一种1/10水舒巴坦钠化合物及其药物组合物制剂的制作方法

本发明属于化学工程医药结晶
技术领域：
，具体涉及一种1/10水舒巴坦钠化合物及其药物组合物制剂。
背景技术：
：舒巴坦钠是1978年由美国pfizer研究室研制，并证明具有抑酶作用的青霉烷砜。化学名2s-2(2α,5α)3,3-二甲基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠4,4-二氧。舒巴坦钠是不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。舒巴坦钠对金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2μg/ml浓度对richmond-syksⅱ、ⅲ、ⅳ和ⅴ型β-内酰胺酶的抑制作用甚强，但对ⅰ型β-内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴坦钠合用时能出现的协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的mic降到敏感范围之内。文献报道舒巴坦钠的合成，以6-apa为起始原料，经重氮化、氧化、还原、成盐制备舒巴坦钠化合物，此法实现了工业化大生产，但在实际操作中存在着氧化不完全、用钯碳作催化剂氢气还原成本高,过程难控制,成品品质不稳定等问题；此外，此方法制备的舒巴坦钠化合物为无水物，存在着储存稳定性差、热分解温度低、流动性差、易吸湿等等严重问题。从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性，为了获得一种性能更为优良的舒巴坦钠化合物，特提出本发明。技术实现要素：本发明公开了一种舒巴坦钠新的溶剂化物，更具体的为1/10水舒巴坦钠化合物，即每摩尔舒巴坦钠化合物含1/10摩尔水，分子式为c8h10nnao5s·1/10h2o，分子量257.02，结构式如下：本发明所述的1/10水舒巴坦钠化合物，具体制备方法包括：(1)在乙酸乙酯中加入溴素，冷却，缓慢加入硫酸溶液，保持温度，缓慢加入6-apa，然后缓慢加入亚硝酸钠，反应1h，缓慢加入4mol/l的亚硫酸氢钠溶液至溶液为无色，静置，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，得6,6-二溴青霉烷氨溶液；(2)向上述有机相中加入纯化水，搅拌，冷却，保持温度，用4mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值，缓慢加入氧化剂，保温30min，3mol/l的硫酸溶液调节ph值，保持温度和ph值不变，缓慢加入4mol/l的亚硫酸氢钠溶液至溶液无色，静置，分层，水层用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，饱和食盐水洗涤，得6,6-二溴青霉烷砜溶液；(3)向上述有机相中加入纯化水，搅拌，冷却，用4mol/l氢氧化钠溶液调节ph值，再用3mol/l的硫酸溶液调节ph值，保持ph值不变，锌粉还原，搅拌，3mol/l的硫酸溶液调节ph值，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，加入活性炭和无水硫酸镁脱色脱水，过滤，水浴真空蒸发结晶，冷却，抽滤，干燥，得舒巴坦酸；(4)将舒巴坦酸溶于乙酸乙酯中，搅拌，缓慢加入异辛酸钠与乙酸乙酯的混合液，冷却，结晶，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，得1/10水舒巴坦钠化合物。上述制备方法中，步骤(1)中所述的降温至0～5℃。上述制备方法中，步骤(2)中所述的降温至0～5℃，所述的氢氧化钠溶液调节ph值至5.5～6.5，所述的氧化剂为摩尔比为1:1的高锰酸钾和磷酸的混合物，所述的用硫酸溶液调节ph值至1.5～2.5。上述制备方法中，步骤(3)中所述的用氢氧化钠溶液调节ph值至5.5～6.5，所述的用硫酸溶液调节ph值至3.5～4.5，所述的锌粉还原后用硫酸溶液调节ph值至1.5～2.5，所述的水浴真空蒸发的真空度为-0.095mpa以下，所述的蒸发过程中有结晶析出便停止蒸发，所述的冷却温度为0～10℃。上述制备方法中，步骤(4)中所述的冷却温度为0～5℃。本发明提供的1/10水舒巴坦钠化合物的制备方法，优点为收率高、成本低、产品品质稳定；所制备的1/10水舒巴坦钠化合物高效液相色谱含量符合药典规定。卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的基本方法，尤其是对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的1/10水舒巴坦钠化合物用卡尔费休法测定水分含量在0.66％-0.75％之间，理论水分含量为0.70％，可确定本发明舒巴坦钠化合物含有1/10摩尔水。本发明所述的1/10水舒巴坦钠化合物，其tg分析结果显示，失重百分率经计算可知约为0.73％，舒巴坦钠分子中水的理论百分含量是0.70％，参照费休氏法测得舒巴坦钠水分含量为0.66～0.70％，而实验测得tg失重为0.73％，与理论水含量基本相符。因此可推断舒巴坦钠tg失重是脱除水所致，且每摩尔舒巴坦钠含1/10摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10k/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度为254.9℃。本发明所述的1/10水舒巴坦钠化合物，其粉末x射线衍射图谱在衍射角2θ为14.24±0.2°，19.22±0.2°，20.40±0.2°，23.09±0.2°，27.88±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，32.02，9.11，5.64，10.02。如附图2所示。x射线粉末衍射测试条件：荷兰panalytical公司的empyrean(锐影)x射线衍射仪，cukα辐射，光管电压40kv，灯丝电流300ma，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。文献多有报道相同物质的不同晶型、相同物质的不同溶剂化物有相同的粉末x射线衍射谱图或者有部分相同的粉末x射线衍射谱图，所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》，给出其他的鉴别方法证明本专利报道的是新的水合物。本发明所述的1/10水舒巴坦钠化合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为3529.1±2cm-1，3017.5±2cm-1，2989.8±2cm-1，2954.7±2cm-1，1611.1±2cm-1，1399.4±2cm-1，1301.8±2cm-1，1197.3±2cm-1，1124.6±2cm-1，899.7±2cm-1，750.8±2cm-1，719.5±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。红外光谱测试条件为：安捷伦cary630，溴化钾压片。本发明所述的1/10水舒巴坦钠化合物，其dsc分析结果显示，在约250.3℃和276.9℃有放热峰。如附图4所示。dsc数据由热分析-质谱联用仪(netzschsta449c)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本发明的进一步的目的，提供了一种含1/10水舒巴坦钠化合物的药物组合物制剂。优选地，所述药物组合物制剂包含1/10水舒巴坦钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物制剂选自药学上可接受的剂型。本发明的进一步的目的，提供了一种1/10水舒巴坦钠化合物及其药物组合物在制备抗菌药物中的应用。本发明提供的1/10水舒巴坦钠化合物热稳定性好，差示热分析表明在约250.3℃和276.9℃有放热峰。加速稳定性试验表明本发明1/10水舒巴坦钠化合物的稳定性优于舒巴坦钠无水物。本发明提供的1/10水舒巴坦钠化合物与舒巴坦钠无水物相比更不易吸湿。因此本发明提供的1/10水舒巴坦钠化合物在稳定性、抗湿性方面优于舒巴坦钠无水物，具有更广泛的应用前景。附图说明图11/10水舒巴坦钠化合物的tg图；图21/10水舒巴坦钠化合物的x射线粉末衍射谱(xrd)图；图31/10水舒巴坦钠化合物的傅里叶变换红外光谱(ft-ir)图；图41/10水舒巴坦钠化合物的差热分析(dsc)图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例11/10水舒巴坦钠化合物的制备(1)在将380g溴素加入1.8l乙酸乙酯中，冷却至0℃，缓慢加入70ml3mol/l的硫酸溶液，保持温度，缓慢加入200g6-apa，然后缓慢加入130g亚硝酸钠，反应1h，缓慢加入4mol/l的亚硫酸氢钠溶液至溶液为无色，静置15min，分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，得6,6-二溴青霉烷氨溶液；(2)向上述有机相中加入纯化水1.2l，搅拌，冷却至0℃，保持温度，用4mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至5.5，缓慢加入184g高锰酸钾和110g磷酸的混合物，保温30min，3mol/l的硫酸溶液调节ph值至1.5，保持温度和ph值不变，缓慢加入4mol/l的亚硫酸氢钠溶液至溶液无色，静置30min，分层，水层用乙酸乙酯洗涤3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，得6,6-二溴青霉烷砜溶液；(3)向上述有机相中加入纯化水4.5l，搅拌，冷却至0℃，用4mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至5.5，再用3mol/l的硫酸溶液调节ph值至3.5，保持ph值不变，锌粉还原，搅拌，3mol/l的硫酸溶液调节ph值至1.5，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水，洗涤2次，加入80g活性炭和200g无水硫酸镁脱色脱水，过滤，水浴真空蒸发，控制真空度在-0.095mpa以下，待有结晶析出停止蒸发，冷却至0℃，抽滤，35℃真空干燥30分钟，得舒巴坦酸134.8g；(4)将舒巴坦酸溶于800ml乙酸乙酯中，搅拌，缓慢加入异辛酸钠(100g)与乙酸乙酯(1l)的混合液，冷却至0℃，结晶3h，抽滤，无水乙醇洗涤，30℃真空干燥40分钟，得1/10水舒巴坦钠化合物131.1g。x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为14.24°，19.22°，20.40°，23.09°，27.88°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，32.02，9.11，5.64，10.02。傅里叶红外光谱在波数为3529.1cm-1，3017.5cm-1，2989.8cm-1，2954.7cm-1，1611.1cm-1，1399.4cm-1，1301.8cm-1，1197.3cm-1，1124.6cm-1，899.7cm-1，750.8cm-1，719.5cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.87％；卡尔费休法测定水分为0.71％，热重分析失重为0.73％，这样与含有的1/10个水的结果(理论值0.70％)基本一致；元素分析理论值为：c：37.39％，h：4.00％，n：5.45％，na：8.94％，o：31.75％，s：12.47％；实测值为：c：37.35％，h：4.02％，n：5.46％，na：8.96％，o：31.74％，s：12.47％。实施例21/10水舒巴坦钠化合物的制备(1)在将382g溴素加入2l乙酸乙酯中，冷却至5℃，缓慢加入70ml3mol/l的硫酸溶液，保持温度，缓慢加入201g6-apa，然后缓慢加入129g亚硝酸钠，反应1h，缓慢加入4mol/l的亚硫酸氢钠溶液至溶液为无色，静置15min，分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，得6,6-二溴青霉烷氨溶液；(2)向上述有机相中加入纯化水1.5l，搅拌，冷却至5℃，保持温度，用4mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至6.5，缓慢加入185g高锰酸钾和111g磷酸的混合物，保温30min，3mol/l的硫酸溶液调节ph值至2.5，保持温度和ph值不变，缓慢加入4mol/l的亚硫酸氢钠溶液至溶液无色，静置30min，分层，水层用乙酸乙酯洗涤3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，得6,6-二溴青霉烷砜溶液；(3)向上述有机相中加入纯化水5l，搅拌，冷却至10℃，用4mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至6.5，再用3mol/l的硫酸溶液调节ph值至4.5，保持ph值不变，锌粉还原，搅拌，3mol/l的硫酸溶液调节ph值至2.5，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水，洗涤2次，加入90g活性炭和210g无水硫酸镁脱色脱水，过滤，水浴真空蒸发,控制真空度在-0.095mpa以下，待有结晶析出停止蒸发，冷却至0℃，抽滤，35℃真空干燥30分钟，得舒巴坦酸136.1g；(4)将舒巴坦酸溶于900ml乙酸乙酯中，搅拌，缓慢加入异辛酸钠(110g)与乙酸乙酯(1.2l)的混合液，冷却至0℃，结晶3h，抽滤，无水乙醇洗涤，30℃真空干燥40分钟，得1/10舒巴坦钠化合物129.7g。x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为14.27°，19.24°，20.41°，23.12°，27.85°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，33.15，9.46，5.79，10.88。傅里叶红外光谱在波数为3528.9cm-1，3017.6cm-1，2989.5cm-1，2954.4cm-1，1611.7cm-1，1399.1cm-1，1301.0cm-1，1197.7cm-1，1124.3cm-1，899.2cm-1，750.6cm-1，719.1cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.85％；卡尔费休法测定水分为0.66％，热重分析失重为0.69％，这样与含有的1/10个水的结果(理论值0.70％)基本一致；元素分析理论值为：c：37.39％，h：4.00％，n：5.45％，na：8.94％，o：31.75％，s：12.47％；实测值为：c：37.40％，h：4.00％，n：5.47％，na：8.92％，o：31.75％，s：12.46％。实施例31/10水舒巴坦钠化合物的制备(1)在将1.14kg溴素加入5.4l乙酸乙酯中，冷却至2℃，缓慢加入210ml3mol/l的硫酸溶液，保持温度，缓慢加入600g6-apa，然后缓慢加入400g亚硝酸钠，反应1h，缓慢加入4mol/l的亚硫酸氢钠溶液至溶液为无色，静置15min，分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，得6,6-二溴青霉烷氨溶液；(2)向上述有机相中加入纯化水4.6l，搅拌，冷却至2℃，保持温度，用4mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至6.0，缓慢加入550g高锰酸钾和330g磷酸的混合物，保温30min，3mol/l的硫酸溶液调节ph值至2.0，保持温度和ph值不变，缓慢加入4mol/l的亚硫酸氢钠溶液至溶液无色，静置30min，分层，水层用乙酸乙酯洗涤3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，得6,6-二溴青霉烷砜溶液；(3)向上述有机相中加入纯化水15l，搅拌，冷却至5℃，用4mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至6.0，再用3mol/l的硫酸溶液调节ph值至4.0，保持ph值不变，锌粉还原，搅拌，3mol/l的硫酸溶液调节ph值至2.0，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和食盐水，洗涤2次，加入260g活性炭和600g无水硫酸镁脱色脱水，过滤，水浴真空蒸发,控制真空度在-0.095mpa以下，待有结晶析出停止蒸发，冷却至0℃，抽滤，35℃真空干燥30分钟，得舒巴坦酸410.5g；(4)将舒巴坦酸溶于1.8l乙酸乙酯中，搅拌，缓慢加入异辛酸钠(320g)与乙酸乙酯(3.6l)的混合液，冷却至0℃，结晶3h，抽滤，无水乙醇洗涤，30℃真空干燥40分钟，得1/10舒巴坦钠化合物390.6g。x射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为14.28°，19.20°，20.45°，23.07°，27.83°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，31.75，11.27，6.03，12.29。傅里叶红外光谱在波数为3529.6cm-1，3017.0cm-1，2989.2cm-1，2955.1cm-1，1611.4cm-1，1399.9cm-1，1302.2cm-1，1197.4cm-1，1124.8cm-1，899.2cm-1，750.5cm-1，719.7cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。hplc法检测纯度为99.90％；卡尔费休法测定水分为0.75％，热重分析失重为0.74％，这样与含有的1/10个水的结果(理论值0.70％)基本一致；元素分析理论值为：c：37.39％，h：4.00％，n：5.45％，na：8.94％，o：31.75％，s：12.47％；实测值为：c：37.39％，h：3.99％，n：5.44％，na：8.95％，o：31.74％，s：12.49％。实施例41/10水舒巴坦钠化合物药物组合物的制备处方：哌拉西林钠(以哌拉西林计)2000g舒巴坦钠(以舒巴坦计)500g制成1000瓶将处方量的哌拉西林钠和1/10水舒巴坦钠化合物置于混合机中混合30～60分钟，至混合均匀，灌装，压塞，扎盖。实施例51/10水舒巴坦钠化合物药物组合物的制备处方：头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)1000g舒巴坦钠(以舒巴坦计)1000g制成1000瓶将处方量的头孢哌酮钠和1/10水舒巴坦钠化合物置于混合机中混合30～60分钟，至混合均匀，灌装，压塞，扎盖。对比例1舒巴坦钠化合物的制备根据南京药学院学报1985年第3期青霉烷砜酸的合成报道的方法制备舒巴坦钠化合物(1)温度控制在15℃，将400g溴素、200ml5mol/l的硫酸溶液和35g亚硝酸钠依次加入500ml二氯甲烷中，搅拌，再分次加入54g6-apa,反应1小时,缓慢加入1mol/l的亚硫酸氢钠溶液至溶液无色，分取有机层，得6，6-二溴青霉烷氨溶液；(2)向上步所得的二氯甲烷液中，加入纯化水1l，以3mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至6.0，用水提取，分取水层,于0℃以下加入60g高锰酸钾、18ml磷酸和60ml水配成的溶液，待反应液呈紫褐色时,加入醋酸乙醋,用65mol/l的盐酸酸调节ph值至2.0，缓慢再滴入1mol/l亚硫酸氢钠液褪去紫色,醋酸乙酯萃取3次，分取醋酸乙醋层,减压浓缩得6,6-二溴青霉烷砜；(3)将上步氧化所得产物，溶于1.5l0.3mol/l的氢氧化钠溶液中，加碳酸氢钠溶液调节ph值至6.0，用40g耙-碳为催化剂，反应30min，6mol/l的盐酸溶液调节ph值至2.0，用醋酸乙醋提取,20g活性碳脱色，减压浓缩，得舒巴坦酸177.6g；(4)将舒巴坦酸溶于500ml醋酸乙醋中，搅拌，缓慢加入异辛酸钠(100g)与醋酸乙醋(1l)的混合液，冷却至0℃，结晶，抽滤，无水乙醇洗涤，30℃干燥60分钟，得141.2g舒巴坦钠化合物。hplc法检测纯度为99.45％；卡尔费休法测定水分为0.26％，热重分析失重为0.30％，这样与无水物结果基本吻合；元素分析理论值为：c：37.65％，h：3.95％，n：5.49％，na：9.01％，o：31.34％，s：12.56％；实测值为：c：37.63％，h：3.94％，n：5.50％，na：9.03％，o：31.34％，s：12.55％。试验例1稳定性考察本发明人对本发明实施例1～3制备的1/10水舒巴坦钠化合物和对比例1制备的舒巴坦钠化合物进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、溶液颜色、水分、酸度及有关物质。试验例2吸湿性考察将本发明实施例1～3制备的1/10水舒巴坦钠化合物与对比例1制备的舒巴坦钠化合物置于动态蒸汽吸附仪中40℃条件下，记录三小时内的重量变化，试验结果如下：结论：本发明提供的1/10水舒巴坦钠化合物更不易吸湿。试验例3流动性考察本发明人对本发明实施例1～3和对比例1所制备舒巴坦钠采取漏斗法测定休止角，对舒巴坦钠的流动性进行了研究。休止角检测结果:休止角检测结果:实施例休止角θ实施例128.5°实施例228.0°实施例328.3°对比例134.2°结果：本发明制备的1/10水舒巴坦钠化合物的流动性明显高于对比例1舒巴坦钠化合物，可以满足不同制剂制备的需要。试验例4结晶水验证考察为了充分验证本发明舒巴坦钠化合物中的1/10水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：1、热重分析法热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的舒巴坦钠化合物进行了热重分析，结果汇总如下：实施例热重法失重(％)实施例10.73实施例20.69实施例30.74对比例10.30结果，实施例1～3制备的1/10水舒巴坦钠化合物失重与含有的1/10个水的结果(理论值0.70％)基本一致；对比例1制备的舒巴坦钠失重与无水物理论值差别不大。推断本发明实施例1～3制备的舒巴坦钠化合物所含水为结晶水，对比例1制备的舒巴坦钠化合物所含水为吸附水。2、60℃热稳定性10天将本发明实施例制备的1/10水舒巴坦钠化合物和对比例1制备的舒巴坦钠化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0天(％)10天(％)实施例10.710.70实施例20.660.63实施例30.750.74对比例10.260.15结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/10水舒巴坦钠化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的舒巴坦钠水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的舒巴坦钠化合物所含水为结晶水，对比例1制备的舒巴坦钠化合物所含水为吸附水。3、冷冻真空干燥10小时将本发明实施例制备的1/10水舒巴坦钠化合物和对比例1制备的舒巴坦钠化合物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：实施例0小时(％)10小时(％)实施例10.710.68实施例20.660.64实施例30.750.73对比例10.260.11结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～3制备的1/10水舒巴坦钠化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的舒巴坦钠水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的舒巴坦钠化合物所含水为结晶水，对比例1制备的舒巴坦钠化合物所含水为吸附水。当前第1页12