚和二氯甲烷的混合溶剂(体积比为3:1)100ml萃取四次，合并有机相，无水na2so45.0g干燥，浓缩至干，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)397mg，收率10.8％。产物表征数据同实施例1。
实施例16
向100ml单口瓶中加入地佐辛2.0g(1.0当量)、二茂铁150mg(0.1当量)、甲醇20ml、甲醇钠2.20g(5.0当量)，将反应液温度降低至-20℃，向反应液中滴加85％间氯过氧苯甲酸3.44g(2.0当量)的二氯甲烷(20ml)溶液，滴加完毕后缓慢升温至0℃，反应2h后向反应液中滴加10％na2s2o3水溶液30ml淬灭反应。淬灭完毕后，分离有机相，剩余水相用二氯甲烷50ml萃取两次。有机相合并，经无水na2so4干燥，浓缩，柱层析分离，得地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1和r2都是氢)198mg，收率9.4％。产物表征数据同实施例1。
实施例17
向250ml单口瓶中加入地佐辛10.00g(1.0当量)、二氯甲烷50ml、三乙胺5.00g(1.22当量)，将溶液温度降低至0℃，缓慢滴加乙酸酐4.37g(1.05当量)的二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完毕后继续反应30min，薄层色谱检测反应(展开剂为ch2cl2/ch3oh＝10:1)，反应完毕。停止搅拌，有机相依次用1mol/l盐酸50ml、5％nahco3水溶液50ml、饱和食盐水50ml各洗涤一次，无水na2so45g干燥，减压浓缩，得n-乙酰地佐辛(即式(ii)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是乙酰基)11.36g，白色固体，收率97％。
向50ml单口瓶中加入n-乙酰地佐辛500mg(1.0当量)、醋酸钴25mg(0.08当量)、水2ml、四氢呋喃3ml、2na2co3·3h2o21.09g(2.0当量)，室温反应4h，停止反应。向反应瓶中加入水30ml，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相。水相用2mol/l盐酸调节ph至4.0，抽滤，回收n-乙酰地佐辛138mg。有机相经无水na2so4干燥，浓缩，柱层析分离，得n-乙酰地佐辛杂质a87mg，白色固体。n-乙酰地佐辛投料量为500mg，回收量为138mg，消耗量为362mg，得n-乙酰地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是乙酰基)87mg，收率为22.9％。核磁共振氢谱(500mhz,cdcl3):δ6.49(d,j＝9.85hz,1h),6.45(d,j＝9.85hz,1h),6.37(s,1h),5.68-5.66(d,j＝9.75hz,1h),4.80(dd,j＝10.70,6.10hz,1h),3.65(d,j＝2.35hz),2.75(s,1h),2.10(s,3h),1.97-1.92(m,1h),1.84-1.62(m,7h),1.47-1.1.38(m,1h),1.25(s,3h),0.98-0.0.81(m,2h)；核磁共振碳谱(125mhz,cdcl3):δ185.9,169.4,160.4,146.9,132.6,131.6,66.5,55.6,48.9,40.6,36.5,36.3,35.3,28.8,26.7,25.5,23.6,22.2；质谱(esi+,ch3oh):计算值c18h24no3+[m+h]+:302.18,实测值:302.18。m为n-乙酰地佐辛杂质a分子式。
实施例18
向100ml单口瓶中加入地佐辛5.00g(1.0当量)、二氯甲烷50ml、三乙胺2.47g(1.20当量)，将溶液温度降低至0℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯4.08g(1.05当量)的二氯甲烷(20ml)溶液，滴加完毕后于室温继续反应45min，薄层色谱检测反应(展开剂为ch2cl2/ch3oh＝10:1)，反应完毕。停止搅拌，有机相依次用1mol/l盐酸30ml、5％nahco3水溶液30ml、饱和食盐水30ml各洗涤一次，无水na2so45g干燥，减压浓缩，得n-对甲苯磺酰地佐辛(即式(ii)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是对甲苯磺酰基)7.74g，白色固体，收率95％。
向50ml单口瓶中加入n-对甲基苯磺酰地佐辛800mg(1.0当量)、nicl2·6h2o50mg(0.11当量)、agno320mg(0.06当量)、10％naoh水溶液5ml、丙酮5ml，分批加入k2s2o81.2g(2.2当量)，室温搅拌6h后停止反应，将反应液用水30ml稀释，过滤不溶物，滤液用二氯甲烷50ml萃取三次，合并有机相，无水na2so4干燥，浓缩至干，柱层析分离得到n-对甲基苯磺酰地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是对甲苯磺酰基)190mg，白色固体，收率22.9％。核磁共振氢谱(500mhz,cdcl3):δ7.84(d,j＝7.95hz,2h),7.32(d,j＝7.95hz,2h),6.45(d,j＝9.65hz,1h),6.34(d,j＝9.80hz,1h),6.32(d,j＝1.65hz,1h),5.06-4.94(m,1h),3.91(dd,j＝11.00,6.05hz,1h),3.51(d,j＝2.6hz,1h),2.44(s,3h),2.41(s,1h),1.88-1.75(m,1h),1.65-1.55(m,4h),1.44-1.25(m,3h),1.06(s,3h),1.05-0.83(m,2h),0.73-0.69(m,1h)；核磁共振碳谱(125mhz,cdcl3):δ185.8,159.8,146.3,143.7,137.6,132.8,131.9,130.8,129.8,128.8,127.1,66.3,65.5,55.7,54.9,40.8,36.7,36.2,35.0,29.6,25.5,22.1,21.5；质谱(esi+,ch3cn):计算值c23h28no4s+[m+h]+:414.17,实测值:414.20,m为n-对甲基苯磺酰地佐辛杂质a分子式。
实施例19
向100ml单口瓶中加入地佐辛5.0g、二氯甲烷30ml、三乙胺2.47g(1.20当量)，将溶液温度降低至0℃，缓慢滴加2.78g丙酸酐的二氯甲烷(20ml)溶液，滴加完毕后于室温继续反应50min，薄层色谱检测反应(展开剂为ch2cl2/ch3oh＝10:1)，反应完毕。停止搅拌，有机相依次用1mol/l盐酸50ml、5％nahco3水溶液50ml、饱和食盐水50ml洗涤一次，无水na2so45g干燥，减压浓缩，得n-丙酰地佐辛(即式(ii)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是丙酰基)5.77g，白色固体，收率94％。
向5ml小瓶中加入n-丙酰地佐辛200mg(1.0当量)、乙酰丙酮铁5mg(0.024当量)、rh(pph3)4cl5.0mg(0.006当量)、na2co377mg(1.1当量)、四水合过硼酸钠410mg(4.0当量)、水1ml、n,n-二甲基甲酰胺0.2ml、丁酮2ml，室温搅拌4h后停止反应，将反应液用水30ml稀释，过滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷20ml萃取三次，合并有机相，无水na2so45g干燥，浓缩至干，柱层析分离得到n-丙酰地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是丙酰基)样品73mg，白色固体，收率34.9％。核磁共振氢谱(500mhz,cdcl3):δ6.49(dd,j＝9.85,1.65hz,1h),6.44(d,j＝9.85hz,1h),5.57(d,j＝10.6hz,1h),4.81(dd,j＝10.7,6.05hz,1h),3.65(d,j＝2.6hz,1h),2.75(s,1h),2.35-2.31(m,2h),2.03-1.93(m,1h),1.84-1.61(m,7h),1.48-1.38(m,1h),1.25(s,3h),1.21(t,j＝7.60hz,3h),0.93-0.81(m,2h)；核磁共振碳谱(125mhz,cdcl3):δ186.0,173.1,160.4,146.9,132.6,131.6,66.5,55.7,48.6,40.7,36.6,36.4,30.1,28.9,26.8,25.5,22.2,10.0；质谱(esi+,ch3cn):计算值c19h26no3+[m+h]+:316.19,实测值:316.20,m为n-丙酰地佐辛杂质a分子式。
实施例20
向5ml小瓶中加入醋酸铜12mg(0.10当量)、醋酸钯5.0mg(0.034当量)、甲醇3ml、pph360mg(0.35当量)，搅拌30min后加入n-丙酰地佐辛200mg(1.0当量)、甲醇钠72mg(2.0当量)、70％过氧叔丁醇300mg(3.5当量)，室温搅拌8h后停止反应，将反应液用水30ml稀释，用二氯甲烷10ml萃取三次，合并有机相，柱层析分离得到n-丙酰地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是丙酰基)样品65mg，白色固体，收率31.1％。产物表征数据同实施例19。
实施例21
向5ml小瓶中加入醋酸铜12mg(0.1当量)、醋酸钯5mg(0.034当量)、甲苯2ml、pph360mg(0.35当量)，搅拌30min后加入n-丙酰地佐辛200mg(1.0当量)、叔丁醇钾110mg(1.2当量)、70％过氧叔丁醇300mg(3.5当量)，室温搅拌8h后停止反应，将反应液用水30ml稀释，用二氯甲烷10ml萃取三次，合并有机相，柱层析分离得到n-丙酰地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是丙酰基)样品58mg，白色固体，收率27.8％。产物表征数据同实施例18。
实施例22
向100ml单口瓶中加入地佐辛5.0g、二氯甲烷20ml、三乙胺3.09g(1.50当量)、4-二甲氨基吡啶375mg(0.15当量)、boc2o6.68g(1.50当量)，回流反应2h，薄层色谱检测反应(展开剂为ch2cl2/ch3oh＝10:1)，反应完毕。停止搅拌，反应液减压浓缩，柱层析分离，得n-叔丁氧羰酰基地佐辛(即式(ii)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是叔丁氧羰酰基)6.41g，白色固体，收率91％。注：boc为叔丁氧羰酰基。
向5ml小瓶中加入n-boc地佐辛200mg、乙腈2ml、pd(pph3)4cl235mg(0.05当量)、四甲基胍133mg(2.0当量)、70％过氧叔丁醇2ml，常温反应3.5h，停止反应。反应液用二氯甲烷50ml稀释，用10％naoh水溶液10ml、5％na2s2o310ml各萃取一次，无水na2so42g干燥，浓缩，柱层析分离得到n-叔丁氧羰酰基地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是叔丁氧羰酰基)71mg，白色固体，收率34.1％。核磁共振氢谱(500mhz,cdcl3):δ6.49(dd,j＝9.85,1.5hz,1h),6.42(d,j＝9.85hz,1h),6.36(d,j＝1.5hz,1h),4.62(d,j＝10.25hz,1h),4.44(s,1h),3.63(d,j＝2.4hz,1h),2.76(s,1h),1.97-1.90(m,1h),1.84-1.62(m,6h),1.47(s,9h),1.45-1.34(m,1h),1.27(s,3h),0.95-0.88(m,1h),0.83-0.78(m,1h)；核磁共振碳谱(125mhz,cdcl3):δ186.0,160.7,155.3,146.9,132.7,131.7,79.8,66.1,55.7,50.7,41.1,36.9,36.4,35.5,28.4,27.4,26.8,25.6,22.3；质谱(esi+,ch3cn):计算值c21h30no4+[m+h]+:360.22,实测值:360.21,m为n-叔丁氧羰酰基地佐辛杂质a分子式。
实施例23
向5ml小瓶中加入n-boc地佐辛200mg、磷钼酸10mg(分子式为h3po4·12moo3·h2o，0.0094当量)、磷钨酸10mg(分子式为p2o5·24(wo3)·44(h2o)，0.0060当量)、四甲基胍133mg(2.0当量)、70％过氧叔丁醇2ml，常温反应5.5h，停止反应。反应液用二氯甲烷50ml稀释，用10％naoh水溶液10ml、5％na2s2o310ml各萃取一次，无水na2so42g干燥，浓缩，柱层析分离得到n-boc地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是叔丁氧羰酰基)77mg，白色固体，收率37.0％。产物表征数据同实施例22。
实施例24
向5ml小瓶中加入n-boc地佐辛100mg、10％na2co3水溶液1ml、磷钼酸5mg(分子式为h3po4·12moo3·h2o，0.0094当量)、70％过氧叔丁醇1ml，常温反应5.5h，停止反应。反应液用二氯甲烷10ml稀释，用10％naoh水溶液5ml、5％na2s2o35ml各萃取一次，浓缩，柱层析分离得到n-boc地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是叔丁氧羰酰基)46mg，白色固体，收率43.7％。产物表征数据同实施例22。
实施例25
操作与实施例22类似，向5ml小瓶中加入n-boc地佐辛100mg、10％na2co3水溶液1ml、磷钼酸5mg(分子式为h3po4·12moo3·h2o，0.0094当量)、四丁基氯化铵13mg、70％过氧叔丁醇1ml，常温反应5.5h，停止反应。反应液用二氯甲烷10ml稀释，用10％naoh水溶液5ml、5％na2s2o35ml各萃取一次，浓缩，柱层析分离得到n-boc地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成单键，r为-n(r1)(r2)，r1是氢，r2是叔丁氧羰酰基)64mg，白色固体，收率60.8％。产物表征数据同实施例22。本实施例与实施例24对比显示，在某些实施例中加入相转移催化剂(如本实施例中的四丁基氯化铵)，可以提高收率。
实施例26
向25ml单口瓶中加入c-13-亚氨基地佐辛(即式(ii)化合物，其中，c-13与r之间形成双键，r为＝n(r1)，r1是氢)100mg、10％naoh水溶液0.5ml、七水合硫酸亚铁1.0mg(0.013当量)，冰水浴降温30min后加入30％双氧水2.5ml，反应2.5h，停止反应。反应液用10ml水稀释，二氯甲烷10ml萃取，浓缩，柱层析分离得到c13-亚氨基地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成双键，r为＝n(r1)，r1是氢)41mg，白色固体，收率38.8％。核磁共振氢谱(500mhz,cdcl3):δ6.47(dd,j＝9.85,1.5hz,1h),6.40(d,j＝9.85hz,1h),6.35(d,j＝1.5hz,1h),6.00(br,1h),2.68(s,1h),2.00-1.92(m,1h),1.88-1.59(m,6h),1.44-1.30(m,1h),1.28(s,3h),1.20-1.01(m,1h),0.91-0.83(m,2h)；核磁共振碳谱(125mhz,cdcl3):δ186.0,169.9,160.5,147.0,132.6,131.7,66.8,56.2,45.4,43.4,34.4,29.2,28.5,25.6,23.0,21.4；质谱(esi+,ch3oh):计算值c16h20no2+[m+h]+:258.15,实测值:258.22,m为c13-亚氨基地佐辛杂质a分子式。
实施例27
向25ml单口瓶中加入c-13-氧代地佐辛(即式(ii)化合物，其中，c-13与r之间形成双键，r为＝o)100mg、10％naoh水溶液1ml、七水合硫酸亚铁1.5mg(0.013当量)，冰水浴降温30min后加入30％双氧水2.5ml，反应2.5h，停止反应。反应液用10ml水稀释，二氯甲烷10ml萃取，浓缩，柱层析分离得到c-13-氧代地佐辛杂质a(即式(i)化合物，其中，c-13与r之间形成双键，r为＝o)38mg，白色固体，收率35.9％。核磁共振氢谱(500mhz,cdcl3):δ6.49(dd,j＝9.85,1.5hz,1h),6.43(d,j＝9.85hz,1h),6.39(d,j＝1.5hz,1h),2.73(s,1h),2.20-1.94(m,1h),1.94-1.64(m,6h),1.47-1.37(m,1h),1.31(s,3h),1.22-1.07(m,1h),0.94-0.87(m,2h)；核磁共振碳谱(125mhz,cdcl3):δ219.3,185.8,161.3,148.6,133.6,132.6,66.8,56.4,46.1,44.1,35.1,29.3,28.6,25.6,23.1,21.6；质谱(esi+,ch3oh):计算值c16h18o3na+[m+h]+:281.11,实测值:281.20,m为c-13-氧代地佐辛杂质a分子式。