本发明涉及一种具有抗癌活性的天然产物莱菔子素的化学合成新方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
莱菔子素，又名莱菔硫烷（sulforaphane）,是一种硫代异氰酸酯类化合物，广泛存在于十字花科蔬菜中。
莱菔子素是目前自然界发现的具有预防癌症、抗癌效果最好的天然产物之一，同时还具有防止血管炎症、动脉粥样硬化、抗糖尿病和抗菌性能。生物学研究表明莱菔子素是一种多功能酶诱导物，可诱导机体产生ⅱ相解毒酶-谷胱甘肽转移酶和酪还原酶，进而中和致癌物质，防止致癌物质破坏健康细胞内的遗传因子，从而起到预防和抗癌作用。
鉴于莱菔子素的优异药用性能，将其进行应用一直是研究热点。莱菔子素可以从植物中提取，但在分离纯化过程中非常容易受环境因素导致降解，使其提取效率极低，损失严重。因此，通过化学合成的方法制备莱菔子素引起了人们的重视。中国专利cn102093273a公开了一种以1,3-丙二醇为原料合成莱菔子素的路线；中国专利cn102249968a公开了一种以4-氨基-1-丁醇为起始原料合成莱菔子素的路线；中国专利cn105001135a公开了一种以1-溴-4-氯丁烷为其实原料合成莱菔子素的路线。现有合成方法有两方面的缺陷：（1）反应选择性较低，反应过程中容易造成多反应位点竞争而导致纯化困难。（2）硫氰酸酯异构化过程需要升高温度，会造成更多副产物的生成。
鉴于上述原因，在多年来有机合成经验积累的基础上，本发明提出了一种高效、温和的合成莱菔子素的新方法，可高收率的合成莱菔子素，具有重要的应用价值。
技术实现要素：
本发明以解决现有技术中的不足为出发点，提出了一种合成莱菔子素的新方法，六步的总收率达到75%；其反应式如下：
一种莱菔子素的合成新方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）以乙醇为溶剂，碘化钠为催化剂，将4-氯-1-丁醇与甲硫醇钠进行反应，得到4-甲硫基-1-丁醇；其中所述的4-氯-1-丁醇、甲硫醇钠与碘化钠的摩尔比为1：1～3：0.025～0.2，优选1：1.1：0.05。
（2）在碱的存在下，将4-甲硫基-1-丁醇与甲基磺酰氯在二氯甲烷中反应2小时，得到4-甲硫基-1-丁基甲磺酸酯；其中所述的碱为三乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、碳酸氢钠，优选三乙胺；其中所述的4-甲硫基-1-丁醇、甲基磺酰氯与碱的摩尔比为1：1～1.5：1～2，其中优选1：1.2：1.4。
（3）将4-甲硫基-1-丁基甲磺酸酯与叠氮化钠溶于混合溶剂中，加入相转移催化剂，在回流条件下进行反应6小时，得到1-叠氮基-4-甲硫基丁烷；其中所述的4-甲硫基-1-丁基甲磺酸酯与叠氮化钠的摩尔比为1：1～5，优选1：2；其中所述的混合溶剂是丙酮和水、二氧六环和水、乙腈和水、n,n-二甲基甲酰胺和水，优选丙酮和水；其中丙酮和水的体积比是3～7：1，优选5：1。
（4）1-叠氮基-4-甲硫基丁烷经两步反应得到1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷，首先1-叠氮基-4-甲硫基丁烷与三苯基膦溶于有机溶剂，在室温条件下反应4小时得到磷亚胺中间体；其中所述的有机溶剂是二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃，优选甲苯；其中所述的1-叠氮基-4-甲硫基丁烷与三苯基膦的摩尔比为1：1～1：1.5，优选1：1.1。随后反应液直接与二硫化碳在室温条件下反应24小时，得到1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷；其中所述的二硫化碳与1-叠氮基-4-甲硫基丁烷的摩尔比为1～8：1，优选2：1。
（5）将1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷溶于有机溶剂中，低温条件下缓慢滴加间氯过氧苯甲酸的有机溶剂溶液，滴加完毕，继续在此温度下搅拌反应2小时，反应后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。其中所述的有机溶剂是四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷，优选二氯甲烷；其中所述的低温指的是反应温度在-10℃～10℃，优选-5℃～0℃；其中1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：1～1.5，优选为1：1.1。
本发明合成莱菔子素的方法具有如下显著优点：（1）整个合成过程反应位点单一，不会造成多反应位点竞争而导致体系复杂，后处理纯化困难。（2）异硫氰酸基团的引入简单高效，常温反应可保持异硫氰酸基团的稳定存在。（3）整个合成路线的工艺流程简单、操作方便、后处理简单、收率高，可有效的规模化生产莱菔子素。
具体实施方式
下面结合实施实例对本发明做进一步的描述，但本发明并不局限于此。
实施例1：（1）4-甲硫基-1-丁醇（化合物1）的制备
称取2.71克（25mmol）4-氯-1-丁醇放入250ml圆底烧瓶中，加入50ml乙醇溶解，然后室温条件下分别加入0.18克（1.25mmol）碘化钠和1.92克（27.5mmol）甲硫醇钠，在室温条件下继续反应12小时，然后用水洗涤，用二氯甲烷萃取（30ml×３），合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋蒸脱溶，得油状产物（化合物1）2.85克（95%）。
（2）4-甲硫基-1-丁基磺酸酯（化合物2）的制备
称取2.64克（22mmol）4-甲硫基-1-丁醇放入250ml圆底烧瓶中，加入40ml二氯甲烷溶解，然后加入2.66克（26.4mmol）三乙胺并将圆底烧瓶置于-10℃的低温反应浴中，冷却5分钟后用恒压滴液漏斗缓慢滴加2.77（24.2mmol）甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液（10ml）。滴加完毕，升温至室温条件下继续反应1小时，然后用水洗涤，用二氯甲烷萃取（30ml×2），合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸脱溶，得油状产物（化合物2）4.27克（98%）。
（3）1-叠氮基-4-甲硫基丁烷（化合物3）的制备
称取3.96克（20mmol）4-甲硫基-1-丁基磺酸酯放入250ml圆底烧瓶中，加入60ml丙酮和水（丙酮与水的体积比5：1）溶解，然后分别加入2.60克（40mmol）叠氮化钠和0.32克（1mmol）四丁基溴化铵，氮气保护条件下回流反应6小时，然后用水洗涤，用二氯甲烷萃取（30ml×３），合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸脱溶，得油状产物（化合物3）2.75克（95%）。
（4）1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷（化合物4）的制备
称取2.61克（18mmol）4-甲硫基-1-丁基磺酸酯放入200ml圆底烧瓶中，加入50ml无水甲苯溶解，混合溶液冰浴冷却至0℃，然后加入5.19克（19.8mmol）三苯基膦，氮气保护条件下升温至室温反应4小时，然后直接加入2.74克（36mmol）二硫化碳并继续在室温下反应24小时，然后减压条件下脱除甲苯和过量的二硫化碳，粗产物用环己烷萃取，干燥后减压脱除环己烷并经快速硅胶柱层析（洗脱剂：10%乙酸乙酯/石油醚）纯化得油状产物（化合物4）2.61克（90%）。
（5）莱菔子素（1-异硫氰基-4-甲亚磺酰基丁烷，化合物5）的制备
称取2.42克（15mmol）1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷放入200ml圆底烧瓶中，加入50ml无水二氯甲烷溶解，混合溶液冰浴冷却至-5℃，冷却5分钟后用恒压滴液漏斗缓慢滴加2.85（16.5mmol）间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液（10ml），滴加完毕保持该温度下继续反应3小时，反应完毕，用30ml饱和碳酸氢钠溶液中止反应，用二氯甲烷萃取（30ml×2），合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压条件下脱除二氯甲烷并经快速硅胶柱层析纯化得莱菔子素（化合物5）2.52克（95%）。