本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及一种6-醛基菲啶类化合物及其衍生物的制备方法。
背景技术：
菲啶是一类非常重要的含氮杂化化合物，这类化合物具有潜在的生物活性和光电特性，是一些天然产物、药物和功能材料分子中重要的结构单元。例如花椒宁碱(fagaronine)和两面针碱(nitidine)都属于菲啶生物碱，前者具有抗癌活性，后者具有抗细胞毒素、抗菌等活性。之前菲啶的合成是通过2-羟甲基环己酮与苯胺和苯胺盐酸盐在乙醇溶液中缩合，或7,8,9,10-四氢菲啶酮还原制得。近年来，由于菲啶类化合物的特有的活性，新发展了多种合成菲啶类化合物的方法。例如studer等报道的以2-苯基苯异腈类化合物为底物，四丁基碘化铵为引发剂成功合成6-三氟甲基菲啶及其衍生物(见angew.chem.int.ed.,2013,52:10792)。焦宁等通过叠氮化物提供氮源，芳醛/酮为原料，合成了菲啶及其衍生物(见org.lett.,2015,17:1613)。
同时，醛基基作为一种重要的基团在有机合成过程中有独特的应用，能够一步转化成羧基、羟基，端烯等其他官能团。所以，在菲啶上引入醛基，可能增强其生物活性，扩大其应用。因此，开发一种简单的、通用的合成6-醛基菲啶的方法是十分有必要的。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种通用，简便，高效的合成6-醛基菲啶类化合物及其衍生物的方法。
为达到上述目的。本发明采用如下技术方案：
一种合成6-醛基菲啶及其衍生物的方法，所述的方法具体按照如下步骤进行：
以式ⅰ所示的取代叠氮端烯类化合物为起始物，在氧化剂作用下，以乙腈或乙腈与水的混合溶剂为反应溶剂，于60～100℃条件下反应6～12小时，所得反应液经后处理得到式ⅱ所示的6-醛基菲啶及其衍生物；所述的式ⅰ所示的取代叠氮端烯类化合物与氧化剂的物质的量的1:1～3(优选为1:2)，所述的氧化剂为二醋酸碘苯、叔丁基过氧化氢或过硫酸钾中的一种或一种以上的混合物(优选为叔丁基过氧化氢)；
式ⅰ或式ⅱ中，
r1为h或h被-ch3或cl单取代或多取代，r2为h或h被-ch3单取代或多取代。
进一步，所述的反应溶剂的加入量以式ⅰ所示的取代叠氮端烯类化合物的物质的量计为3～17ml/mmol。
进一步，所述的反应溶剂为乙腈与水的混合溶剂时，乙腈与水的体积比为10～30:1，优选为20:1。
再进一步，作为优选，所述反应温度为80℃，反应时间为8小时。
再进一步，推荐所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到所述的式ⅱ所示的6-醛基菲啶及其衍生物。
更进一步，推荐本发明所述的方法具体按照如下步骤进行：
以式ⅰ所示的取代叠氮端烯类化合物为起始物，在氧化剂叔丁基过氧化氢的作用下，以体积比为20:1的乙腈与水的混合溶剂为反应溶剂，于80℃条件下反应8小时，反应结束后，向所得反应液中加入100-200目的柱层析硅胶并减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到所述的式ⅱ所示的6-醛基菲啶及其衍生物；所述的式ⅰ所示的取代叠氮端烯类化合物与氧化剂的物质的量的1:2，所述的反应溶剂的加入量以式ⅰ所示的取代叠氮端烯类化合物的物质的量计为3～17ml/mmol。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)安全环保，不产生废气废水；
(2)底物适应性好，多种类型取代基都可以实现芳构化，并生成醛基；
(3)反应条件温和，能在较低的温度下进行反应；
(4)原料无需事先芳构化，反应步骤简单，且是一种合成多种类型取代基的6-醛基菲啶类化合物的新路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
将0.3mmol(66.3mg)2-苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.6mmol(54.1mg)叔丁基过氧化氢加入到15ml厚壁耐压反应管中，再加入3mlv乙腈:vh2o＝20:1混合溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄白色固体，产率55％。
表征数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.45(s,1h),9.45(d,j＝9hz,1h),8.72(d,j＝8.5hz,1h),8.68-8.45(m,1h),8.37-8.35(m,1h),7.96-7.93(m,1h),7.87-7.81(m,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ195.78,150.37,143.43,133.53,131.35,131.24,129.95,129.23,128.78,127.01,125.68,123.65,122.31,121.99.
实施例2
将0.3mmol(66.3mg)2-苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.6mmol(193.2mg)二醋酸碘苯加入到15ml厚壁耐压反应管中，再加入3mlv乙腈:vh2o＝10:1混合溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄白色固体，产率34％。
表征数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.45(s,1h),9.45(d,j＝9hz,1h),8.72(d,j＝8.5hz,1h),8.68-8.45(m,1h),8.37-8.35(m,1h),7.96-7.93(m,1h),7.87-7.81(m,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ195.78,150.37,143.43,133.53,131.35,131.24,129.95,129.23,128.78,127.01,125.68,123.65,122.31,121.99.
实施例3
将0.3(66.3mg)mmol2-苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol(27.05mg)叔丁基过氧化氢加入到15ml厚壁耐压反应管中，再加入3mlv乙腈:vh2o＝20:1混合溶剂。接着，于60℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄白色固体，产率41％。
表征数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.45(s,1h),9.45(d,j＝9hz,1h),8.72(d,j＝8.5hz,1h),8.68-8.45(m,1h),8.37-8.35(m,1h),7.96-7.93(m,1h),7.87-7.81(m,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ195.78,150.37,143.43,133.53,131.35,131.24,129.95,129.23,128.78,127.01,125.68,123.65,122.31,121.99.
实施例4
将0.3mmol(76.5mg)2-苯基-α-叠氮基-2-氯-苯乙烯、0.6mmol(162mg)过硫酸钾加入到15ml厚壁耐压反应管中，再加入5mlv乙腈:vh2o＝20:1混合溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄白色固体，产率59％。
表征数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.40(s,1h),9.43(d,j＝8.5hz,1h),8.64(d,j＝8hz,1h),8.57(d,j＝9hz,1h),8.35(d,j＝2hz,1h),7.97-7.93(m,1h),7.85-7.81(m,1h),7.79(dd,j1＝9hz,j2＝2hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ195.39,151.23,144.01,134.99,133.22,131.64,130.35,130.31,129.07,127.17,124.10,123.66,123.51,121.91.
实施例5
将0.3mmol(76.5mg)2-苯基-α-叠氮基-2-氯-苯乙烯、0.6mmol(54.1mg)叔丁基过氧化氢加入到15ml厚壁耐压反应管中，再加入3mlv乙腈:vh2o＝30:1混合溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄白色固体，产率54％。
表征数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.40(s,1h),9.43(d,j＝8.5hz,1h),8.64(d,j＝8hz,1h),8.57(d,j＝9hz,1h),8.35(d,j＝2hz,1h),7.97-7.93(m,1h),7.85-7.81(m,1h),7.79(dd,j1＝9hz,j2＝2hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ195.39,151.23,144.01,134.99,133.22,131.64,130.35,130.31,129.07,127.17,124.10,123.66,123.51,121.91.
实施例6
将0.3mmol(76.5mg)2-苯基-α-叠氮基-2-氯-苯乙烯、0.9mmol(81.2mg)叔丁基过氧化氢加入到15ml厚壁耐压反应管中，再加入3mlv乙腈:vh2o＝20:1混合溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄白色固体，产率41％。
表征数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.40(s,1h),9.43(d,j＝8.5hz,1h),8.64(d,j＝8hz,1h),8.57(d,j＝9hz,1h),8.35(d,j＝2hz,1h),7.97-7.93(m,1h),7.85-7.81(m,1h),7.79(dd,j1＝9hz,j2＝2hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ195.39,151.23,144.01,134.99,133.22,131.64,130.35,130.31,129.07,127.17,124.10,123.66,123.51,121.91.
实施例7
将0.3mmol(70.5mg)2-(4-甲基)-苯基-5-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.6mmol(54.1mg)叔丁基过氧化氢加入到15ml厚壁耐压反应管中，再加入3ml乙腈作为溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌6小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄白色固体，产率62％。
表征数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.43(s,1h),9.23(s,1h),8.61-8.57(m,2h),8.34-8.32(m,1h),7.83,7.83,7.83-7.81(m,2h),7.75(dd,j1＝8.5hz,j2＝1.5hz,1h),2.65(s,3h).\13cnmr(125mhz,cdcl3):δ195.86,150.04,143.10,139.05,133.00,131.46,131.24,129.84,128.76,126.21,125.77,123.82,122.10,121.83,21.96.
实施例8
将0.3mmol(70.5mg)2-(4-甲基)-苯基-5-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.6mmol(54.1mg)叔丁基过氧化氢加入到15ml厚壁耐压反应管中，再加入1mlv乙腈:vh2o＝20:1混合溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄白色固体，产率67％。
表征数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.43(s,1h),9.23(s,1h),8.61-8.57(m,2h),8.34-8.32(m,1h),7.83,7.83,7.83-7.81(m,2h),7.75(dd,j1＝8.5hz,j2＝1.5hz,1h),2.65(s,3h).\13cnmr(125mhz,cdcl3):δ195.86,150.04,143.10,139.05,133.00,131.46,131.24,129.84,128.76,126.21,125.77,123.82,122.10,121.83,21.96.
实施例9
将0.3mmol(70.5mg)2-(4-甲基)-苯基-5-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.6mmol(54.1mg)叔丁基过氧化氢加入到15ml厚壁耐压反应管中，再加入3mlv乙腈:vh2o＝20:1混合溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌12小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，将所得粗产品进行硅胶柱层析分离，并以体积比为50:1的石油醚/乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行洗脱，tlc跟踪洗脱进程，收集含有目标产物的洗脱液,合并所述的洗脱液蒸除溶剂得到目标产物。该物质为黄白色固体，产率60％。
表征数据：1hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.43(s,1h),9.23(s,1h),8.61-8.57(m,2h),8.34-8.32(m,1h),7.83,7.83,7.83-7.81(m,2h),7.75(dd,j1＝8.5hz,j2＝1.5hz,1h),2.65(s,3h).\13cnmr(125mhz,cdcl3):δ195.86,150.04,143.10,139.05,133.00,131.46,131.24,129.84,128.76,126.21,125.77,123.82,122.10,121.83,21.96。