6‑去氢诺龙醋酸酯的制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及6-去氢诺龙醋酸酯类甾体药物的制备方法。

背景技术：

甾体药物在防治疾病方面发挥重要作用，包括医药、兽药和农药，国外已经上市的甾体类药物有400多种，我国现有品种仅占其三分之一，离世界先进水平还有很大的差距，在甾体药物研究开发方面与世界先进国家相比还有一定的差距，主要表现为甾体药物合成步骤多，反应复杂，基团的远程效应十分明显，收率低，特别是分离纯化困难。许多甾体药物特别是技术含量高的甾体药物的研究在我国还是空白，急需去研究开发。

甾体药物替勃龙是治疗更年期或手术后绝经期妇女机能紊乱疾病的药物。因其具有弱的雌激素、孕激素样活性。它能使更年期妇女的下丘脑垂体系统稳定，能明显抑制血浆促卵泡激素水平。对促黄体激素的抑制程度较轻，不影响泌乳素，对育龄妇女有抑制排卵作用，很快被批准作为激素替代治疗(hrt)药物，用于缓解妇女绝经后更年期症状。甾体药物替勃龙以其补充雌激素消除绝经期综合症状，防止丢失怛而不引起子宫癌变和乳房癌变的突出优点，成为提高更年期妇女生活质量的首选药物。6-去氢诺龙醋酸酯是甾体药物替勃龙的重要前体药物之一，该药物的合成是一个关键步骤。

技术实现要素：

本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种工艺过程简单，条件温和，产率高的6-去氢诺龙醋酸酯的制备方法。

一种6-去氢诺龙醋酸酯的制备方法，其步骤为：在反应容器中，将化合物3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯溶于dmf和水的混合液中，维持体系反应温度在-10℃至-5℃，磁力搅拌，逐滴加入溶解在dmf中的nbs溶液，同时维持反应温度在0℃以下，投料完成后，升温至25℃，用tlc检测反应(tlc又被称为做薄层色谱法，将硅胶涂在支持板上，硅胶是固定相，在本次实验中我们用合适配比的乙酸乙酯和石油醚作为溶剂流动相，利用有机相中反应物与产物的极性不同，吸附力也不一样，所以有机相中的不同有机物就会在展开剂的作用下停留在板上不同的位置。在反应的过程中我们采用tlc进行监测反应是否结束，用毛细管分别吸取两个原料和反应液，在硅胶板上合适的位置均匀地将液体点上去，在展缸中展开，等流动相爬到合适的高度，将硅胶板在紫外灯下进行观察是否有产物的点出现)。待反应液在tlc上无原料点出现认为反应完成。首先向体系投入一定量的碳酸钠，待碳酸钠在反应液中完全溶解以后，再向体系投入一定量的溴化钠，投料完成后，将反应体系升温至45℃，维持此温度继续反应半小时，再逐渐升温至80℃后，维持此温度继续反应一段时间直至中间产物完全转化为6-去氢诺龙醋酸酯化产物即反应结束。反应结束后停止加热，将反应体系冷却至25℃，停止搅拌，向反应体系加入乙酸水溶液(v乙酸：v水＝1：5)，加入完成后，搅拌反应体系一段时间，然后再加入等量的乙酸水溶液，继续搅拌反应12h，待不在析出固体后，用布氏漏斗过滤产物，用冷(0℃至5℃)的异丙醇和净化水的混合液清洗滤饼，得到淡黄色粉末，干燥产物至恒重，即得6-去氢诺龙醋酸酯纯产品。

优选的，3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯、dmf、水三者之间的质量比为(15-20):(50-70):1，优选的为16:60:1。

优选的，nbs溶解在3倍质量的dmf中。

优选的，碳酸钠的质量是3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的5-10％，优选的为5％。

优选的，溴化钠的质量是碳酸钠的一半。

优选的，乙酸水溶液的浓度为v乙酸：v水＝1：5，第一次加入乙酸溶液后搅拌时间为半小时。

优选的，反应过程中的升温采用油浴加热，反应容器底端浸没在硅油中，浸没深度为硅油高度高于反应容器内反应液高度。

优选的，异丙醇和水的质量比为2:3。

优选的，3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯的纯度为98％，dmf的纯度为99.5％，nbs纯度为99％，碳酸钠的纯度为99.8％，溴化钠的纯度为99％，乙酸的纯度为99.5％，异丙醇的纯度为99.7％。

优选的，磁力搅拌器转速为500转/s，但不限于此范围，本领域技术人员可根据需要进行调整转速。

本发明的优点和有益效果：

本发明反应操作工艺简单、条件温和、产率较高及对环境友好等优点。合成的6-去氢诺龙醋酸酯类甾体药物在医药、兽药和农药领域都有重要的应用价值。该甾体药物也是替勃龙的重要前体药物之一。

附图说明

图1本发明产品的核磁共振氢谱；

图2本发明产品的核磁共振碳谱；

图3本发明产品的红外光谱；

其中，核磁共振氢谱仪器型号：brukerdpx-400，¹hnmr(400mhz,cdcl3)；核磁共振碳谱仪器型号：brukerdpx-400，¹³cnmr(100mhz,cdcl3)；红外光谱仪器型号：nicoletis50ft-ir。

具体实施方式

本发明的反应通式为

本发明在100ml的三颈烧瓶中放入一个8号磁子，将化合物3,5-雌甾二烯-3,17β-二醋酸酯(1g)溶于dmf(3.78g)和水(62mg)的混合液中，维持体系反应温度在-10℃至-5℃。此温度下，逐滴加入溶解在dmf(1.65g)中的nbs(0.535g)溶液，同时维持反应温度在0℃以下。投料完成后，使混合物在30min内升温至25℃，用tlc检测反应。待反应完成以后，首先向体系投入碳酸钠(0.495g)，待充分反应以后，再向体系投入溴化钠(0.255g)，投料完成后，将反应体系升温至40℃，在此温度下维持反应半小时，然后在一小时内，逐渐升温至80℃，继续反应3h直至反应结束。反应结束后停止加热，将反应体系冷却至25℃，首先向反应体系加入乙酸水溶液(乙酸0.443g，水2.775g)，在加入时不搅拌反应液，加入完成后，搅拌反应体系5min，随后再加入等量的乙酸水溶液，继续搅拌过夜。待逐渐析出固体后，用500ml的布氏漏斗过滤产物，用冷的异丙醇(0.2g)和净化水(0.3g)的混合液清洗滤饼3次，得到淡黄色粉末，干燥产物至恒重，即得6-去氢诺龙醋酸酯纯产品，产率为85％。

以下是本发明产品的表征结果，其与文献记载一致，确定为6-去氢诺龙醋酸酯纯产品。

图1为产品核磁共振氢谱¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ0.88(s,3h),1.10–1.18(m,1h),1.20–1.34(m,3h),1.43–1.62(m,3h),1.80–1.83(m,2h),2.06(s,3h),2.12–2.39(m,6h),2.52–2.56(m,1h),4.65(t,j＝8.32hz,1h),5.78(s,1h),6.16–6.22(m,2h)。

图2为产品核磁共振碳谱¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ11.8,21.1,22.9,25.0,26.9,27.3,36.4,37.7,40.8,41.1,43.4,45.9,47.7,82.1,124.4,128.8,141.4,158.8,171.1,200.0。

图3为产品红外光谱ir(cm^-1):1726,1652,1255,1117。