本申请涉及一种艾曲波帕中间体的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术：
慢性特发性血小板减少性紫癜(itp)是一种自身免疫性疾病，由致血小板减少的一种自身免疫反应引起，其特征是血小板数降低，其患者面临出血高风险，往往导致患者小血管出血,症状为淤青、鼻出血和牙龈出血，严重者可出现致命性胃肠道和脑内出血。防止血小板被破坏一直是治疗itp患者的主要方法。
艾曲波帕(1，eltrombopag，商品名为promacta)，由英国葛兰素史克公司开发，于2008年11月获得fda批准在美国上市，为口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用，产生信号级联放大作用，从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化。主要用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(itp)患者的血小板减少。目前，该药品还正在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病引起的血小板减少症和肿瘤相关的血小板减少症的研究。
艾曲波帕(eltrombopag)，化学名为3’-{(2z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4h-吡唑-4-亚基]肼基}-2’-羟基-3-联苯基甲酸，具有下式：
从化合物的结构看，该化合物的合成中包含了两个重要的中间体：3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-甲酸(bpca)和1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5h-4-酮，这论断在专利中得到证实。
专利us7160870/wo2001089457首先公开了艾曲波帕的合成方法(scheme1)，在该文中3’-氨基-2’-羟基联苯基-3-甲酸(bpca)是通过如下方法合成的：以2-溴苯酚为原料，经过硝化、羟基保护、suzuki偶联、羟基脱保护和还原得到bpca。由于第一步硝化反应存在邻位和对位取代的可能性，另外反应步骤过多导致总产率较低。
专利us7414040使用了4-氯-2-溴苯酚为原料提高了硝化反应的产率，从而使总反应产率有所提高，但是工艺过程仍然较长，总产率大约在10％(scheme2)。
专利wo2013049605中减少了羟基保护和脱保护的步骤，整个工艺路线缩短，总体产率提高到50～60％(scheme3)。但是起始原料仍然采用了结构复杂的4-氯-2-溴苯酚，成本比较高。
分析已经公开的艾曲波帕中间体bpca的合成方法，普遍存在反应步骤多，环境压力大，成本高的弊端。寻求更加简单方便和成本可控的工艺成为医药工艺发展的必然要求。
技术实现要素：
根据本申请的一个方面，提供了一种艾曲波帕中间体的合成方法，该方法反应步骤少，起始原料简单，更为简单经济和绿色环保。
所述的艾曲波帕中间体的合成方法包括：
(1)以式(ii)所示的2-氨基苯酚衍生物为原料与式(iii)所示的芳基化试剂反应得到式(iv)所示的中间产物的步骤；以及
(2)以式(iv)所示的中间产物为原料制备得到式(i)所示的艾曲波帕中间体的步骤：
其中，r1选自氨基衍生物(优选所述氨基衍生物选自nhboc、nhcbz、nhfmoc、nhalloc、甲(或乙氧)羰基氨基、乙酰氨基或硝基)；
r2选自卤素(优选为f、cl、br或i)和磺酰氧基(优选为-oso2ch3、-oso2cf3、或对甲苯磺酰氧基)。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述氨基衍生物选自nhboc、nhcbz、nhfmoc、nhalloc、甲(或乙氧)羰基氨基、乙酰氨基或硝基。
其中boc为叔丁氧羰基；cbz为苄氧羰基，fmoc为芴氧羰基，alloc为烯丙氧羰基。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述卤素为f、cl、br或i。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)是以式(ii)所示的2-氨基苯酚衍生物为原料在金属试剂/配体催化下与式(iii)所示的芳基化试剂反应得到式(iv)所示的中间产物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述金属试剂选自rhcl(pph3)3、rhcl(cod)2、[rh(cod)2]bf4、和rhcl(co)(pph3)2中的一种或多种的组合。
根据本发明一些具体实施方案，其中，以2-氨基苯酚衍生物的物质量为1计，金属试剂用量为0.01-0.20当量；配体用量为0.01-0.40当量。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述配体选自如下结构中的一种或多种的组合：
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)是以式(ii)所示的2-氨基苯酚衍生物为原料在金属试剂/配体催化下、在碱的存在下与式(iii)所示的芳基化试剂反应得到式(iv)所示的中间产物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、乙基二异丙胺和磷酸钾中的一种或多种的组合。
根据本发明一些具体实施方案，其中，碱的使用量为1.0-5.0当量。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)中所述的2-氨基苯酚衍生物选自：2-硝基苯酚或2-氨基苯酚氨基保护产物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述的2-氨基苯酚氨基保护产物选自n-(2-羟基苯基)乙酰胺、n-(2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯、或n-(2-羟基苯基)氨基甲酸苄酯。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)是以式(ii)所示的2-氨基苯酚衍生物为原料与式(iii)所示的芳基化试剂在溶剂中反应得到式(iv)所示的中间产物。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述的溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、n，n-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜、乙苯和异丙苯中的一种或多种的混合。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)的反应温度为80～150℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(1)的反应时间为0.5-24小时。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)是以式(iv)所示的中间产物为原料经过氢化反应或在酸性条件下反应得到式(i)所示的艾曲波帕中间体。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)是以式(iv)所示的中间产物为原料以钯碳为催化剂经过氢化反应得到式(i)所示的艾曲波帕中间体。
根据本发明一些具体实施方案，其中，步骤(2)是以式(iv)所示的中间产物为原料在溶剂中反应得到式(i)所示的艾曲波帕中间体。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种的混合。
本申请能产生的有益效果包括：该方法应用了新型反应类型和直接碳氢键活化的方法，反应步骤明显减少；起始原料简单容易购买和生产，直接降低生产成本；更少废弃物处理和更简单的操作，经济绿色环保。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买，其中：
2-硝基苯酚和2-氨基苯酚购于北京偶合科技有限公司，通过对2-氨基苯酚上保护可以得到2-氨基苯酚氨基保护产物：
3-溴苯甲酸、3-碘苯甲酸和3-羟基苯甲酸购于北京偶合科技有限公司。3-羟基苯甲酸磺酸酯由3-羟基苯甲酸与相应磺酸酐或磺酰氯合成得到。
铑试剂和配体购于百灵威科技有限公司。
各种碱和溶剂购于国药集团化学试剂公司。
本申请的实施例中分析方法如下：
利用核磁共振和质谱进行结构分析，使用仪器为：
美国agilent公司1100液质联用仪lc/msdtrap-xct
瑞士bruker公司ascendtm600m核磁共振谱仪
本申请的实施例中产率计算如下：
本申请的实施例中，产率都基于摩尔数进行计算(实际得量/理论量×100％)：
实施例1bpca的制备方法之一：
在250ml反应瓶中加入10gn-(2-羟基苯基)氨基甲酸苄酯，9g3-溴苯甲酸，0.73grhcl(cod)2，1.28g三苯氧基膦，40g碳酸铯和100ml甲苯，氮气保护下回流反应，tlc监测反应完全。加入100ml水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到产物(13g，产率：87％，hplc纯度：97％)。
将上述产物加入到氢化釜中，加入2g10％钯碳(含水约63％，)和150ml甲醇，通入氢气0.1-0.3mpa室温搅拌。反应完成后，过滤，浓缩，加入100ml水溶解，用1m盐酸调节ph至约5.5，析出固体，抽滤，干燥得到红棕色固体(9g，产率：95％，hplc纯度：99％)。
1hnmr(600mhz,dmso-d6):δ6.50(dd,j＝1.8,7.2hz,1h),6.67～6.73(m,2h),7.52(t,j＝7.8hz,1h),7.71～7.73(m,1h),7.87(dt,j＝1.2，7.8hz,1h),8.09(t,j＝1.2hz,1h),msm/z:230.1[m+h+]。
实施例2bpca的制备方法之一：
在250ml反应瓶中加入10克n-(2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯，13g3-碘代苯甲酸，0.85grhcl(cod)2，1.5g三苯氧基膦，46g碳酸铯和100ml甲苯，氮气保护下回流反应，tlc监测反应完全。加入100ml水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到产物(13g，产率：83％，hplc纯度：97％)。
将上述产物加入100ml水中，加入120ml1m盐酸和4.4g苯硫酚室温搅拌5-8小时，反应完成后过滤，固体用30ml乙醇洗，得到淡黄色固体(9.5g，产率：90％，hplc纯度：99％)
1hnmr(600mhz,dmso-d6,):δ6.52(dd,j＝1.8,7.2hz,1h),6.67～6.73(m,2h),7.52(t,j＝7.8hz,1h),7.72～7.74(m,1h),7.87(dt,j＝1.2，7.8hz,1h),8.09(t,j＝1.2hz,1h),msm/z:230.1[m+h+]。
实施例3bpca的制备方法之一：
在250ml反应瓶中加入10g2-硝基苯酚，20g3-碘代苯甲酸，1.3grhcl(cod)2，1.3g三(二甲氨基)膦，40g碳酸钾和100ml二甲苯，氮气保护下120℃反应，tlc监测反应完全。加入100ml水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到产物(12g，产率：65％，hplc纯度：98％)。
将上述产物加入到氢化釜中，加入2g10％钯碳(含水约63％，)和150ml乙醇，通入氢气0.5-1.0mpa/50℃反应。反应完成后，过滤，浓缩，加入100ml水溶解，用1m盐酸调节ph至约5.5，析出固体，抽滤，干燥得到淡黄色固体(9g，产率：95％，hplc纯度：99％)。
1hnmr(600mhz,dmso-d6,):δ6.51(dd,j＝1.8,7.2hz,1h),6.68～6.74(m,2h),7.53(t,j＝7.8hz,1h),7.71～7.73(m,1h),7.88(dt,j＝1.2，7.8hz,1h),8.09(t,j＝1.2hz,1h),msm/z:230.1[m+h+]。
实施例4bpca的制备方法之一：
在250ml反应瓶中加入10克n-(2-羟基苯基)氨基甲酸乙酯，13g3-溴代苯甲酸，0.85grhcl(pph3)3，1.5g三(二甲氨基)膦，72g碳酸铯和150ml甲苯，氮气保护下回流反应，tlc监测反应完全。加入150ml水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到产物(13g，产率：78％，hplc纯度：97％)。
将上述产物加入100ml水中，加入20ml6m盐酸50℃搅拌，反应完成后过滤，固体用30ml乙醇洗，得到淡黄色固体(9.5g，产率：90％，hplc纯度：99％)
1hnmr(600mhz,dmso-d6,):δ6.50(dd,j＝1.8,7.2hz,1h),6.67～6.73(m,2h),7.53(t,j＝7.8hz,1h),7.71～7.73(m,1h),7.87(dt,j＝1.2，7.8hz,1h),8.10(t,j＝1.2hz,1h),msm/z:230.1[m+h+]。
实施例5bpca的制备方法之一：
在250ml反应瓶中加入10克n-(2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯，13g3-(对甲苯磺酰氧基)苯甲酸，1.6grhcl(pph3)3，1.0g二异丙基(2-叔丁基)苯氧基膦，28g碳酸铯和150ml甲苯，氮气保护下回流反应，tlc监测反应完全。加入150ml水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到产物(11g，产率：82％，hplc纯度：98％)。
将上述产物加入100ml水中，加入20ml6m盐酸50℃搅拌，反应完成后过滤，固体用30ml乙醇洗，得到淡黄色固体(5.8g，产率：94％，hplc纯度：99％)
1hnmr(600mhz,dmso-d6,):δ6.51(dd,j＝1.8,7.2hz,1h),6.67～6.73(m,2h),7.52(t,j＝7.8hz,1h),7.71～7.74(m,1h),7.87(dt,j＝1.2，7.8hz,1h),8.10(t,j＝1.2hz,1h),msm/z:230.1[m+h+]。