本发明涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种5-(2-(叔丁基氨基)乙酰基)-1,3--亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)盐酸盐的合成方法。
背景技术：
盐酸班布特罗是一种超长效的支气管扩张药，属第三代β2，肾上腺素受体激动剂，为特布他林的双氨基甲酸酯前体药物，该药在体内水解、氧化成特布他林而发挥药效，其首过代谢明显小于特布他林，吸收不受食物影响，有效作用时闻长达24小时。并且副作用小，给药方便，对易于在夜间或早晨发作或加重的哮喘病人有很大的医疗价值，因此被认为是一种理想的平喘药物。
盐酸班布特罗(bambuterolhydrochloride)其化学名为1-[双-(3',5'-n,n-二甲氨甲酰氧基)苯基]-2-n-叔丁基氨基乙醇盐酸盐，英文名为dimethylcarbamicacid5-[2[(1,1-dimethyl)amino]1-hydroxyethyl]-1,3-phenyleneesterhydrochloride，cas:81732-46-9。该药物系瑞士astra公司的子公司draco公司1990年在瑞士首先上市。
5-(2-(叔丁基氨基)乙酰基)-1,3--亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)是盐酸班布特罗成品中所含的杂质之一，称为盐酸班布特罗杂质f。结构式如下所示：
盐酸班布特罗杂质f作为盐酸班布特罗有关物质检测用对照品，在盐酸班布特罗原料药及其制剂的质量控制方面，有着不可替代的作用。
目前，现有技术中较少有一种专门针对盐酸班布特罗杂质f的合成方法。
技术实现要素：
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种5-(2-(叔丁基氨基)乙酰基)-1,3--亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)盐酸盐的合成方法，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供一种5-(2-(叔丁基氨基)乙酰基)-1,3--亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
(1)式1化合物，在二碳酸二叔丁酯和碱存在的条件下，反应生成式2化合物，反应方程式如下：
(2)式2化合物在催化剂存在的条件下，反应生成式3化合物，反应方程式如下：
(3)式3化合物在氯化氢存在的条件下，反应生成式4化合物，反应方程式如下：
式1化合物的合成与制备方法属于现有技术，本领域技术人员可通过市购途径获得式1化合物，也可参照现有方法来制备获得式1化合物。
优选地，步骤(1)中，式1化合物与二碳酸二叔丁酯使用量的质量比为1：(0.8～1.2)。
优选地，步骤(1)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺中的任一种或多种。
优选地，步骤(1)中，所述碱与式1化合物使用量的质量比为(0.4～1.2)：1。
优选地，步骤(1)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据投料量确定合适的有机溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂的用量为5～20ml/g式1化合物。
优选地，步骤(1)中，反应温度为5～30℃。
本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。
优选地，步骤(1)中，反应的后处理方法为：分液萃取，合并有机相，固液分离，纯化，即得式2化合物。
本领域技术人员可根据反应的目标产物的性质来选择合适的有机溶剂进行萃取和析出目标产物。
优选地，步骤(2)中，所述催化剂选自二氧化锰、双氧水中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据反应体系和催化剂的种类，适当调整催化剂的用量。优选地，所述催化剂与式2化合物的质量比为(0.3～2.5)：1。
优选地，步骤(2)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据投料量确定合适的有机溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂的用量为10～30ml/g式2化合物。
优选地，步骤(2)中，反应温度为30～80℃。
本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。
优选地，步骤(2)中，反应的后处理方法为：去除催化剂，浓缩，固液分离，纯化，即得式3化合物。
优选地，步骤(3)中，式3化合物与氯化氢使用量的质量比为1：(1.0～3.0)。
优选地，步骤(3)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据投料量确定合适的有机溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂的用量为8～15ml/g式3化合物。
优选地，步骤(3)中，反应温度为-5～30℃。
本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。
优选地，步骤(3)中，反应的后处理方法为：固液分离，洗涤，干燥，即得式4化合物。
本发明的第二方面提供一种结构式如式2所示的中间体化合物。
本发明的第二方面提供一种结构式如式3所示的中间体化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
该杂质的合成暂未文献公开报道。该杂质本身的合成具有一定的挑战性。因为游离状态下的杂质f很不稳定，所以采用常规合成方法合成该杂质会遇到收率低、不易纯化等困难。本发明从班布特罗出发，将胺官能团保护，再将羟基氧化为羰基，最后酸性条件下脱去保护基得到杂质f，同时转变成性质稳定的盐酸盐形式。本小组认为该发明克服了收率和纯化方面的难题，突破常规思维，具有很好的创新性。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1式2化合物5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-1-羟乙基)-1,3-亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)的合成与制备
实施例1-1：
将2.0克式1化合物[5-(2-叔丁基氨基)-1-羟乙基)-1,3-亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)]溶于20毫升二氯甲烷中，再加入2.4克(boc)2o、1.1克三乙胺。加完后，室温下搅拌4小时。减压浓缩除去溶剂，加入30毫升乙酸乙酯和20毫升纯化水，萃取，水相再用20毫升乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。经过柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝30:1)的900毫克式2化合物[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-1-羟乙基)-1,3-亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)]，收率35.4％，纯度为95％。
采用现有技术进行确认和表征后，所得式2化合物为[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-1-羟乙基)-1,3-亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)]。
实施例1-2～实施例1-5中，式1化合物的使用量、二碳酸二叔丁酯的使用量、碱的种类、碱的使用量、溶剂的种类、溶剂的使用量、反应温度如表1所示，其他反应条件均与实施例1-1中相同。产物的收率和含量具体如表1所示。
表1
实施例2式3化合物5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-乙酰基)-1,3-亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)的合成与制备
实施例2-1：
将900毫克式2化合物[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-1-羟乙基)-1,3-亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)]全部溶于20毫升二氯甲烷中，加入1.0克二氧化锰，加热回流反应4小时。冷却至室温后，过滤除去二氧化锰，滤液减压浓缩干得粗品。经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到450毫克式3化合物[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-乙酰基)-1,3-亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)]，收率50.2％，纯度为97％。
采用现有技术进行确认和表征后，所得式3化合物为[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-乙酰基)-1,3-亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)]。
实施例2-2～实施例2-5中，式2化合物的使用量、催化剂的种类、催化剂的使用量、溶剂的种类、溶剂的使用量、反应温度如表2所示，其他反应条件均与实施例2-1中相同。产物的收率和含量具体如表2所示。
表2
实施例3式4化合物5-(2-(叔丁基氨基)乙酰基)-1,3--亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)盐酸盐的合成与制备
实施例3-1：
将450毫克式3化合物[5-(2-((叔丁氧羰基)(叔丁基)氨基)-乙酰基)-1,3-亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)]溶于5毫升乙酸乙酯中。将反应体系冷却至0-5℃，滴加5毫升4mol/l氯化氢乙酸乙酯溶液。撤去冰浴，室温下搅拌2小时，析出固体，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤固体，湿品在50℃真空干燥2小时得230毫克式4化合物[5-(2-(叔丁基氨基)乙酰基)-1,3--亚苯基-双(n,n-二甲氨基甲酸酯)盐酸盐]，收率：59.2％，纯度为99％。
式4化合物的表征数据如下：
1hnmr(cdcl3):δ9.15(s,2h),7.75(s,2h),7.38(s,1h),4.69-4.66(m,2h),3.07(s,6h),2.93(s,6h),1.36(s,9h)。
实施例3-2～实施例3-5中，式3化合物的使用量、氯化氢的使用量、溶剂的种类、溶剂的使用量、反应温度如表3所示，其他反应条件均与实施例3-1中相同。产物的收率和含量具体如表3所示。
表3
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。