本发明属于药物化学领域，涉及一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
2015年，fda批准上市诺华公司开发的抗心衰药物entresto(lcz696)。entresto是血管紧张素ii抑制剂缬沙坦(valsartan)和脑啡肽酶抑制剂沙库比曲(sacubitril或ahu-377)的复方组合，用于射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。entresto是一种首创新药，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，该药是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破。
沙库比曲的结构如式a所示，其中化合物(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(式ⅲ)是合成沙库比曲的关键中间体。目前合成式ⅲ化合物的方法主要有以下几种：
cn104557600a公开的沙库比曲的制备方法，以手性诱导试剂(s)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与2r-甲基-4-氧代-丁酸经一系列反应步骤制得式ⅲ，但是制备方法过程中所采用的贝蒂碱和2r-甲基-4-氧代丁酸来源困难，并且制备方法复杂；cn105924355a公开的沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法，路线中利用手性化合物l-(s)-乳酸乙酯引入第一个手性中心；采用生物酶催化技术，构建第二个手性中心，得到式ⅲ化合物。但是在制备过程中需要进行两次手性中心的引入，这对手性原料、反应条件都有很大的限制。
目前为止，以上报道的合成方法存在着反应步骤长、收率或选择性低，或者手性原料和手性辅剂不易得等问题，同时现有工艺受到原料、成本、设备以及环保等诸多方面的限制，不易于工业化生产。
因此，如何克服诸多反应限制，避免手性中心复杂的手性合成问题，收率选择性的问题，解决反应路线长，反应收率低的问题，能够更好的实现工业化生产，是急需解决的难题。
技术实现要素：
针对以上问题，本发明提供一种用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种用于制备沙库比曲的化合物，所述化合物具有式i所示的结构：
其中，r为氢、c1-c4烷氧羰基或苄氧羰基。
所述c1-c4烷氧羰基可以为c1、c2、c3或c4烷氧羰基，例如可以是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、1-甲基丙基氧羰基、2-甲基丙基氧羰基或叔丁氧羰基。
在本发明中，式i所示的化合物，直接具备两个手性中心，在用于制备沙库比曲的反应路线中，可以完全避免进行复杂的、收率选择性低的、引入手性基团的反应，大大提高反应的效率，缩短反应的步骤，对于工业生产具有重要的意义。
优选地，所述化合物为具有如下结构的化合物中的一种或两种：
在本发明中，提供一种所述的式i所示用于制备沙库比曲的化合物的制备方法，所述方法为：利用式a所示原料与吗啡啉反应得到，反应式如下：
其中r为氢、c1-c4烷氧羰基或苄氧羰基。
优选地，所述式a所示原料与吗啡啉的摩尔比为1:(1-1.5)，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
优选地，所述反应在缩合脱水剂和外消旋化抑制剂存在下进行。
优选地，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(dcc)和/或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edci)。
优选地，所述外消旋化抑制剂为n-羟基苯并三唑(hobt)。
在本发明中所采用的缩合剂，缩合效率高，产率高，成本低。
优选地，所述缩合脱水剂和外消旋化抑制剂的摩尔比为(10-15):1，例如可以是10:1、11:1、12:1、13:1、14:1或15:1。
优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷(dcm)和/或三氯甲烷。
优选地，所述反应的温度为0-40℃，例如可以是0℃、5℃、10℃、16℃、20℃、23℃、26℃、30℃、35℃或40℃。
优选地，所述反应的时间为5-24小时，例如可以是5小时、7小时、10小时、14小时、17小时、20小时、22小时或24小时。
另一方面，本发明提供另外一种用于制备沙库比曲的化合物，所述化合物具有式ii所示的结构：
其中r为氢、c1-c4烷氧羰基或苄氧羰基。
所述c1-c4烷氧羰基可以为c1、c2、c3或c4烷氧羰基，例如可以是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、1-甲基丙基氧羰基、2-甲基丙基氧羰基或叔丁氧羰基。
优选地，所述化合物为具有如下结构的化合物中的一种或两种：
在本发明中，提供一种所述的式ii所示用于制备沙库比曲的化合物的制备方法，所述方法为：利用如式i所示化合物与[1,1'-联苯]-4-基卤化镁格氏试剂反应得到式ii所示用于制备沙库比曲的化合物，反应式如下：
其中r为氢、c1-c4烷氧羰基或苄氧羰基，例如可以是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、1-甲基丙基氧羰基、2-甲基丙基氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；x为氯、溴或碘。
在本发明中，通过所述式i化合物制备得到的式ii化合物，只需经过简单的几步转化就可得到用于制备沙库比曲的重要中间体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯，操作简便，利于工业化生产。
优选地，所述式i化合物与[1,1'-联苯]-4-基卤化镁格氏试剂的摩尔比为1:(1～3)，例如1:1、1:1.3、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.8或1:3。
优选地，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为四氢呋喃和/或甲苯。
优选地，所述反应的温度为-20-40℃，例如可以是-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、7℃、11℃、15℃、20℃、27℃、30℃、33℃、35℃或40℃。
优选地，所述反应的时间为10-48小时，例如可以是10小时、15小时、20小时、24小时、28小时、33小时、37小时、42小时或48小时。
另一方面，本发明提供了如上所述的用于制备沙库比曲的化合物在式iii所示沙库比曲中间体的制备中的应用，所述应用包括如下步骤：
(1)将式ii所示化合物经过还原反应得到式b所示的化合物；
(2)式b所示的化合物经过开环并乙酯化得到式iii所示沙库比曲中间体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯；
反应式如下：
其中r为氢、c1-c4烷氧羰基或苄氧羰基。
优选地，步骤(1)所述还原反应为在钯类催化剂存在下进行催化氢化。
在本发明中，利用钯类催化剂进行反应，产物纯净，后处理简便，反应产率高。
优选地，所述钯类催化剂为钯碳。
优选地，所述催化氢化的氢供体为氢气。
优选地，所述催化氢化中气体的压力为5-20atm，例如可以是5atm、8atm、10atm、13atm、15atm、17atm或20atm。
优选地，步骤(1)所述还原反应的溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃(thf)中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)所述还原反应在20-80℃下进行，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃。
优选地，步骤(1)所述还原反应的时间为2-14小时，例如可以是2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时或14小时。
优选地，步骤(2)所述开环并乙酯化的方法为：将式b所示的化合物溶于乙醇中，加入酸，加热至回流，反应得到式iii所示沙库比曲中间体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯。
优选地，相对于10g式b所示的化合物，所述乙醇的用量为30-60ml，例如可以是30ml、34ml、36ml、40ml、45ml、50ml、55ml或60ml。
优选地，所述酸为浓盐酸或浓硫酸。
优选地，所述反应的时间为5-20小时，例如可以是5小时、7小时、10小时、12小时、14小时、17小时或20小时。
在本发明的制备过程中，所述开环并乙酯化的过程中使用酸，因此，其产生的产物(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯中包含其盐的形式。
在本发明中，提供的制备式iii所示沙库比曲中间体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯的总体路线如下：
该路线以式a化合物为原料，通过与吗啡啉缩合得到中间体式i化合物；中间体式i化合物再与[1,1'-联苯]-4-基卤化镁的格氏试剂加成得到中间体式ii化合物；中间体式ii化合物通过氢化还原得到中间体式b化合物后，开环乙酯化即可得到目标产物(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(式iii化合物)。在该反应路线中，以(2s,4r)-4-甲基焦谷氨酸为手性砌块，直接将两个手性碳原子引入，避免了一系列复杂或收率选择性低的反应，只需通过几步简单的转化就可以得到目标中间体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的如上所述用于制备沙库比曲的具有式i和式ii结构的化合物，直接具备关键的两个手性中心，在用于制备沙库比曲的反应路线中，可以完全避免进行复杂的、收率选择性低的、引入手性基团的反应，大大提高反应的效率，缩短反应的步骤，对于工业生产具有重要的意义。
本发明利用式i和式ii所示化合物经过简单几步转化，即可得到式iii所示(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯，无需涉及手性中心引入的反应，合成路线短，合成成本低，操作简便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
在以下实施例中，所用试剂均可通过常规途径获得(例如购买获得)。
实施例1：(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(1-2)的制备
将50.0g的(2s,4r)-4-甲基焦谷氨酸(1-1)溶于300ml二氯甲烷中，再加入80.0g二环己基碳二亚胺(dcc)和4.7g的n-羟基苯并三唑，然后在0℃下，慢慢滴加36.5g吗啡啉。滴加完毕后，25℃搅拌12小时，tlc检测原料反应完全。加入水猝灭多余的dcc，再加入甲苯稀释反应液，过滤除去析出的固体，滤液用水洗涤，干燥，浓缩，得到65.5g白色固体(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(1-2)，收率88.3％。ms(esi)m/z＝213(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.89(brs,1h),4.47(dd,j＝8.7,0.9hz,1h),3.65-3.35(m,8h),2.28(m,1h),2.19(m,1h),1.88(m,1h),1.16(d,j＝7.0hz,3h)。
实施例2：(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(1-2)的制备
将50.0g的(2s,4r)-4-甲基焦谷氨酸(1-1)溶于300ml二氯甲烷中，再加入70.1g二环己基碳二亚胺(dcc)和4.7g的n-羟基苯并三唑，然后在0℃下，慢慢滴加吗啡啉45.6g。滴加完毕后，在0℃下搅拌24小时，tlc检测原料反应完全。加入水猝灭多余的dcc，再加入甲苯稀释反应液，过滤除去析出的固体，滤液用水洗涤，干燥，浓缩，得到65.1g白色固体(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(1-2)，收率87.7％。ms(esi)m/z＝213(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.89(brs,1h),4.47(dd,j＝8.7,0.9hz,1h),3.65-3.35(m,8h),2.28(m,1h),2.19(m,1h),1.88(m,1h),1.16(d,j＝7.0hz,3h)。
实施例3：(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(1-2)的制备
将50.0g的(2s,4r)-4-甲基焦谷氨酸(1-1)溶于300ml二氯甲烷中，再加入105.1g二环己基碳二亚胺(dcc)和4.7g的n-羟基苯并三唑，然后在0℃下，慢慢滴加吗啡啉30.4g。滴加完毕后，在40℃搅拌5小时，tlc检测原料反应完全。加入水猝灭多余的dcc，再加入甲苯稀释反应液，过滤除去析出的固体，滤液用水洗涤，干燥，浓缩，得到63.1g白色固体(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(1-2)，收率85.0％。ms(esi)m/z＝213(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.89(brs,1h),4.47(dd,j＝8.7,0.9hz,1h),3.65-3.35(m,8h),2.28(m,1h),2.19(m,1h),1.88(m,1h),1.16(d,j＝7.0hz,3h)。
实施例4：n-boc-(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(6-1)的制备
将84.9g的n-boc-(2s,4r)-4-甲基-焦谷氨酸(5-1)溶于400ml二氯甲烷中，再加入80.0g二环己基碳二亚胺(dcc)和4.5g的n-羟基苯并三唑，然后在0℃下，慢慢滴加36.0g吗啡啉。滴加完毕后，常温搅拌12小时，tlc检测原料反应完全。加入水猝灭多余的dcc，再加入甲苯稀释反应液，过滤除去析出的固体，滤液用水洗涤，干燥，浓缩，得到91.2g白色固体n-boc-(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(6-1)，收率83.7％。ms(esi)m/z＝213(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ4.75(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),3.66-3.37(m,8h),2.75(m,1h),2.15(m,1h),1.84(m,1h),1.58(s,9h),1.20(d,j＝7.0hz,3h)。
实施例5：(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-羧基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-1)的制备
氮气保护下，将2.4g镁屑加入到50ml的无水四氢呋喃中，然后将含有14.0g的4-溴联苯和20ml无水四氢呋喃的混合物慢慢滴入镁屑体系，待引发后继续滴加完毕，保持微沸反应2小时，制成格氏试剂待用。
氮气保护下，将10.6g的(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(1-2)溶于70ml无水四氢呋喃中，在0℃下，慢慢滴加上述格氏试剂(格氏试剂用量使得(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮与所述格氏试剂的摩尔比为1:1)，滴加完毕后，20℃搅拌24小时，tlc检测原料反应完全。加入1m的稀盐酸猝灭反应，分出有机相，干燥，浓缩，得到11.6g白色固体(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-羧基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-1)，收率83.2％。ms(esi)m/z＝280(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(d,j＝10.2hz,2h),7.95(brs,1h),7.89(m,2h),7.77(m,2h),7.60-7.34(m,3h),5.26(dd,j＝8.7,0.9hz,1h),2.47(m,2h),2.09(m,1h),1.25(d,j＝7.0hz,3h)。
实施例6：(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-羧基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-1)的制备
氮气保护下，将2.4g镁屑加入到50ml的无水四氢呋喃中，然后将含有14.0g的4-溴联苯和20ml无水四氢呋喃的混合物慢慢滴入镁屑体系，待引发后继续滴加完毕，保持微沸反应2小时，制成格氏试剂待用。
氮气保护下，将10.6g的(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(1-2)溶于70ml无水四氢呋喃中，在40℃下，慢慢滴加上述格氏试剂(格氏试剂用量使得(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮与所述格氏试剂的摩尔比为1:2)，滴加完毕后，40℃搅拌48小时，tlc检测原料反应完全。加入1m的稀盐酸猝灭反应，分出有机相，干燥，浓缩，得到11.2g白色固体(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-羧基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-1)，收率80.3％。ms(esi)m/z＝280(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.11(d,j＝10.2hz,2h),7.95(brs,1h),7.89(m,2h),7.77(m,2h),7.60-7.34(m,3h),5.26(dd,j＝8.7,0.9hz,1h),2.47(m,2h),2.09(m,1h),1.25(d,j＝7.0hz,3h)。
实施例7：n-boc-(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-羧基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(7-1)的制备
氮气保护下，将镁屑5.0g加入到50ml的无水四氢呋喃中，然后22.5g的4-氯联苯和1.5g二溴乙烷用100ml无水四氢呋喃稀释后，向镁屑体系中加入约10％，升温至回流引发(温度67℃左右)30min后，继续滴加剩余90％溶液，约2.5小时滴加完毕，保持回流反应过夜，制成格氏试剂待用。
氮气保护下，将31.2g的n-boc-(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮(6-1)溶于100ml无水四氢呋喃中，冷却至-20℃，慢慢滴加上述格氏试剂(格氏试剂用量使得(3r,5s)-3-甲基-5-(吗啡啉-4-羧基)吡咯烷-2-酮与所述格氏试剂的摩尔比为1:3)，滴加完毕后，-20℃搅拌10小时，tlc检测原料反应完全。加入饱和的氯化铵水溶液猝灭反应，分出有机相，干燥，浓缩，得到32.0g白色固体n-boc-(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-羧基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(7-1)，收率84.3％。ms(esi)m/z＝380(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.14(d,j＝10.2hz,2h),7.92(m,2h),7.79(m,2h),7.62-7.36(m,3h),5.63(dd,j＝8.7,0.9hz,1h),2.97(m,1h),,2.18(m,1h),2.10(m,1h),1.60(s,9h),1.29(d,j＝7.0hz,3h)。
实施例8：(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(3-1)的制备
将11.6g的(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-羧基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-1)溶于50ml乙醇中，加入10％的钯碳0.6g，并加入醋酸5ml，在50℃，氢气压力为10atm下反应6小时，tlc检测原料反应完全。过滤除去钯碳催化剂，滤液浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯和正己烷结晶，得到10.2g白色固体(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(3-1)，收率92.3％。ms(esi)m/z＝266(m++1).1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(brs,1h),7.58(d,j＝10.0hz,2h),7.54(m,2h),7.43(m,2h),7.34(m,2h),7.25(m,2h),3.87(dd,j＝8.6,0.8hz,1h),2.82(m,2h),2.42(m,1h),2.12(m,1h),1.90(d,j＝7.1hz,3h),1.83(m,1h)。
实施例9：(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(3-1)的制备:
将11.6g的(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-羧基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-1)溶于50ml甲醇中，加入10％的钯碳0.6g，并加入醋酸5ml，在80℃，氢气压力为20atm下反应14小时，tlc检测原料反应完全。过滤除去钯碳催化剂，滤液浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯和正己烷结晶，得到9.7g白色固体(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(3-1)，收率87.8％。ms(esi)m/z＝266(m++1).1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(brs,1h),7.58(d,j＝10.0hz,2h),7.54(m,2h),7.43(m,2h),7.34(m,2h),7.25(m,2h),3.87(dd,j＝8.6,0.8hz,1h),2.82(m,2h),2.42(m,1h),2.12(m,1h),1.90(d,j＝7.1hz,3h),1.83(m,1h)。
实施例10：n-boc-(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮
(8-1)的制备
将33.5g的n-boc-(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-羧基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(7-1)溶于80ml四氢呋喃中，加入10％的钯碳1.06g，在20℃，氢气压力为5atm下反应2小时，tlc检测原料反应完全。过滤除去钯碳催化剂，滤液浓缩，得到的残留物用乙酸乙酯和正己烷结晶，得到28.9g白色固体n-boc-(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(8-1)，收率89.6％。ms(esi)m/z＝366(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.03(brs,1h),7.58(m,4h),7.39(m,2h),7.31-7.25(m,3h),4.14(dd,j＝8.6,0.8hz,1h),2.99(dd,j＝13.5,5.4hz,1h),2.78(dd,j＝13.6,8.3hz,1h),.57-2.50(m,2h),1.90(m,1h),1.56(m,1h),1.42(s,9h),0.95(d,j＝7.1hz,3h)。
实施例11：(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(4-1)的制备
将10.2g的(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(3-1)溶于50ml乙醇中，加入浓盐酸10ml，该混合物加热至回流，反应16小时，tlc检测原料反应完全。浓缩反应液，得到的残留物用甲苯结晶，得到11.4g白色固体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(4-1)，收率85.6％。ms(esi)m/z＝312(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.45(brs,3h),7.66(d,j＝7.9hz,2h),7.64(d,j＝7.8hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,2h),7.35(m,3h),3.98(q,j＝7.1hz,1h),3.41-3.35(m,1h),3.02(dd,j＝13.8,5.5hz,1h),2.81(dd,j＝13.8,8.1hz,1h),2.79-2.69(m,1h),1.85(m,1h),1.58(m,1h),1.09(d,j＝7.1hz,3h),1.06(d,j＝7.1hz,3h)。
实施例12：(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(4-1)的制备
将10.2g的(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(3-1)溶于60ml乙醇中，加入浓盐酸10ml，该混合物加热至回流，反应20小时，tlc检测原料反应完全。浓缩反应液，得到的残留物用甲苯结晶，得到11.1g白色固体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(4-1)，收率83.3％。ms(esi)m/z＝312(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.45(brs,3h),7.66(d,j＝7.9hz,2h),7.64(d,j＝7.8hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,2h),7.35(m,3h),3.98(q,j＝7.1hz,1h),3.41-3.35(m,1h),3.02(dd,j＝13.8,5.5hz,1h),2.81(dd,j＝13.8,8.1hz,1h),2.79-2.69(m,1h),1.85(m,1h),1.58(m,1h),1.09(d,j＝7.1hz,3h),1.06(d,j＝7.1hz,3h)。
实施例13：(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(4-1)的制备
将29.3g的n-boc-(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(8-1)溶于30ml甲醇中，加入浓盐酸10ml，该混合物加热至回流，反应5小时，tlc检测原料反应完全。浓缩反应液，得到的残留物用甲苯结晶，得到27.7g白色固体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(4-1)，收率84.5％。ms(esi)m/z＝312(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.45(brs,3h),7.66(d,j＝7.9hz,2h),7.64(d,j＝7.8hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,2h),7.35(m,3h),3.98(q,j＝7.1hz,1h),3.41-3.35(m,1h),3.02(dd,j＝13.8,5.5hz,1h),2.81(dd,j＝13.8,8.1hz,1h),2.79-2.69(m,1h),1.85(m,1h),1.58(m,1h),1.09(d,j＝7.1hz,3h),1.06(d,j＝7.1hz,3h)。
实施例14：(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯硫酸盐(4-2)的制备
将29.3g的(3r,5s)-5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(8-1)溶于50ml乙醇中，加入硫酸5ml，该混合物加热至回流，反应16小时，tlc检测原料反应完全。浓缩反应液，得到的残留物用甲苯结晶，得到28.7g白色固体(2r,4s)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯硫酸盐(4-2)，收率87.6％。ms(esi)m/z＝312(m++1).1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.45(brs,3h),7.66(d,j＝7.9hz,2h),7.64(d,j＝7.8hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,2h),7.35(m,3h),3.98(q,j＝7.1hz,1h),3.41-3.35(m,1h),3.02(dd,j＝13.8,5.5hz,1h),2.81(dd,j＝13.8,8.1hz,1h),2.79-2.69(m,1h),1.85(m,1h),1.58(m,1h),1.09(d,j＝7.1hz,3h),1.06(d,j＝7.1hz,3h)。
实施例15：n-boc-(2s,4r)-4-甲基-焦谷氨酸(5-1)的制备
将15.0g的(2s,4r)-4-甲基焦谷氨酸(1-1)溶于100ml二氯甲烷中，再加入12.7g三乙胺(et3n)和1.3g的n,n-二甲基-4-氨基吡啶(dmap)，在0℃下，慢慢滴加27.2g二碳酸二叔丁酯(boc2o)。滴加完毕后，常温搅拌4小时，tlc检测原料反应完全。加入水猝灭反应，洗涤数次，干燥，浓缩，所得的产品用乙酸乙酯和正己烷结晶，得到23.4g白色固体n-boc-(2s,4r)-4-甲基-焦谷氨酸(5-1)，收率91.8％。ms(esi)m/z＝244(m++1).1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.83(brs,1h),4.61(d,j＝8.7,0.9hz,1h),2.71(m,1h),2.40(dd,j＝12.5,8.7hz,1h),2.00(m,1h),1.56(s,9h),1.25(d,j＝7.0hz,3h)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的用于制备沙库比曲的化合物及其制备方法与应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。