本发明涉及式(i)化合物作为成纤维细胞生长因子受体激酶选择性抑制剂，及其制备方法、药物组合物以及使用所述化合物和组合物用以抑制激酶活性的方法，及其在医学上的用途。
背景技术：
：成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,fgf)信号通路在很多胞内进程中都发挥重要作用，如细胞增殖、分化、创伤修复和血管生成。诸多研究证实fgf的扩增或过表达与恶性肿瘤的发生相关，如白血病、肉瘤、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌等，且fgf的过表达、多态性、异位表达及其受体阻断与很多人类肿瘤的关系也已被报道，如骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌和宫颈癌等。fgf家族包括22个结构相近的多肽，fgf与受体酪氨酸激酶fgfr1-4相互作用使受体发生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相关蛋白和胞质辅助蛋白，激活多重信号级联反应(lin,b.c.,desnoyers,l.r.fgf19andcancer.adv.exp.med.biol.2012,728:183–94；powers,c.j.等,endocr.relat.cancer,2000,7:165-197)。在正常生理条件下，fgf19是重要的代谢调节因子；在病理条件下，fgf19可能与多种癌症的发生发展相关。人类fgf19基因位于11q13.1，fgfr4是fgf19唯一显示有特异性的受体，fgf19通过与fgfr4结合并激活fgfr4来发挥活性。fgfr4作为fgfr家族成员之一，在胚胎发育、中枢神经控制、组织修复，甚至在肿瘤侵袭和血管生成等过程中均发挥着重要的作用(ho,h.k.等，journalofhepatology,2009,50:118–127)。研究发现fgfr4在多种癌症中均存在过表达现象，如肝癌(ho,h.k.等,journalofhepatology,2009,50:118–127；sawey,e.t.等,cancercell,2011,19:347-358)、胃癌(ye,y.w.等,cancer,2011,117:5304-5313；ye,y.等,ann.surg.oncol.2010,17:3354-3361)、胰腺癌(leung,h.y.等,int.j.cancer,1994,59:667-675)、肾细胞癌(takahashi,a.等,biochem.biophys.res.commun.1999,257:855-859)、横纹肌肉瘤(taylorvi,j.g.等,j.clin.invest.doi:1o.1172/jci39703)、胆管癌(xu,y.-f.等,biochem.biophys.res.commun.2014,446:54-60)、结肠癌(barderas,r.等,j.proteomics,2012,75:4647-4655；a.,plosone,2012,8(5):e63695)、前列腺癌(xu,b.等,bmccancer2011,11:84)、卵巢癌(zaid,t.m.等,clin.cancerres.2013,19(4):809-820)等。因此，fgf19-fgfr4信号通路在人类多种癌症的发生发展过程中均起着重要的作用。研究发现，pd173074为一种fgfr4小分子抑制剂，能够抑制横纹肌肉瘤细胞的生长并具有体内抗肿瘤活性(crose,l.e.s.等,clin.cancerres.2012,18(14):1-11)。desnoyers等发现fgf19单克隆抗体能够选择性阻断fgf19与fgfr4的相互作用，该抗体能抑制人结肠癌裸鼠移植瘤生长并能有效防止fgf19转基因小鼠罹患肝癌(desnoyers,l.r.等,oncogene,2008,27:85-97)。sawey等发现fgf19单克隆抗体能显著抑制人肝癌移植瘤生长(sawey,e.t.等,cancercell,2011,19,347-358)。ho等发现fgfr4小分子抑制剂v4-015能诱导乳腺癌细胞凋亡并抑制癌细胞迁移(ho,h.k.等,currentmedicinalchemistry,2013,20:1203-1217)。选择性fgfr4小分子抑制剂blu9931能够抑制肝癌细胞增殖，同时能够抑制人肝癌异种移植瘤生长并呈剂量依赖性(hagel,m.等,cancerdiscov.2015,5(4):1-14)。这些研究表明，通过阻断fgf19与fgfr4的相互作用可以抑制肿瘤生长，这为肿瘤的分子靶向治疗提供了有效的靶点。靶向fgfr4的选择性小分子抑制剂有可能成为多种肿瘤的治疗药物。尽管目前已经公开了系列具有抑制fgfr4激酶效果的化合物，包括专利：wo2014011900，wo2014144737，wo2015057938，wo2015057963，wo2015059668，wo2015061572，wo2015108992，wo2016054483，wo2016064960，wo2016134294，wo2016134314，wo2016134320，wo2016151500，wo2016151501，wo2016164703，wo2016164754，wo2016168331，但是，仍然需要开发新的具有更好药效，药物代谢动力学效果的化合物，本发明设计具有通式(i)结构的化合物。并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，在更大范围内，更加深入和全面地揭示和阐明结构和活性效能的关系，具有重要的应用价值。技术实现要素：本发明涉及新型fgfr4选择性小分子抑制剂化合物及其医药学上可接受的盐。本发明也涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂及视情况医药学上可接受的载剂的组合物。本发明又涉及这些化合物单独或组合有至少一种其它治疗剂在预防或治疗由fgfr4或fgf19介导的疾病中的使用方法。本发明公开一种式(i)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中，z为-(ch2)n-，-nry-，-o-；r1选自以下基团：r2，r3，r4独立地为n或者c(rx)；r5x，r5y，r5z为氢，烷基，烷氧基烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；r6选自氢，卤素，氰基，氨基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；r7，r8，r9独立地为n或者c(rx)；r10，r11，r12独立地为氢，卤素，氰基，氨基，羟基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，或者r11，r12两个取代基环合成为环状基团，rx，ry独立地为氢，卤素，氰基，氨基，酰胺基，羟基，酯基，酰基，酰氧基，磺酰基，亚磺酰基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环基，n＝0，1，2，3，4，5。本发明所述的式(i)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括通式(ii)化合物其中，z为-(ch2)n-，-nry-，-o-；r5x，r5y，r5z为氢，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；r6选自以下的结构：r11，r12独立地为氢，卤素，氰基，氨基，羟基，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，或者r11，r12两个取代基环合成为环状基团。n＝0，1，2，3，4，5。本发明所述的式(ii)化合物，其中，r11，r12独立地为氢，卤素，氰基，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，或者r11，r12两个取代基环合成为环状基团；r5x，r5y，r5z为氢，烷基，烷氧基烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；r6选自以下的结构：n＝0，1，2，3，4，5。本发明所述的化合物，其中，r11，r12独立地为氢，氟，氰基，c1-c6烷基，3～6元环烷基，芳基，杂芳基，或者r11，r12两个取代基环合成为环状基团；r5x，r5y，r5z为氢，烷基，烷氧基烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；r6选自以下的结构：n＝0，1，2，3，4，5。本发明所述的化合物，其中，r11，r12独立地为氢，氟，c1-c6烷基，或者r11，r12两个取代基环合成为环状基团；r5x，r5y，r5z为氢，烷基，烷氧基烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；r6选自以下的结构：n＝0，1，2，3，4，5。本发明所述的化合物，其中，结构片段选自以下的结构：本发明所述的式(i)和(ii)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其选自下述化合物：本发明中任一项所述化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，作为fgfr4激酶选择性抑制剂，在制备治疗由fgfr4或fgf19介导疾病的药物或药物组合物中的应用。本发明所述的药物或药物组合物，其用于各种癌症的治疗。本发明所述，治疗的各种癌症包括：肝癌，肺癌，胃癌，肾细胞癌，肉瘤，胆管癌，结肠癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌。发明详述术语“氢”在本文中是指-h。术语“卤素”在本文中是指-f、-cl、-br和-i。术语“氟”在本文中是指-f。术语“氯”在本文中是指-cl。术语“溴”在本文中是指-br。术语“碘”在本文中是指-i。术语“氰基”在本文中是指-cn。术语“氨基”在本文中是指-nh2。术语“羟基”在本文中是指-oh。术语“芳基”在本文中是指6至10元全碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即带有相邻碳原子对的环)基团。芳基可以在产生稳定结构的任意碳原子上与所定义的化学结构共价连接。本文所述芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰胺基、酯基、胺基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、炔基和环烷氧基。术语“杂芳基”在本文中是指由5至10个原子所组成的并且含有至少一个选自n、o或s等杂原子的芳香族基团。该术语可以具有单个环(非限制性实例包括呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、恶唑、噻唑等)或多个稠环(非限制性实例包括苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、异吲哚等)，其中稠环可以是或者可以不是包含杂原子的芳香族基团，假定连接点是通过芳族杂芳基基团的原子。本文所述杂芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、磺酰基、亚磺酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、炔基和环烷氧基。术语“环烷基”在本文中是指具有3至10个碳原子，具有单环或多环(包括稠环、桥环及螺环系统)的环状烷基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本文所述环烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、氧代、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、芳基或杂芳基。术语“杂环基””是指取代的或未取代的饱和或者不饱和且至少含有1至5个选自n、o或s杂原子的芳香环、非芳香环，芳香环、非芳香环可以是3至10元的单环，4至20元的螺环、并环或桥环，杂环基环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。优选3至12元杂环。非限制性实施例包括氧杂环丙烷基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环己基、氧杂环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环丙烯基、1,3-二氧环戊基、1,4-二氧环戊基、1,3-二氧环戊基、1,3-二氧环己基、1,3-二硫环己基、氮杂环庚烯基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、硫代吗啉基、二氢吡喃、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、1,4-二氧杂环己二烯基等。非限制性实施例包括如下结构：等等。术语“杂环烷基”在本文中是指至少含有一个选自o、n和s等杂原子且任选含有一条或多条双键或三键的非芳族环烷基。杂环烷基作为整体可以具有3至10个环原子。杂环烷基可以在产生稳定结构的任意杂原子或碳原子上与所定义的化学结构共价连接。杂环烷基的非限制性实例包括：吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡喃基等。杂环烷基上的一个或多个n或s原子可以被氧化(例如吗啉n-氧化物、硫吗啉s-氧化物、硫吗啉s，s-二氧化物)。杂环烷基还可以含有一个或多个氧代基团，如邻苯二酰亚氨基、哌啶酮基、恶唑烷酮基、2,4(1h,3h)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1h)-酮基等。本文所述杂环烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、芳基或杂芳基。非限制性实施例包括如下结构：等等。术语“烯基”在本文中是指具有2至8个碳原子并且具有至少一个烯基不饱和位点的烯基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基等。本文所述烯基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、环烷氧基、芳基或杂芳基。术语“烷基”在本文中是指具有1至10个碳原子的饱和脂肪族烃基基团，该术语包括直链和支链烃基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。本文所述烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氧代、酰胺基、酯基、胺基、环烷基、环烯基、杂环烷基、烯基、烯氧基、炔基、环烷氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基或杂芳基。术语“烷氧基”在本文中是指烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连(-o-烷基)，其中所述烷基如本文中所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。术语“酰胺基”在本文中是指-nr30-c(o)-烷基、-nr30-c(o)-环烷基、-nr30-c(o)-环烯基、-nr30-c(o)-芳基、-nr30-c(o)-杂芳基和-nr30-c(o)-杂环烷基，其中r30为氢、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基。其中所述氢、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基和烷基等基团如本文中所定义。术语“酰基”在本文中是指h-c(o)-、r31r32n-c(o)-、烷基-c(o)-、环烷基-c(o)-、环烯基-c(o)-、杂环烷基-c(o)-、芳基-c(o)-和杂芳基-c(o)-，其中所述r31和r32分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。术语“磺酰基”在本文中是指r33r34n-s(o)2-、环烷基-s(o)2-、环烯基-s(o)2-、芳基-s(o)2-、杂芳基-s(o)2-、杂环烷基-s(o)2-和烷基-s(o)2-，其中所述r33和r34分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。术语“亚磺酰基”在本文中是指r35r36n-s(o)-、环烷基-s(o)-、环烯基-s(o)-、芳基-s(o)-、杂芳基-s(o)-、杂环烷基-s(o)-或烷基-s(o)-，其中所述r35和r36分别独立地选自氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基或环烷基。其中所述氢、羟基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、亚磺酰基、环烯基、酰基和环烷基等基团如本文中所定义。术语“酰氧基”在本文中是指-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-环烷基、-o-c(o)-环烯基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-杂芳基和-o-c(o)-杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基等基团如本文中所定义。术语“酯基”在本文中是指烷基-o-c(o)-、环烷基-o-c(o)-、环烯基-o-c(o)-、杂环烷基-o-c(o)-、芳基-o-c(o)-和杂芳基-o-c(o)-，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基等基团如本文中所定义。术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。术语“任选被……所取代”是指所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。术语“取代”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。在本说明书的各个位置，本发明化合物的取代基以基团或范围的形式进行公开。这具体意味着本发明包括这样的基团和范围的每个成员或成员中的每个个体的亚组合。如术语“c1-6烷基”具体意味着单独公开了甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。术语“本发明化合物”(除非另有具体指明)在本文中是指式(i)化合物及其所有纯的和混合的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、前药及同位素标记的化合物和任何药学上可接受的盐。本发明化合物的溶剂合物是指与化学计量和非化学计量的溶剂结合的化合物或其盐，如水合物、乙醇合物、甲醇合物等。化合物也可以一种或多种结晶状态存在，即作为共晶体、多晶型物，或其可以无定形固体存在。所有此种形式均被权利要求所涵盖。术语“药学上可接受”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上必须与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。术语“立体异构体”在本文中是指具有一个或多个立体中心的手性不同的化合物，包括对应异构体和非对映异构体。术语“互变异构体”在本文中是指具有不同能量的结构同分异构提可以越过低能垒，从而互相转化。诸如质子互变异构体包括通过质子迁移进行互变，如烯醇-酮互变异构体和亚胺-烯胺互变异构体，或者含有连接到环-nh-部分和环＝n-部分的环原子的杂芳基基团的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。化合价互变异构体包括一些成键电子重组而进行互变。术语“前药”在本文中是指在对受试者给药时，能够直接或间接地提供本发明的化合物、其活性代谢物或残基的本发明化合物的任何衍生物。尤其优选的是那些能增加本发明化合物生物利用度、提高代谢稳定性及组织靶向性的衍生物或前药。本发明化合物可以以盐的形式被使用，如从无机酸或有机酸衍生得到的“医药上可接受的盐”。这些包括但并不限于下列所述：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、氢氯化物、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、盐酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和癸酸盐。另外，碱性含氮基团可以与以下试剂发生季铵化反应生成季铵盐：如低碳烷基卤化物，包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；如二烷基硫酸盐，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；如长链卤化物，包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；如芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。与羟基、氨基、巯基、羧基等相关的保护基，是指将羟基、氨基、巯基、羧基等通过官能团保护，避免其发生不期望的反应，而且所用的保护基是本领域技术人员所熟知的，如在protectivegroupsinorganicsynthesis(johnwiley&sons，newyork，第三版，1999)中提及的那些保护基。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，即与上述所公开的结构相同，但该结构中一个或多个原子被与其具有相同质子数但不同中子数的原子所替代。结合本发明化合物的同位素实施例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分别如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、35s、18f、36cl和131i等。本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，如被3h或14c所标记的那些化合物可以用于药物组织分布试验中，因此，这些3h或14c同位素由于其容易制备和检测是特别优选的。此外，被较重的同位素如2h所替代的某些本发明化合物由于具有更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势，如可以增加体内半衰期和较少剂量等，因此，2h在某些情况下也是优选的。本发明化合物具有fgfr4选择性抑制作用，可用于制备应用于人类或兽医的药物或药物组合物，用于治疗fgfr4或fgf19介导的疾病例如癌症等相关疾病。具体地，所述化合物可以用于治疗人类或动物的癌症，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、肾细胞癌、肉瘤、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等。具体实施方式贯穿本申请，本文提及本发明的化合物和方法的多个实施例。所述的多个实施例旨在提供多个说明性实例，不应将其解释为替代物的描述。同时应注意，本文中所论述的实施例(包括各种方法和参数)仅为了说明本发明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。为描述本发明，以下列出了具体实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，以下实施例只是提供实践本发明的方法，并不以任何方式限制本发明的范畴。本发明各通式化合物按照以下的制备方案进行制备：通式(i)化合物的制备方法总结如下：首先市售中间体x1与市售中间体x2偶联制备得到化合物x3，化合物x3还原得到化合物x4，化合物x4与化合物x5偶联反应得到化合物x6，化合物x6与化合物x7交换反应得到最终通式化合物x8。本发明提供的化合物可以通过本领域公知的标准合成方法来制备，本说明书提供了制备本发明化合物的一般方法。起始原料通常可通过商业化获得，例如通过alfatci、韶远化学、安耐吉化学等公司购买得到，或者通过本领域技术人员所熟知的方法进行制备。下述反应方法及合成步骤提供了用于合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。关于个别反应步骤的更详细说明，参见下述实施例。本领域技术人员应理解，本发明化合物也可以通过其它的合成途径获得。虽然下文反应流程中使用了特定的起始原料和试剂，但是这些起始原料和试剂可以被其它类似的起始原料或试剂所取代，以提供各种衍生物。此外，在本说明书的指导下，通过下述方法制得的许多化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规化学方法进行进一步修饰。在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体的某些干扰官能团(例如，伯胺或仲胺)。对于此类保护基的要求视具体官能团的性质及制备方法的条件而改变。适当的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、9-芴亚甲氧羰基(fmoc)等。适当的羟基保护基包括烯丙基、乙酰基、硅烷基、苯甲基、三苯甲基、对甲氧基苯甲基等。对于此类保护基可由本领域技术人员容易地决定(具体可参考protectivegroupsinorganicsynthesis，johnwiley&sons，newyork，第三版，1999)。下文通过实施例与制备进一步解释并列举本发明化合物及相应的制备方法。应了解，尽管具体实施例中给出了典型或优选的反应条件(如反应温度、时间、反应物的摩尔比、反应溶剂以及压力等)，但是本领域技术人员也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用的特定反应底物或溶剂而发生改变，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化而确定。下述实施例化合物的结构通过核磁共振(nmr)和/或质谱(ms)来表征。使用brukerascend400mhznmr波谱仪，将化合物溶于适当的氘代试剂中，环境温度下以tms为内标进行1h-nmr分析。nmr化学位移(δ)以ppm为单位，并使用以下简称：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰。ms通过watersuplc-vevotmtqms质谱仪(esi)测定。反应起始原料、中间体以及实施例化合物可以通过沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏以及色谱法(如柱层析法、tlc分离纯化等)等常规技术进行分离与纯化。tlc使用烟台黄海hsgf254薄层层析硅胶板(0.2±0.03mm)，tlc分离纯化使用烟台黄海hsgf254薄层层析厚制备板(0.9～1mm)，均购自青岛海洋化工厂。柱层析以烟台黄海300～400目硅胶为载体，购自青岛海洋化工厂。试验中使用的商品化溶剂及试剂如无特殊说明，购买后均无需进一步纯化或处理直接使用。参考其它实施例或合成方法时，反应条件(反应温度、反应溶剂、反应物摩尔比或/和反应持续时间)可能不同。一般而言，可通过tlc监测反应进程，据此选择合适的时间终止反应并进行后处理。化合物的纯化条件也可能发生变化，一般而言，依据tlc的rf值选择合适柱层析洗脱剂，或通过制备tlc分离纯化相应化合物。实施例1本发明化合物1按照上述制备方案实施制备，得到化合物1，esi-msm/z：506.1[m+h]+。实施例2本发明化合物2按照上述制备方案实施制备，得到化合物2，esi-msm/z：520.4[m+h]+。实施例3本发明化合物3按照上述制备方案实施制备，得到化合物3，esi-msm/z：534.3[m+h]+。实施例4本发明化合物4按照上述制备方案实施制备，得到化合物4，esi-msm/z：548.1[m+h]+。实施例5本发明化合物5按照上述制备方案实施制备，得到化合物5，esi-msm/z：550.3[m+h]+。实施例6本发明化合物6按照上述制备方案实施制备，具体制备方案如下：将化合物4-氟-5-溴-2-氨基吡啶(7.64g，40.0mmol)溶于氮甲基吡咯烷酮(180ml)中，然后加入zn(cn)2(2.47g，21.0mmol)和四(三苯基膦)钯(4.63g，4.0mmol)，于氮气保护下135℃反应5小时，冷却，加入水，用乙酸乙酯，合并有机相，用水洗尽有机相中的氮甲基吡咯烷酮，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(2/1)打浆，过滤干燥得到化合物6f(4.8g)。将三甲基硅乙醇(2.0g，16.9mmol)、邻苯二甲酰亚胺(2.74g，18.6mmol)和三苯基膦(4.88g，18.6mmol)溶于无水四氢呋喃(60ml)中，于氮气保护下滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(3.76g，18.6mmol)，室温反应24小时后，浓缩反应液，加入乙醚和石油醚搅拌析出固体，抽滤，收集滤液并浓缩硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到化合物6a(2.2g)。将化合物6a(2.2g，8.89mmol)溶于乙醇(40ml)中，然后滴加水合肼(3.34ml，53.4mmol)，然后回流反应2小时，冷却至室温，抽滤除去析出的白色固体，滤液用盐酸乙醇调制ph＝6，把滤液浓缩后加入二氯甲烷再次抽滤，收集滤液，浓缩后柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到化合物6b的盐酸盐(860mg)。将化合物6f(548.5mg，4.0mmol)、6b的盐酸盐(860mg，5.6mmol)、n,n-二甲基乙酰胺(12ml)和二异丙基乙基胺(1.983ml，12.0mmol)置于封管中，于65℃反应40小时，经薄层层析监测反应完全，冷却，加入水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗尽有机相中的n,n-二甲基乙酰胺，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)打浆，过滤干燥得到化合物6c(495mg)。将化合物6e(100mg，0.2mmol)(按照专利wo2015059668方法制备)和化合物6c(70mg，0.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)中，冷却至-15℃，然后于氮气保护下滴加lihmds(1.0minthf，300μl，0.3mmol)，于该温度下反应，经薄层层析监测反应完全，加入氯化铵水溶液淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝500:1～10:1)得到化合物6d(75mg)。将化合物6d(75mg)溶于四氢呋喃(2ml)和水(2ml)中，然后加入浓盐酸(0.4ml)，室温反应2小时后，加入饱和的碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)打浆，过滤干燥得到化合物6(65mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.60(s,1h),10.25(s,1h),8.18(s,1h),7.64(s,1h),7.54(s,1h),5.11(s,2h),4.86(t,j＝4.4hz,1h),4.13–4.08(m,2h),3.40–3.32(m,4h),3.22(s,2h),2.94(t,j＝6.2hz,2h),2.67(t,j＝5.4hz,2h),2.37(s,3h),2.06–2.01(m,2h),1.07–0.99(m,2h),0.13(s,9h)；esi-msm/z：549.4[m+h]+。实施例7本发明化合物7按照上述制备方案实施制备，得到化合物7，esi-msm/z：563.0[m+h]+。实施例8本发明化合物8按照上述制备方案实施制备，得到化合物8，esi-msm/z：548.2[m+h]+。实施例9本发明化合物9按照上述制备方案实施制备，得到化合物9，esi-msm/z：562.3[m+h]+。实施例10本发明化合物10按照上述制备方案实施制备，得到化合物10，esi-msm/z：590.1[m+h]+。实施例11本发明化合物11按照上述制备方案实施制备，得到化合物11，esi-msm/z：518.0[m+h]+。实施例12本发明化合物12按照上述制备方案实施制备，得到化合物12，esi-msm/z：596.2[m+h]+。实施例13本发明化合物13按照上述制备方案实施制备，得到化合物13，esi-msm/z：554.4[m+h]+。实施例14本发明化合物14按照上述制备方案实施制备，得到化合物14，esi-msm/z：568.1[m+h]+。实施例15本发明化合物15按照上述制备方案实施制备，得到化合物15，esi-msm/z：582.2[m+h]+。生物测试1.体外生物化学激酶测试将重组fgfr4和底物poly(glu4，tyr1)在1×buffer(40mmtris,ph＝7.5；20mmmgcl2；0.1mg/mlbsa；2mmmncl2；50μmdtt)中混合。将化合物加入酶/底物的混合体系中，混匀并预孵，接着加入atp启动反应。室温反应60min后，加入adp-gloreagent；然后在23℃反应40min，加入kinasedetectionreagent继续反应30min。检测每个反应孔的荧光值。根据化学发光强度l值计算抑制率，抑制率＝[1-(l样品-l空白)/(l阴性-l空白)]×100％。根据样品抑制率，应用xlfit软件中的4parameterlogisticmodel计算化合物的ic50。化合物编号fgfr4(ic50)(nm)fgfr1(ic50)(μm)10.02>1030.04>1060.01>10100.02>10150.01>10以上数据表明，本发明化合物对fgfr4具有显著的抑制作用，对fgfr1的抑制活性不高，从fgfr1(ic50)数值与fgfr4(ic50)数值比值可以看出，本发明化合物对fgfr4具有选择性地显著抑制活性。2.体外细胞抑制测试人肝癌细胞：hepg2、hep3b(fgfr4突变株)和huh-7(fgfr4突变株)，接种于96孔板，37℃，5％co2条件下培养。次日，加入样品(t)，同时做不加样品对照(c)和加药前对照(t0)。加药前对照(t0)的细胞加入tca进行固定，留置待用。加入样品(t)和不加样品对照(c)的细胞继续培养48小时后再固定。所有固定好的细胞以srb染液染色，再用醋酸溶液洗去游离的染料，空气干燥后加入tris碱，振荡溶解混匀后490nm测定od值。根据od值计算生长率，如果t≥t0，生长率＝(t-t0)/(c-t0)×100％；如果t＜t0，(t-t0)/t0×100。根据生长率，应用xlfit软件中的4parameterlogisticmodel计算gi50(μm)。化合物编号hep3bhuh-7hepg210.00020.0003>1030.00020.0002>1060.00010.0001>10100.00030.0002>10150.00020.0002>10上数据表明，本发明化合物对肝癌细胞株hep3b，huh-7具有显著的选择性抑制作用。当前第1页12