技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法。
背景技术：
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枸橼酸莫沙必利，主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状。枸橼酸莫沙必利为选择性5-羟色胺4(5-ht4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-ht4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道的运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。
现有枸橼酸莫沙必利的合成方法繁琐，三废污染严重，在生产重要中间体a时采用环氧氯丙烷作为引入剂，再用大量浓硫酸闭环，得到的粗品纯度很低，还必须用醋酐对氨基保护酰化，得乙酰化的产物作为提纯手段，再将乙酰化物水解得到中间体a。整个合成中间体a的过程冗长且会产生大量的废渣和浓酸废水，设备利用率也非常之低，制造成本巨大，与当前清洁生产的社会形势不符。
技术实现要素：
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本发明所要解决的技术问题在于提供一种三废产生量少且产物收率及纯度高的枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法，以2-氨甲基吗啉作为原料，先与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸经缩合反应得到中间体(c)，并利用醋酐对中间体(c)苯环上的氨基进行保护得到中间体(d)，中间体(d)再在无机碱存在下与对氟氯苄经烷基化反应制得中间体(e)，中间体(e)在柠檬酸水溶液中水解氨基保护基同时与柠檬酸成盐得到枸橼酸莫沙必利粗品，最后枸橼酸莫沙必利粗品经乙醇精制得到枸橼酸莫沙必利纯品。
具体合成路线如下：
一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法，包括如下步骤：
(1)中间体(c)的制备
向干燥反应瓶中投入2-氨甲基吗啉、三乙胺、氯甲酸异丁醇和二氯甲烷，搅拌后冷却至-10℃，缓慢加入5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸，-10～-5℃加完后在此温度搅拌反应，反应结束后用饱和盐水洗涤反应瓶数次，并蒸去溶剂二氯甲烷至干，加入无水乙醇，升温溶清，冷冻过滤结晶，烘干得到中间体(c)；
(2)中间体(d)的制备
中间体(c)、醋酐、冰醋酸于反应瓶中回流搅拌反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，析出固体，经过滤后烘干，得到中间体(d)；
(3)中间体(e)的制备
中间体(d)、dmf、无水硫酸钾和对氟氯苄于干燥反应瓶中，搅拌升温至120℃反应，反应结束后减压回收dmf，再加入冰水搅拌，经抽滤后烘干，得到中间体(e)；
(4)枸橼酸莫沙必利的制备
中间体(e)、水及柠檬酸于反应瓶中升温至80℃搅拌反应，反应结束后冷却至0-5℃，滤出粗品，粗品用酒精、活性炭精制脱色，得到枸橼酸莫沙必利。
本发明的有益效果是：
(1)本发明使用价廉易得的2-氨甲基吗啉直接引入吗啉基团，无需使用环氧氯丙烷及浓硫酸等大量的过渡介质，显著减少了三废的产生量，并提高了设备利用率，达到了绿色环保生产的目的；
(2)用醋酐保护中间体(c)苯环上的氨基，得到中间体(d)与对氟氯苄反应，收率显著提高，可达90％以上；现行技术中中间体a的合成总收率只能达到30％，因此本发明采用中间体(c)先引进吗啉基团，在氨基被保护的状态下，再引入氟苄基，大幅降低了制造莫沙必利的成本，最后中间体(e)在脱氨基保护基的同时与柠檬酸一步成盐，大大简化操作。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例
中间体(c)：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-n-(2-吗啉基)甲基苯甲酸胺的制备
向干燥反应瓶中投入2-氨甲基吗啉99g、三乙胺96g、氯甲酸异丁醇120g和3000ml二氯甲烷，搅拌10min后冷却至-10℃，缓慢加入174g5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸，-10～-5℃加完后在此温度搅拌反应4h。反应结束后用饱和盐水洗涤反应瓶数次，并蒸去溶剂二氯甲烷至干，加入无水乙醇500ml，升温溶清，冷冻过滤结晶，烘干得到中间体(c)231.3g，收率92％。
中间体(d)：4-乙酰氨基-5-氯-2-乙氧基-n-(2-吗啉基)甲基苯甲酰胺的制备
中间体(c)231.2g、醋酐200ml、冰醋酸100ml于反应瓶中回流搅拌反应1h，反应结束后将反应液倒入400ml冰水中，析出灰白色固体，经过滤后烘干，得到中间体(d)250.4g，收率95％。
中间体(e)：4-乙酰氨基-5-氯-乙氧基-n{(4-(4-氟苄基)-2-吗啉基)甲基}苯甲酰铵的制备
中间体(d)250.4g、dmf500ml、无水硫酸钾193g和对氟氯苄120g于干燥反应瓶中，搅拌升温至120℃反应4h。反应结束后减压回收dmf，再加入500ml冰水，搅拌30min，经抽滤后烘干，得到中间体(e)320g，收率98％。
枸橼酸莫沙必利的制备
中间体(e)320g、水640ml及柠檬酸206g升温至80-90℃搅拌反应6h，反应结束后冷却至0-5℃，滤出粗品，粗品用酒精、活性炭精制脱色，得到枸橼酸莫沙必利363g，收率81％，hplc纯度99.8％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。