本申请属于医药领域，具体而言涉及式(ⅰ)化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗酪氨酸激酶介导的细胞增殖性疾病中的用途。
背景技术：
癌症是全球发病和死亡的主要原因之一，它是一种细胞增殖性的疾病。而蛋白激酶对于细胞生长、增殖、侵袭和分化等起着非常重要的调控作用。蛋白激酶实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调控细胞内的生化通路。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的普遍过程并且由于细胞表型主要受这些通路活性的影响，因此，蛋白激酶抑制剂在治疗人和动物疾病方面具有重要的用途。其中，酪氨酸激酶包括但不限于表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶、间变型淋巴瘤激酶(alk)和janus激酶(jak)。
其中，egfr是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbb受体家族的一员，通过与其配体(例如内源性表皮生长因子egf)的结合，egfr在细胞膜上可以形成同源二聚体。这些二聚体的形成可以引起细胞内关键的酪氨酸残基的磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起着重要的调节作用。egfr信号转导通路失调，包括配体及受体的表达增高、egfr基因扩增以及突变等，可促进正常细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增值、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，egfr是抗肿瘤药物开发的重要靶点。
其中，alk是跨细胞膜受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,rtk)，属于胰岛素受体亚家族。完整的alk具有典型的rtk三部分结构，即胞外区、亲脂性跨膜区和胞内酪氨酸激酶。alk融合蛋白、突变和过度表达与多种疾病相关，如非小细胞肺癌、肠癌或肾癌等。
其中，janus激酶(jak)是酪氨酸激酶家族，由jak1、jak2、jak3和tyk2组成。jak在细胞因子信号发送中发挥决定性作用。jak家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(stat)蛋白。jak激酶与多种疾病有关，例如jak3与很多异常免疫应有关、实体瘤或血液恶性肿瘤有关；例如jak2与骨髓增殖疾病有关，如真性红细胞增多。
鉴于酪氨酸激酶在体内的重要作用，开发适用作治疗药物的酪氨酸激酶抑制剂显得尤为重要，本发明意外发现一系列含硼的化合物对于酪氨酸激酶具有良好的抑制作用。
技术实现要素：
一方面，本申请涉及式(ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
r1选自氢、氟、氯、溴、碘、烷基或烷氧基，其中烷基任选地被氟、氯、溴或碘取代；
x选自nh或o；
r4和r6分别独立地选自氢、烷基、烷氧基或-nhc(＝o)ra；
r3和r7分别独立地选自氢或烷氧基；
r5选自氢、烷基氨基、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基，其中所述烷基氨基、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基任选地被以下基团取代：＝o、-s(＝o)2rb、烷基、-nrcrd或杂环烷基；
ra选自烷基、烯基、炔基、氰基或环烷基；
rb选自烷基；
rc和rd分别独立地选自氢、烷基、烯基或环烷基；
cy选自
r2分别独立地选自氟、氯、溴、碘或烷氧基；
n为0-4；
z1和z2分别独立地选自氢或c1-c6烷基；
a环为5-6元环，所述a环任选地被烷基取代。
在一些实施方案中，r1选自氢、氟、氯、溴、碘、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，其中c1-c6烷基任选地被氟、氯、溴或碘取代。
在一些优选实施方案中，r1选自氢、氟、氯、溴、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基，其中c1-c3烷基任选地被氟取代。
在一些更优选实施方案中，r1选自氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基，其中甲基任选地被1-3个氟取代。
在一些最优选的实施方案中，r1选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在一些最优选的实施方案中，r1选自氢、氟、氯、溴或甲基。
在一些实施方案中，r4和r6分别独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或-nhc(＝o)ra。
在一些优选实施方案中，r4和r6分别独立地选自氢、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或-nhc(＝o)ra
在一些更优选实施方案中，r4和r6分别独立地选自氢、甲基或-nhc(＝o)ra。
在一些实施方案中，ra选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、氰基或c3-c6环烷基，优选为c1-c3烷基、c2-c3烯基、c2-c3炔基、氰基或c3-c6环烷基，更优选为c2-c3烯基，最优选为乙烯基。
在一些实施方案中，r4和r6至少一个选自氢。
在一些最优选实施方案中，r4和r6分别独立地选自氢、甲基或
在一些最优选实施方案中，r4和r6分别独立地选自氢或
在一些最优选实施方案中，r4和r6分别独立地选自氢或甲基，且r4和r6至少一个选自氢。
在一些实施方案中，r3和r7分别独立地选自氢或c1-c6烷氧基。
在一些优选实施方案中，r3和r7分别独立地选自氢或c1-c3烷氧基。
在一些更优选实施方案中，r3和r7分别独立地选自氢、甲氧基或异丙基氧基。
在一些实施方案中，r3和r7至少一个选自氢。
在一些最优选实施方案中，r3和r7分别独立地选自氢、甲氧基或异丙基氧基，且r3和r7至少一个选自氢。在一些最优选实施方案中，r3和r7分别独立地选自氢或甲氧基，且r3和r7至少一个选自氢。
在一些实施方案中，r5选自氢、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基或3-6元杂环烷基，其中所述c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基或3-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：＝o、-s(＝o)2rb、c1-c6烷基、-nrcrd或任选被取代的3-6元杂环烷基。
在一些优选实施方案中，r5选自氢、c1-c3烷基氨基、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、c1-c3烷氧基或5-6元杂环烷基，其中所述c1-c3烷基氨基、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、c1-c3烷氧基或5-6元杂环烷基任选地被以下基团取代：＝o、-s(＝o)2rb、c1-c6烷基、-nrcrd或任选被取代的5-6元杂环烷基。
在一些更优选实施方案中，r5选自氢、乙基氨基、乙氧基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡唑基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基或1,4-二噻烷基，其中所述乙基氨基、乙氧基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡唑基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基或1,4-二噻烷基任选地被以下基团取代：＝o、-s(＝o)2rb、c1-c3烷基、-nrcrd或任选被c1-c6烷基取代的5-6元杂环烷基。
在一些更优选实施方案中，r5选自氢、乙基氨基、乙氧基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或硫代吗啉基；其中乙氧基任选地被-nrcrd、吡咯烷基、四氢吡唑基、哌啶基或哌嗪基取代；其中吗啉基、哌啶基、哌嗪基或硫代吗啉基任选地被以下基团取代：＝o、-s(＝o)2rb、c1-c3烷基、-nrcrd或任选被c1-c3烷基取代的5-6元含氮杂环烷基；其中乙基氨基任选地被c1-c3烷基或-nrcrd取代。
在一些实施方案中，rb选自c1-c6烷基。
在一些更优选实施方案中，rb选自c1-c3烷基。
在一些实施方案中，rc和rd分别独立地选自氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c3-c6环烷基。
在一些优选实施方案中，rc和rd分别独立地选自氢或c1-c3烷基。
在一些更优选实施方案中，r5选自氢、乙基氨基、乙氧基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或硫代吗啉基；其中乙氧基任选地被-n(ch3)2或
在一些更优选实施方案中，r5选自氢、乙基氨基、乙氧基、
在一些更优选实施方案中，r5选自氢、乙基氨基、乙氧基、
在一些最优选的实施方案中，r5选自氢、乙基氨基或乙氧基；其中乙氧基任选地被-n(ch3)2取代；其中乙基氨基任选地被甲基或-n(ch3)2取代。
在一些最优选的实施方案中，r5选自氢、乙氧基、
在一些最优选实施方案中，r5选自氢、
在一些实施方案中，r2分别独立地选自氟、氯、溴、碘或c1-c6烷氧基。
在一些优选实施方案中，r2分别独立地选自氟、氯、溴、碘或c1-c3烷氧基。
在一些更优选实施方案中，r2分别独立地选自氟、氯、溴、碘。
在一些更优选的实施方案中，r2分别独立地选自甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在一些实施方案中，n为0或1。
在一些实施方案中，cy为
在一些实施方案中，cy为
在一些实施方案中，cy为
在一些实施方案中，cy为
在一些实施方案中，cy为
在一些实施方案中，本申请涉及式(ⅱ)化合物或式(ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
r1、r3、r4、r5、r6、r7和x的定义同式(ⅰ)化合物；
结构单元
在一些实施方案中，本申请涉及式(ⅳ)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
r1、r3、r5、r7和cy的定义同式(ⅰ)化合物。
在一些实施方案中，本申请涉及式(ⅴ)化合物或式(ⅵ)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
r1、r3、r5、r7和x的定义同式(ⅰ)化合物；
结构单元
在一些实施方案中，本申请涉及式(ⅶ)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
r1、r3、r4、r6、r7、x和cy的定义同式(ⅰ)化合物；
y1选自n或ch；
y2选自nh、ch2、s或o；
q为0-11；
r12选自＝o、-s(＝o)2rb、烷基、-nrcrd或任选被取代的杂环烷基；
rb选自烷基；
rc和rd分别独立地选自氢、烷基或环烷基。
在一些实施方案中，r12选自＝o、-s(＝o)2rb、c1-c6烷基、-nrcrd或任选被取代的3-6元杂环烷基。
在一些优选实施方案中，r12选自＝o、-s(＝o)2rb、c1-c3烷基、-nrcrd或任选被取代的5-6元杂环烷基。
在一些更优选实施方案中，r12选自＝o、-s(＝o)2rb、c1-c3烷基、-nrcrd或任选被c1-c6烷基取代的5-6元杂环烷基。
在一些更优选实施方案中，r12选自＝o、-s(＝o)2rb、c1-c3烷基、-nrcrd或任选被c1-c3烷基取代的5-6元杂环烷基。
在一些更优选实施方案中，r12选自＝o、-s(＝o)2rb、c1-c3烷基、-nrcrd或任选被c1-c3烷基取代的5-6元含氮杂环烷基。
在一些实施方案中，rb选自c1-c6烷基。
在一些更优选实施方案中，rb选自c1-c3烷基。
在一些实施方案中，rc和rd分别独立地选自氢、c1-c6烷基或c3-c6环烷基。
在一些优选实施方案中，rc和rd分别独立地选自氢或c1-c3烷基。
在一些更优选实施方案中，r12选自＝o、
在一些更优选实施方案中，r12选自＝o、
在一些优选实施方案中，q为0-6。
在一些更优选实施方案中，q为0或1。
在一些更优选实施方案中，q为0。
在一些更优选实施方案中，q为1，且r12与y2连接。
在一些最优选实施方案中，结构单元
应当理解，q的选择不会违反价键连接规则，例如当q为11时，r12不可能选自＝o，y2也不可能选自o。
在一些实施方案中，本申请涉及式(ⅷ)化合物或式(ⅸ)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
r1、r3、r4、r6、r7和x的定义同式(ⅰ)化合物；
r12、y1、y2以及q的定义同式(ⅶ)化合物；
结构单元
在一些实施方案中，本申请涉及以下化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，本申请涉及以下化合物：
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅲ)、式(ⅳ)、式(ⅴ)、式(ⅵ)、式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由酪氨酸激酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅲ)、式(ⅳ)、式(ⅴ)、式(ⅵ)、式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，所述酪氨酸激酶包括但不限于egfr酪氨酸激酶、alk或jak；所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由egfr酪氨酸激酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(ⅳ)、式(ⅴ)或式(ⅵ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由alk或jak介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
再一方面，本申请涉及式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅲ)、式(ⅳ)、式(ⅴ)、式(ⅵ)、式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗由酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途，所述酪氨酸激酶包括但不限于egfr酪氨酸激酶、alk或jak，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
再一方面，本申请涉及式(ⅳ)、式(ⅴ)或式(ⅵ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗由egfr酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
再一方面，本申请涉及式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗由alk或jak介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括但不限于细胞增殖性疾病(例如癌症)。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被氟或氯取代，指乙基可以是未被取代的(如-ch2ch3)、单取代的(如-ch2ch2f、chclch2f)、多取代的(如-chfch2f、-chclch2f、-ch2chcl2、-ch2chf2等)或完全被取代的(-cfclcf3、-cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“c3-6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
本文中的结构单元或者取代基团中的虚线(----)与特定的原子连接时表示结构单元或者取代基团中的该原子与被取代的基团可以形成共价键。例如，
当任何变量(例如r2、r8、r9或r12)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立地。因此，例如，(r2)n表示一个基团被n个r2所取代，则每个r2都有独立地选项；具体而言，例如，当n＝2时，表示一个基团被2个r2所取代，且每个r2都有独立地选项。
术语“烷基氨基”指-nh-烷基基团。
术语“三氟甲基”指-cf3基团。
术语“烷基”是指通式为cnh2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义；术语“c1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
术语“烷氧基”指-o-烷基。
术语“烷基氨基”指-nh-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。例如，术语“c2-6烷基”指含有2至6个碳原子的烯基；术语“c2-c3烯基”指含有2至3个碳原子的烯基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基)。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、双环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,2-二噻烷基、1,4-二噻烷基、四氢吡喃基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3h及14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15o、13n、11c和18f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请所述的式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(ⅲ)、式(ⅳ)、式(ⅴ)、式(ⅵ)、式(ⅶ)、式(ⅷ)或式(ⅸ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis(4thed).hoboken,newjersey:johnwiley&sons,inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请式(ⅰ)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线1用本领域的标准方法来制备：
路线1：
其中，
r1、r3、r4、r5、r6、r7、x以及cy的定义同式(ⅰ)化合物。
在一些实施方案中，本申请式(ⅰ)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线2用本领域的标准方法来制备：
路线2：
其中，
r1、r3、r4、r5、r6、r7、x以及cy的定义同式(ⅰ)化合物。
在一些实施方案中，式(ⅱ)、式(ⅳ)、式(ⅴ)、式(ⅶ)或式(ⅷ)化合物可参照上述路线1-2的方法制备。
在一些实施方案中，本申请式(ⅲ)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线3用本领域的标准方法来制备：
路线3：
其中，
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、x以及n的定义同式(ⅲ)化合物。
在一些实施方案中，本申请式(ⅳ)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线4用本领域的标准方法来制备：
路线4：
其中，
r1、r3、r5、r6、r7、x以及cy的定义同式(ⅳ)化合物。
如路线4所示，式12a化合物与丙烯酰氯反应得式13a化合物，式13a化合物还原硝基得式14a化合物(式14a化合物也可商业购买或参考tw201512176a进行合成)。式3化合物(可直接商业购买)与式4a化合物(商业购买或参考wo2011022337a1、wo2012109164a1)在碱性条件下反应得式5a化合物。式14a化合物和式5a化合物在酸性条件下反应，得式(ⅳ)化合物。
在一些实施方案中，本申请式(ⅳ)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线5用本领域的标准方法来制备：
路线5：
其中，
r1、r3、r5、r7、x以及cy的定义同式(ⅳ)化合物。
如路线5a所示，式15a化合物(可参考tw201512176a进行合成)和式4a化合物在加热条件下反应，得式(ⅳ)化合物。
在一些实施方案中，本申请式(ⅵ)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线6用本领域的标准方法来制备：
路线6：
其中，
r1、r2、r3、r5、r7、x以及n的定义同式(ⅵ)化合物。
如路线6所示，式3a化合物和式9a化合物(可直接商业购买)在碱性条件下反应得式10化合物。式10a化合物和式14a化合物在酸性条件下反应得式16a化合物。式16a化合物脱除频那醇保护得式(ⅵ)化合物。
在一些实施方案中，本申请式(ⅶ)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线7用本领域的标准方法来制备：
路线7:
其中，
r1、r3、r4、r6、r7、r12、x、y1、y2、q以及cy的定义同式(ⅶ)化合物。
在一些实施方案中，本申请式(ⅸ)化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线8用本领域的标准方法来制备：
路线8:
其中，
r1、r2、r3、r4、r6、r7、r12、x、y1、y2、q以及n的定义同式(ⅸ)化合物；
本申请采用下述缩略词：
本发明采用下述缩略词：eq代表当量、等量；tlc代表薄层色谱；etoh代表乙醇；meoh代表甲醇；hcl代表氯化氢；dcm代表二氯甲烷；n-buoh代表正丁醇；2-buoh代表仲丁醇；ptsa代表对甲苯磺酸；diad代表偶氮二羧酸二异丙酯；dmf代表n,n-二甲基甲酰胺；dmso代表二甲亚砜；boc代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；o/n代表过夜；thf代表四氢呋喃；boc2o代表二-叔丁基二碳酸酯；tfa代表三氟乙酸；dipea代表二异丙基乙基胺。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。本申请用于合成的初始化合物原料通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备。
实施例1n-(3-((5-氯-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-1)的制备
步骤(1)6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3)的制备
向反应瓶中加入化合物1(4.92g，26.85mmol)，化合物2(4.0g，26.85mmol)、dipea(6.94g，53.70mmol)和正丁醇(40ml)，氮气下，加热回流1小时。反应完成后，反应液减压浓缩至干，向浓缩物中加50ml水超声，析出固体，抽滤水洗得到固体，最后通过减压50℃下干燥得化合物3(7.94g)。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.63(s,1h),9.28(s,1h),8.36～8.37(d,j＝0.5hz,1h),7.79(s,1h),7.58～7.60(dd,j＝2hz,3.4hz,1h),7.43～7.45(d,j＝8hz,1h),5.01(s,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：295.9991.
步骤(2)n-(3-((5-氯-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-1)的制备
向反应瓶中加入化合物3(0.30g，1.01mmol)，化合物4(0.24g，1.11mmol)，三氟乙酸(0.23g，2.02mmol)，仲丁醇(10ml)；微波加热到140℃，功率150w，反应1小时。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至碱性，二氯甲烷(20ml，三次)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。通过抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂。柱层析分离(100％二氯甲烷～5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，最后通过减压浓缩干燥得到化合物i-1(0.16g)。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.93(s,1h),9.18(s,1h),8.91(s,1h),8.13(s,1h),8.09(s,1h),7.86(s,1h),7.76～7.80(t,j＝10.5hz,1h),7.40～7.42(t,j＝7.0hz,1h),7.28～7.30(d,j＝8.5hz,1h),6.97～6.98(d,j＝8.5hz,1h),6.39～6.45(dd,j＝10.0hz,17.0hz,1h),6.20～6.23(d,j＝17.0hz,1h),5.71～5.73(d,j＝10.5hz,1h),4.95(s,2h),4.10(s，3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：452.1148.
实施例2n-(3-((5-氯-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物i-2)的制备
以化合物3和5为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-2。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ10.01(s,1h),9.28(s,1h),9.18(s,1h),8.95(s,1h),8.14(s,1h),7.74(s,1h),7.72～7.74(m,2h),7.43～7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.37～7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.23～7.24(d,j＝7.5hz,1h),7.02～7.06(t,j＝8.0hz,1h),6.42～6.48(m,1h),6.22～6.26(m,1h),5.72～5.75(dd,j＝1.5hz,10.0hz,1h),5.01(s,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：422.1066.
实施例3n-(3-((4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物i-3)的制备
步骤(1)6-((2-氯-5-甲基吡啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-5)的制备
以化合物1-5和化合物2为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-5。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.35(s，1h),9.24(s，1h),7.93～7.95(m，2h),7.70～7.72(dd，j＝2.0hz，8.5hz，1h),7.38～7.40(d，j＝8.0hz，1h),4.98(s，2h),3.95(s，3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：292.0652.
步骤(2)n-(3-((4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物i-3)的制备
以化合物3-5和5为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-3。
ms(esi,[m+h]+)m/z：417.2.
实施例4(3-((2-((5-丙烯酰氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)硼酸(化合物i-4)的制备
化合物5-1的制备：
步骤(1)2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯胺(化合物8-1)的制备
向反应瓶1中加入化合物8(20.0g，141.70mmol)，甲基叔丁基醚(160ml)和四氢呋喃(40ml)，0℃下搅拌30分钟；缓慢向反应混合物中滴加浓硝酸(65％，15.11g，155.87mmol)，0℃下反应1小时，通过抽滤，甲基叔丁基醚洗涤，得到化合物8的硝酸盐，向该硝酸盐中加入二氯甲烷(100ml)得到硝酸盐的二氯甲烷混悬物。向反应瓶2中加入浓硫酸(98％，139.20g，142mmol)，0℃下将得到的化合物8硝酸盐的二氯甲烷混悬物滴加入反应瓶2中。反应3小时后，反应完全，加入氨水调ph至碱性；分液，水相用二氯甲烷萃取(200ml，四次)，合并有机相再用饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸镁干燥。通过抽滤除去干燥剂，减压浓缩除去溶剂，最后烘箱中(45℃)减压干燥，得到化合物8-1(22.768g)。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ7.37～7.39(d，j＝9.0hz，1h),7.18～7.20(d，j＝12.5hz，1h),5.24(s，2h),3.82(s，3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：187.0511.
步骤(2)2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-硝基苯胺(化合物8-2)的制备
将n,n-二甲基乙醇胺(2.87g，32.2mmol)置于250ml三颈瓶中，加入40mldmf溶解。-5℃搅拌下，缓慢加入氢化钠(59％，1.31g，32.2mmol)，继续搅拌50分钟，滴加化合物8-1(3g，16.12mmol)的dmf(9ml)溶液，30分钟滴完。继续搅拌30分钟后，恢复到室温，搅拌过夜。加入15ml水将反应淬灭，减压浓缩蒸去溶剂，柱层析纯化，得棕色油状物化合物8-2(4g)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.30(s,1h),6.82(s,1h),4.81(s,2h),4.23(t,j＝5.8hz,2h),3.88(s,3h),2.72(t,j＝5.8hz,2h),2.27(s,6h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：256.1384.
步骤(3)n-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(化合物8-3)的制备
将化合物8-2(3.56g，13.95mmol)置于100ml三颈瓶中，加入四氢呋喃70ml，三乙胺(5.8ml,41.8mmol)，置于-10℃低温反应槽中。逐滴加入丙烯酰氯(1.28g，16.74mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，30分钟滴完。-10℃继续反应1小时。恢复到室温后，反应3小时，反应完成。加入20ml饱和碳酸钠溶液淬灭反应，将反应溶剂四氢呋喃大部分蒸干。加入100ml饱和碳酸钠溶液，超声10分钟，过滤，滤饼用水洗，减压干燥后，得化合物8-3(4.1g)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),8.70(s,1h),7.04(s,1h),6.62(dd,j＝17.0,10.2hz,1h),6.28(dd,j＝17.0,2.0hz,1h),5.79(dd,j＝10.2,2.0hz,1h),4.35(t,j＝5.8hz,2h),4.00(s,3h),2.73(t,j＝5.8hz,2h),2.27(s,6h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：310.1421.
步骤(4)n-(5-氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(化合物5-1)的制备
将化合物8-3(3.5g,11.32mmol)置于100ml茄型瓶中，加入乙醇(20ml)和水(5ml)，再加入铁粉(3.79g，67.9mmol)和氯化铵(424mg，7.92mmol)，加热到80℃，反应2小时，，减压蒸除大部分溶剂，二氯甲烷萃取(50ml，三次)，少量水洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干后柱层析纯化，得化合物5-1(1.5g)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.79(s,1h),7.44(s,1h),6.67(s,1h),6.33(dd,j＝16.9,9.9hz,1h),6.18(dd,j＝17.0,2.3hz,1h),5.70(dd,j＝9.8,2.3hz,1h),4.45(brs,2h),4.01(t,j＝5.4hz,2h),3.73(s,3h),2.44(t,j＝5.4hz,2h),2.23(s,6h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：280.1646.
化合物i-4的制备:
步骤(1)2,5-二氯-n-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)嘧啶-4-胺(化合物3-10)的制备
以化合物1和2-1为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-10。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.53(s，1h),8.37(s，1h),7.84(s，1h),7.79～7.81(d，j＝8.0hz，1h),7.49～7.50(d，j＝7.5hz，1h),7.41～7.44(t，j＝7.5hz，1h),1.31(s，12h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：366.0941.
步骤(2)n-(5-((5-氯-4-((3-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-26)的制备
以化合物3-10和化合物5-1为原料，参考实施例1步骤(2)的方法，将三氟乙酸替换为对甲苯磺酸，制备化合物i-26。
步骤(3)(3-((2-((5-丙烯酰氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)硼酸(化合物i-4)的制备
将化合物i-26(200mg，0.328mmol)置于100ml单口瓶中，加入丙酮(2ml)和水(2ml)，再加入高碘酸钠(141mg，0.657mmol)和醋酸铵(51mg，0.657mmol)，室温反应2小时，反应完全。乙酸乙酯萃取(10ml，三次)，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、蒸干后柱层析纯化，得化合物i-4(50mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.59(s,1h),8.23(s,1h),8.04(s,1h),7.97(s,1h),7.91(s,1h),7.83～7.76(m,2h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.21～7.13(m,1h),6.86(s,1h),6.46(dd,j＝16.9,10.1hz,1h),6.19(d,j＝16.8hz,1h),5.72(d,j＝10.5hz,1h),5.36-5.31(m,1h),4.19～4.13(m,2h),3.78(s,3h),2.64～2.57(m,2h),2.28(s,6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：527.0.
实施例5(4-((2-((5-丙烯酰氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)硼酸(化合物i-5)的制备
步骤(1)2,5-二氯-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)嘧啶-4-胺(化合物3-11)的制备
以化合物1和2-2为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-11。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.58(s，1h),8.42(s，1h),7.68～7.70(d，j＝8.0hz，2h),7.63～7，65(d，j＝8.0hz，2h),1.31(s，12h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：366.0937.
步骤(2)(4-((2-((5-丙烯酰氨基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)硼酸(化合物i-5)的制备
以化合物3-11和5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-5。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.66(br，1h),8.57(s，1h),8.14～8.18(d，2h),8.06(s，1h),7.82(m，2h),7.63(m，4h),6.89～6.91(d，1h),6.47(m，1h),6.15～6.18(d，1h),5.67～5.69(d，1h),4.21(br，2h),3.77(s，3h),2.67(s，2h),2.32(s，6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：527.3.
实施例6n-(5-((5-氯-4-((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-6)的制备
步骤(1)2,5-二氯-n-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)嘧啶-4-胺(化合物3-12)的制备
以化合物1和化合物2-3为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-12。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.68(s，1h),8.44(s，1h),8.12～8.13(d，j＝8.5hz，1h),7.72～7.73(d，j＝7.0hz，1h),7.57～7.61(t，j＝7.5hz，1h),7.20～7.23(t，j＝7.5hz，1h),1.29(s，12h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：366.0945.
步骤(2)n-(5-((5-氯-4-((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-6)的制备
以化合物3-12和5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-6。
ms(esi,[m+h]+)m/z：527.3.
实施例7n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-7)的制备
步骤(1)5-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-13)的制备
以化合物1和2-4为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-13。
1h-nmr(500m,meod)δ7.07～7.10(t，j＝7.5hz，1h),6.75(s，1h),6.69～6.71(d，j＝7.0hz，1h),6.64～6.65(d，j＝7.5hz，1h),4.51(s，2h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：295.9.
步骤(2)n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-7)的制备
以化合物3-13和5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-7。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.63(s，1h),8.96(br，1h),8.65(s，1h),8.24(s，1h),8.14(s，1h),8.08(s，1h),7.81(s，1h),7.53(s，2h),6.90(s，1h),6.44～6.49(dd，1h),6.14～6.18(d，1h),5.68～5.70(d，j＝10.5hz，1h),4.78(s，2h),4.19～4.21(t，j＝5.5hz，2h),3.75(s，3h),2.62～2.64(t，j＝5.5hz，2h),2.29(s，6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：538.9.
实施例7a2-(2-丙烯酰氨基-4-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)-n，n-二甲基乙烷-1-铵甲磺酸盐(化合物i-7-21)的制备
将化合物i-7(341mg，633mmol，1eq)加入到甲醇(50ml)中，加入精确称取的甲磺酸(60mg，632mmol，1eq)，搅拌20分钟后，溶液变澄清，浓缩反应液，得粗品360mg，加入乙醚(40ml)打浆，过滤，滤饼用乙醚(10ml)洗涤后干燥得化合物i-7-21(329mg)，纯度95.93％(uplc)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.55(s,1h),9.28(s,1h),9.00(brs,1h),8.87(s,1h),8.46(brs,1h),8.12(s,1h),8.09(s,1h),7.79(s,1h),7.57(dd,j＝8and12hz,2h),6.90(s,1h),6.61(dd,j＝10and16.5hz,1h),6.19(dd,j＝1.5and15.5hz,1h),5.72(d,j＝10.5hz,1h),4.80(s,1h),4.47(t,j＝5,2h),3.79(s,3h),3.61(d,j＝8.5hz,2h),2.94(d,j＝3.5hz,6h),2.38(s,3h).
ms(esi,[m+h]+):m/z539.1.
实施例8n-5-((5-氯-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-8)的制备
步骤(1)7-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-14)的制备
以化合物1和2-5为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-14。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),8.95(s,1h),8.46(s,1h),8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.56(t,j＝7.8hz,1h),7.21(d,j＝7.8hz,1h),5.04(s,2h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：295.9.
步骤(2)n-5-((5-氯-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-8)的制备
以化合物3-14和5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-8。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.63(d,j＝17.1hz,2h),8.42-8.32(m,2h),8.28-8.18(m,2h),8.13(s,1h),7.30-7.22(m,1h),7.00(d,j＝7.5hz,1h),6.92(s,1h),6.47(dd,j＝17.0,10.2hz,1h),6.17(d,j＝16.9hz,1h),5.70(d,j＝10.3hz,1h),4.99(s,2h),4.21(t,j＝5.7hz,2h),3.77(s,3h),2.63(t,j＝5.7hz,2h),2.29(s,6h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：539.1932.
实施例8an-5-((5-氯-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰铵甲磺酸盐(化合物i-8-21)的制备
将化合物i-8(215mg，0.38mmol)置于50ml单口茄型瓶中，加入甲醇3ml。逐滴加入甲磺酸(36mg，0.38mmol)的1ml甲醇(1ml)溶液，室温搅拌30分钟。将反应液加热到50℃，搅拌1小时。将反应液蒸干，加入3ml丙酮和5滴甲醇，打浆，超声1分钟，过滤，滤饼用少量丙酮洗，烘干，得化合物i-8-21(180mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),9.69～9.50(m,2h),9.02(brs,1h),8.78(brs,1h),8.20(s,1h),8.15～8.04(m,2h),7.39～7.29(m,1h),7.08(d,j＝7.6hz,1h),6.91(s,1h),6.80(dd,j＝16.9,10.2hz,1h),6.19(d,j＝17.0hz,1h),5.71(d,j＝10.3hz,1h),5.00(s,2h),4.50-4.40(m,2h),3.82(s,3h),3.62-3.57(m,2h),2.90(s,6h),2.37(s,3h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：539.1.
实施例9n-5-((5-氯-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-9)的制备
步骤(1)4-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-15)的制备
以化合物1和2-6为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-15。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.52(s,1h),9.03(s,1h),8.37(s,1h),7.69～7.70(m,1h),7.44～7.45(d,j＝6.5hz，2h),4.93(s,2h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：295.9.
步骤(2)n-5-((5-氯-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-9)的制备
以化合物3-15和5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-9。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.57(s，1h),9.15(s，1h),8.49(s，1h),8.15(s，1h),8.04(s，1h),7.82(s，1h),7.51～7.55(m，2h),7.25～7.28(t，j＝7.5hz，1h),6.79(s，1h),6.41～6.46(dd，1h),6.18～6.21(d，1h),5.71～5.74(d，j＝10.5hz，1h),4.95(s，2h),4.12～4.14(t，j＝5.5hz，2h),3.73(s，3h),2.54～2.57(t，j＝5.5hz，3h),2.26(s，6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：539.3.
实施例9a2-(2-丙烯酰胺基-4-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)-n，n-二甲基乙烷-1-铵甲磺酸盐(化合物i-9-21)的制备
以化合物i-9为原料，参考实施例8中化合物i-8-21的合成中步骤(3)的方法制备化合物i-9-21。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.57(br，1h),9.26(br，2h),8.62(br，1h),8.13(s，1h),8.01(s，1h),7.59～7.60(d，j＝7.0hz，1h),7.50～7.51(t，j＝6.0hz，2h),7.31～7.34(t，j＝14.5hz，1h),7.12～7.14(d，j＝8.0hz，1h),6.82(s，1h),6.61～6.67(dd，j＝17.0，10.5hz，1h),6.22～6.25(d，j＝17.0hz，1h),5.74～5.76(d，j＝10.0hz，1h),4.95(s，2h),4.40(br，2h),3.77(s，3h),3.58(br，2h),2.92(s，6h),2.39(s，3h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：539.3.
实施例10n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-10)的制备
步骤(1)6-((2,5-二氯吡啶-4-基)氧基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-16)的制备
以化合物1和2-7为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-16。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.30(s，1h),8.83(s，1h),7.53～7.56(m，2h),7.40～7.42(d，j＝8.5hz，1h),5.05(s，2h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：296.9.
步骤(2)n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-10)的制备
以化合物3-16和5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-10。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.53(s，1h),9.24(br，1h),8.34(s，2h),7.97(s，1h),7.46(s，1h),7.40～7.41(d，j＝8.0hz，1h),7.33～7.35(d，j＝8.5hz，1h),6.78(s，1h),6.42～6.48(dd，1h),6.18～6.21(d，1h),5.71～5.73(d，j＝10.5hz，1h),5.00(s，2h),4.11～4.13(t，j＝5.0hz，2h),3.73(s，3h),2.58(t，2h),2.26(s，6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：540.3.
实施例11n-(5-((5-氯-4-((5-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-11)的制备
步骤(1)6-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-5-氟苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-17)的制备
以化合物1和2-8为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-17。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.66(s，1h),9.34(br，1h),8.39(s，1h),7.71～7.72(d，j＝8.0hz，1h),7.40～7.42(d，j＝10.0hz，1h),5.02(s，2h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：313.9.
步骤(2)n-(5-((5-氯-4-((5-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-11)的制备
以化合物3-17和5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-11。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.49(s，1h),9.23(br，1h),8.75(s，1h),8.07～8.08(d，j＝8.0hz，1h),8.05(s，1h),7.73～7.75(d，j＝7.5hz，1h),7.61(s，1h),7.22～7.24(d，j＝10.0hz，1h),6.78(s，1h),6.46～6.50(m，1h),6.17～6.21(dd，1h),5.70～5.72(d，j＝10.5hz，1h),4.98(s，2h),4.13～4.14(t，2h),3.78(s，3h),2.69(t，2h),2.33(s，6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：557.1.
实施例12n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-3,4-二氢-1h-苯并[c][1,2]噁硼英并英-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(化合物i-12)的制备
步骤(1)7-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢-1h-苯并[c][1,2]噁硼英并英-1-醇(化合物3-18)的制备
以化合物1和2-9为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-18。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.53(s，1h),846(br，1h),8.35(s，1h),7.76(s，1h),7.55～7.56(d，j＝8hz，1h),7.23～7.25(d，j＝8.5hz，1h),4.09～4.11(t，j＝5.5hz，2h),2.86～2.89(t，j＝5.5hz，2h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：310.0
步骤(2)n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-3,4-二氢-1h-苯并[c][1,2]噁硼英并英-7-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺(化合物i-12)的制备
以化合物3-18和5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-12。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.68(s，1h),8.64(s，1h),8.37(s，1h),8.24(s，1h),8.04(s，1h),7.87(s，1h),7.78～7.80(d，j＝8.0hz，1h),7.70(s，1h),7.04～7.05(d，j＝8.0hz，1h),6.85(s，1h),6.58(m，1h),6.17～6.20(dd，1h),5.70～5.72(d，j＝10hz，1h),4.02(br，2h),4.04～4.07(t，j＝5.5hz，2h),3.79(s，3h),2.79～2.81(t，j＝5.5hz，4h),2.38(s，6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：551.4.
实施例13n-(3-((4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-13)的制备
向反应瓶中加入化合物3-19(260mg，0.698mmol)，化合物2(131mg，0.767mmol)，乙醇作溶剂；氮气下，加热回流4小时，。反应液旋蒸干，柱层析纯化，得化合物i-13(390mg，83％)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.90(s,1h),9.14(s,1h),8.65(s,1h),8.39-8.25(m,2h),7.88(brs,1h),7.70～7.57(m,2h),7.40(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.24(d,j＝7.4hz,1h),6.97(d,j＝8.9hz,1h),6.40(dd,j＝16.9,10.1hz,1h),6.21(dd,j＝17.0,2.1hz,1h),5.72(dd,j＝10.1,2.1hz,1h),4.93(s,2h),3.75(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：486.1252.
实施例14n-(3-((4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物i-14)的制备
以化合物3-20和2为原料，参考实施例13步骤(1)的方法制备化合物i-14。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.21～10.01(m,2h),9.33(brs,1h),8.44(s,1h),7.72(s,1h),7.64(brs,1h),7.54(d,j＝7.9hz,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),7.32～7.21(m,2h),6.93(brs,1h),6.45(dd,j＝17.0,10.1hz,1h),6.23(dd,j＝17.0,2.1hz,1h),5.74(dd,j＝10.1,2.1hz,1h),5.04(s,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：456.1514.
实施例15n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-15)的制备
以化合物3和5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-15。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),9.16(s,1h),8.78(s,1h),8.21(s,1h),8.05(s,1h),7.85(s,1h),7.83～7.70(m,2h),7.22(d,j＝8.1hz,1h),6.85(s,1h),6.43(dd,j＝17.0,10.2hz,1h),6.16(d,j＝17.0hz,1h),5.70(d,j＝10.2hz,1h),4.93(s,2h),4.14(t,j＝5.7hz,2h),3.79(s,3h),2.58(t,j＝5.7hz,2h),2.27(s,6h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：539.2084.
实施例15an-(5-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰铵甲磺酸盐(化合物i-15-21)的制备
以化合物i-15为原料，参考实施例8中化合物i-8-21的合成中步骤(3)的方法制备化合物i-15-21。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.34(s,1h),9.13(s,1h),8.77(s,1h),8.14(s,1h),8.06(s,1h),7.82-7.73(m,3h),7.25(d,j＝8.1hz,1h),6.85(s,1h),6.51(s,1h),6.21(dd,j＝16.9,2.0hz,1h),5.74(dd,j＝10.0,2.1hz,1h),4.94(s,2h),4.37(t,j＝5.1hz,2h),3.83(s,3h),3.49～3.31(m,2h),2.84(s,6h),2.36(s,3h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：539.1.
实施例166-((5-氯-2-((2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-16)的制备
以化合物3和化合物6-4为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-16。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.21(s,1h),9.03(s,1h),8.13(s,1h),7.95(d,j＝7.8hz,1h),7.88(s,1h),7.71(s,1h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.40(d,j＝8.0hz,1h),6.98(d,j＝8.0hz,1h),6.92(t,j＝7.6hz,1h),6.71(t,j＝7.6hz,1h),5.03(s,2h),3.82(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：383.1143.
实施例17n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-17)的制备
步骤(1)n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(化合物8-4)的制备
向反应瓶中加入化合物8-1(11.00g，59.14)，n1,n1,n2-三甲基-1,2-二胺(9.06g，88.71mmol)，碳酸钾(12.26g，88.71mmol)和溶剂dmf(60ml)。氮气保护下，加热到90℃。反应完成后，向反应中加水，乙酸乙酯萃取(100ml，三次)，合并有机相再用饱和食盐水洗涤，有机相加入无水硫酸镁干燥，然后通过抽滤除去干燥剂，减压浓缩除去溶剂，最后通过烘箱中50℃下减压干燥，得到化合物8-4(14.858g)。
1h-nmr(500m,meod)δ7.33(s，1h),6.81(s，1h),3.88(s，3h),3.16～3.19(t，j＝6.5hz，2h),2.77(s，3h),2.60～2.62(t，j＝6.5hz，2h),2.33(s，6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：269.1.
步骤(2)n-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(化合物8-5)的制备
向反应瓶中加入化合物8-4(1.0g，3.73mmol)，四氢呋喃(10ml)和水(1ml)，0℃下搅拌；向反应瓶中滴加3-氯丙酰氯(0.57g，4.47mmol)。滴加完反应升温至室温反应，反应完成后，再向反应混合物中加入固体氢氧化钠(0.597g，14.92mmol)。搅拌，减压浓缩除去四氢呋喃，加入少量水，用乙酸乙酯萃取(10ml，三次)。合并有机相，有机相加入无水硫酸镁干燥，通过抽滤除去干燥剂，减压浓缩除去溶剂，最后通过烘箱中50℃下减压干燥，得到化合物8-5(1.09g)。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ8.58(s，1h),6.89～6.894(s，1h),6.50～6.56(dd，1h),6.39～6.43(dd，1h),5.82～5.84(d，j＝10.5hz，1h),3.97(s，3h),3.20～3.22(t，j＝5.5hz，2h),2.81(s，3h),2.59～2.62(t，j＝5.5hz，2h),2.33(s，6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：323.1.
步骤(3)n-(5-氨基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物5-2)的制备
向反应瓶中加入化合物8-5(1.0g，3.10mmol)，铁粉(0.869g，15.52mmol)，氯化铵(0.830g，15.52mmol)，溶剂乙醇(14ml)和水(4ml)，反应加热到85℃。反应完全后，加入水(20ml)，再用乙酸乙酯萃取(40ml，三次)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤。将得到的有机相用无水硫酸镁干燥，然后通过抽滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂。最后通过烘箱中50℃下减压干燥，得到化合物5-2(0.628g)
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ10.06(br，1h),7.66(s，1h),6.80(s，1h),6.28～6.33(dd，j＝9.5hz，16.5hz，1h),6.18～6.22(dd，j＝2.0hz，17.0hz，1h),5.69～5.72(dd，j＝1.5hz，10.0hz，1h),4.62(br，2h),2.18～2.80(t，j＝5.5hz，2h),2.61(s，3h),2.17(s，6h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：293.1976.
步骤(4)n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-17)的制备
以化合物3和化合物5-2为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-17。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),9.14(s,1h),8.78(s,1h),8.48(s,1h),8.08(s,1h),7.86(s,1h),7.80(s,1h),7.77(d,j＝9.6hz,1h),7.23(d,j＝8.2hz,1h),6.95(s,1h),6.46～6.36(m,1h),6.18(d,j＝16.8hz,1h),5.72(d,j＝11.4hz,1h),4.93(s,2h),3.79(s,3h),2.91～2.84(m,2h),2.67(s,3h),2.41～2.31(m,2h),2.24(s,6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：552.2.
实施例18n-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-((5-氟-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-18)的制备
步骤(1)6-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-22)的制备
以化合物1-8和化合物2为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-22。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.04(s,1h),9.29(s,1h),8.31(s,1h),7.91(s,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),7.42(d,j＝8.1hz,1h),4.99(s,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：280.0472.
步骤(2)n-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-((5-氟-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-18)的制备
以化合物3-22和化合物5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-18。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.65(s,1h),9.32(s,1h),8.38(s,1h),8.03(d,j＝3.6hz,1h),7.91～7.86(m,2h),7.64(s,1h),7.49(d,j＝7.9hz,1h),7.25(d,j＝8.2hz,1h),7.12(d,j＝7.9hz,1h),6.86(s,1h),6.44(dd,j＝17.0,10.2hz,1h),6.17(d,j＝16.9hz,1h),5.71(d,j＝11.3hz,1h),4.93(s,2h),4.14(t,j＝5.4hz,2h),3.82(s,3h),2.57(t,j＝5.4hz,2h),2.26(s,6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：523.1.
实施例19n-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-((4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-19)的制备
步骤(1)6-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-23)的制备
以化合物1-9和化合物2为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-23。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.10(s,1h),9.28(s,1h),8.14(d,j＝5.7hz,1h),7.90-7.79(m,2h),7.41(d,j＝8.1hz,1h),6.76(d,j＝5.7hz,1h),4.97(s,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：262.0543.
步骤(2)n-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-((4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-19)的制备
以化合物3-23和化合物5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-19。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.69(s,1h),9.32(s,1h),8.46(s,1h),7.95(d,j＝5.7hz,1h),7.89(d,j＝8.3hz,1h),7.76(s,1h),7.62(s,1h),7.24(d,j＝8.3hz,1h),6.88(s,1h),6.44(dd,j＝16.9,10.2hz,1h),6.21-6.13(m,2h),5.71(d,j＝10.6hz,1h),4.92(s,2h),4.15(t,j＝5.6hz,2h),3.83(s,3h),2.58(t,j＝5.6hz,2h),2.26(s,6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：505.1.
实施例19a2-(2-丙烯酰氨基-4-((4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)-n，n-二甲基乙烷-1-铵甲磺酸盐(化合物i-19-21)的制备
向一反应瓶中加入化合物i-19(0.53g，1.05mmol)，甲醇(3ml)，室温下搅拌；将甲磺酸(100.98mg，1.12mmol)的甲醇(2ml)溶液缓慢加入反应中。反应逐渐溶清后，加热到50℃，反应1小时。然后减压浓缩除去甲醇，加入甲基叔丁基醚(5ml)打浆；通过抽滤，得到固体，最后通过减压干燥得到化合物i-19-21(0.546g)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.41(s,1h),9.39(s,1h),9.16(s,1h),8.37(s，1h),7.95～7.96(d,j＝6.0hz,1h),7.88～7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.77(s,1h),7.69(br,1h),7.25～7.27(d,j＝8.5hz,1h),6.89(s,1h),6.53～6.59(dd,j＝17.0,10.5hz,1h),6.21-6.24(m,2h),5.74～5.76(d,j＝10.5hz,1h),4.93(s,2h),4.38～4.40(t,j＝4.0hz,2h),3.88(s,3h),3.44(m,2h),2.84(s,6h),2.37(s,3h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：505.1.
实施例20n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-1-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-20)的制备
步骤(1)6-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-3,3-二甲基苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-24)的制备(化合物3-24)的制备
以化合物1和化合物2-10为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-24。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.55(s,1h),9.08(s,1h),8.36(s,1h),7.72(d,1h),7.57(dd,1h),7.44(d,1h),1.47(s,6h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：324.0759.
步骤(2)n-(5-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-1-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-20)的制备以化合物3-24和5-1为原料，参考实施例4中化合物i-26的合成中步骤(2)的方法制备化合物i-20。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.64(s,1h),8.69(s,1h),8.25(s,1h),8.05(s,1h),7.92(s,1h),7.82～7.71(m,2h),7.23(d,j＝8.2hz,1h),6.87(s,1h),6.47(dd,j＝17.0,10.2hz,1h),6.20(d,j＝16.9hz,1h),5.72(d,j＝10.2hz,1h),4.15(t,j＝5.7hz,2h),3.79(s,3h),2.58(t,j＝5.7hz,2h),2.26(s,6h),1.43(s,6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：567.1.
实施例21n-(3-((4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物i-21)的制备
步骤(1)6-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-25)的制备
以化合物1-10和化合物2为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-25。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.24(s,1h),8.94(s,1h),8.02(s,1h),7.84(s,1h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.41(d,j＝8.1hz,1h),4.99(s,2h),2.17(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：276.0692.
步骤(2)n-(3-((4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物i-21)的制备
以化合物3-25和化合物5为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-21。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),9.11(s,1h),8.87(s,1h),8.36(s,1h),7.92-7.87(m,2h),7.83(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),7.76(s,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.34(d,j＝8.2hz,1h),7.21(d,j＝7.9hz,1h),7.04(t,j＝8.1hz,1h),6.45(dd,j＝17.0,10.2hz,1h),6.22(dd,j＝17.0,2.1hz,1h),5.72(dd,j＝10.1,2.1hz,1h),4.98(s,2h),2.12(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：402.1720.
实施例22n-(3-((4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物i-22)的制备
以化合物3-25和化合物5为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-22。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.16(s,1h),8.34(s,1h),7.94(s,1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),7.82(s,1h),7.69(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.36(d,j＝8.2hz,1h),7.18(s,1h),6.59(d,j＝2.6hz,1h),6.33(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),5.00(s,2h),3.80(s,3h),3.12～3.00(m,4h),2.48～2.43(m,4h),2.23(s,3h),2.10(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：461.2462.
实施例23n-(3-((5-氟-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物i-23)的制备
以化合物3-22和化合物5为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-23。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),9.40(s,1h),9.15(s,1h),9.11(s,1h),8.10(d,j＝3.6hz,1h),7.95～7.90(m,2h),7.82(s,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),7.25(d,j＝7.8hz,1h),7.12(t,j＝8.0hz,1h),6.46(dd,j＝17.0,10.1hz,1h),6.24(d,j＝15.7hz,1h),5.73(d,j＝10.7hz,1h),4.98(s,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：406.1700.
实施例24n-(3-((5-溴-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物i-24)的制备
步骤(1)6-((5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物3-26)的制备
以化合物1-11和化合物2为原料，参考实施例1步骤(1)的方法制备化合物3-26。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.41(s,1h),9.27(s,1h),8.45(s,1h),7.76(s,1h),7.55(d,j＝8.1hz,1h),7.43(d,j＝8.1hz,1h),5.01(s,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：339.9653.
步骤(2)n-(3-((5-溴-4-((1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物i-24)的制备
以化合物3-26和化合物5为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-24。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.27(s,1h),9.17(s,1h),8.69(s,1h),8.21(s,1h),7.80(s,1h),7.72～7.66(m,2h),7.44～7.35(m,2h),7.25～7.19(m,1h),7.01(t,j＝8.1hz,1h),6.44(dd,j＝17.0,10.1hz,1h),6.23(d,j＝16.9hz,1h),5.77～5.69(m,1h),5.01(s,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：466.0649.
实施例25n-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-((4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-6-基)氨基)(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-25)的制备
步骤(1)(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1-(3h)-醇的制备(化合物3-27)的制备
将6-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3h)-醇(4.000g，26.854mmol，1eq)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(5.826g，26.854mmol，1eq)溶于异丙醇(100ml)中，冰水浴下(0℃)滴加n,n-二异丙基乙胺(dipea)(6.941g，53.707mmol，2eq)，室温反应过夜，反应液浓缩至干，残余物中加入乙酸乙酯250ml使之溶解，一次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，制备色谱纯化得化合物3-27(2.2g)，纯度99％(uplc)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),9.23(brs,1h),8.57(s,1h),7.69(d,j＝1.5hz,1h),7.50(dd,j＝2.0and8.5hz,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),5.02(s,2h).
ms(esi):m/z330.0[m+h]+,228.1[m-h]-.
步骤(2)n-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-((4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-6-基)氨基)(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物i-25)的制备
将化合物3-27(500mg，1.518mmol，1.0eq)，n-(5-氨基-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(509mg，1.821mmol，1.2eq)加入到2-丁醇(20ml)中，加入对甲苯磺酸(433mg，2.276mmol，1.5eq)，室温搅拌1分钟后，加热回流反应1小时，反应完成，冷却至室温后，加入氨的甲醇溶液(7mol/l)调节ph至8，浓缩制砂，柱层析得化合物i-25(664mg)，纯度97％(uplc)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.12(brs,1h),9.48(s,1h),9.06(s,1h),8.45(s,1h),8.25(s,1h),8.06(s,1h),7.61(m,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.11(d,j＝8.0hz,1h),6.81(s,1h),6.70(m,1h),6.20(dd,j＝1.5and17hz,1h),5.68(d,j＝10.5hz,2h),4.95(s,2h),4.35(s,2h),3.80(s,3h),3.39(s,2h),2.78(d,j＝3.0hz,6h).
ms(esi):m/z573.0[m+h]+.
实施例25a(2-丙烯酰氨基-4-((4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)氨基)-5-甲氧基苯氧基)-n，n-二甲基乙烷-1-铵甲磺酸盐(化合物i-25-21)的制备
将化合物i-25(567mg，0.991mmol，1.0eq)溶于甲醇(25ml)中，搅拌下加入甲磺酸(95.2mg，0.991mmol，1.0eq)，搅拌10分钟后反应溶液变澄清，将反应液浓缩至干，得化合物i-25-21(640mg)，纯度97％(uplc)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.95(brs,1h),9.60(brs,1h),9.41(s,1h),8.39(brs,1h),7.99(s,1h),7.62(m,1h),7.51(m,1h),7.29(s,1h),7.12(d,j＝8.0hz,1h),6.86(s,1h),6.73(m,1h),6.20(m,1h),5.71(m,1h),4.98(s,2h),4.42(s,2h),3.82(s,3h),3.59(d,j＝4.5hz,2h),2.90(d,j＝4.5hz,6h).2.40(s,3h).
ms(esi):m/z573.1[m+h]+.
实施例266-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-26)的制备
以化合物3和化合物6为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-26。
1h-nmr(500m,dmso-d6)δ9.21(s,1h)，8.67(s,1h)，8.06(s,1h)，7.88(s,1h)，7.62～7.66(m,3h)，7.35～7.37(d,j＝8.5hz,1h)，6.63～6.634(d,j＝2.0hz,1h)，6.34～6.36(d,j＝9.0hz,1h)，5.01(s,2h)，3.79(s，3h)，3.25(m，4h)2.99(m，4h)，2.61(s，3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：481.1911.
实施例276-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-17)的制备
以化合物3和化合物6-2为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-17。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.20(s,1h),8.85(s,1h),8.04(s,1h),7.87(brs,1h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.60(s,1h),7.56(d,j＝8.6hz,1h),7.34(d,j＝8.1hz,1h),6.56(d,j＝2.5hz,1h),6.33～6.26(m,1h),4.99(s,2h),3.77(s,3h),3.62(d,j＝12.0hz,2h),2.62～2.53(m,3h),2.49～2.20(m,8h),2.15(s,3h),1.85-1.77(m,2h),1.53～1.42(m,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：564.2754.
实施例286-((5-氯-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-28)的制备
以化合物3和化合物6-3为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-28。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.40(s,1h),10.07(s,1h),8.35(s,1h),7.86(s,1h),7.58(d,j＝8.1hz,1h),7.51-7.37(m,3h),7.15(t,j＝7.7hz,2h),6.99(t,j＝7.3hz,1h),5.04(s,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：353.0968.
实施例296-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-29)的制备
以化合物3和6-1为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-29。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.21(s,1h),9.02(brs,1h),8.87(s,1h),8.07(s,1h),7.87(s,1h),7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.45～7.35(m,3h),6.74(d,j＝8.6hz,2h),5.02(s,2h),3.10～2.99(m,4h),2.65～2.54(m,4h),2.32(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：451.1826.
实施例306-((5-氯-2-((4-(4-二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-30)的制备
以化合物3和化合物6-5为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-30。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.20(s,1h),8.85(s,1h),8.05(s,1h),7.88(s,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.62～7.54(m,2h),7.35(d,j＝8.1hz,1h),6.58(s,1h),6.32(d,j＝8.3hz,1h),5.00(s,2h),3.78(s,3h),3.62(d,j＝11.7hz,2h),2.61(t,j＝12.1hz,2h),2.25～2.12(m,7h),1.88～1.79(m,2h),1.53～1.41(m,2h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：509.2259.
实施例316-((5-氯-2-((2-异丙基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-31)的制备
以化合物3和化合物6-6为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-31。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),8.10(s,1h),7.80(s,1h),7.63(s,1h),7.57(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),7.53(s,1h),7.41(d,j＝8.1hz,1h),6.73(s,1h),4.99(s,2h),4.58～4.51(m,1h),3.14～3.07(m,2h),2.74～2.64(m,2h),2.05～1.94(m,1h),1.84(s,3h),1.83(s,3h),1.62～1.53(m,4h),1.27(s,3h),1.26(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：508.2320.
实施例327-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-32)的制备
以化合物3-14和化合物6-6为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-32。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.43(s,1h),8.24-8.14(m,2h),7.95(s,1h),7.60(s,1h),7.32(t,j＝7.7hz,1h),7.07(d,j＝7.4hz,1h),6.83(s,1h),5.00(s,2h),4.58-4.48(m,1h),3.10-3.05(m,2h),2.80-2.72(m,1h),2.68-2.61(m,2h),2.20(s,3h),1.67-1.51(m,4h),1.25(s,3h),1.24(s,3h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：508.1.
实施例337-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-33)的制备
以化合物3-14和化合物6-2为原料，参考实施例1合成中步骤(2)的方法制备化合物i-33。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.34(s,1h),8.24(s,1h),8.18(s,1h),8.10(s,1h),7.38(d,j＝8.5hz,1h),7.28(t,j＝7.5hz,1h),7.03(d,j＝7.5hz,1h),6.64(s,1h),6.49(dd,j＝1.5,7hz,1h),5.01(s,2h),3.76(s,3h),3.73(m,2h),2.69(t,j＝11.5hz,2h),2.57～2.37(m,5h),2.34(s,3h),1.86(d,j＝11.5hz,2h),1.51～1.58(m,2h),1.23～1.28(m,4h).
ms(esi,[m+h]+)m/s:564.1.
实施例347-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-34)的制备
以化合物3-14和化合物6-5为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-34。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.61(s，1h),8.34(s，1h),8.24(br，1h),8.18(s，1h),8.10(s，1h),7.37～7.38(d，j＝8.5hz，1h),7.27～7.30(t，j＝7.5hz，1h),7.03～7.04(d，j＝7.0hz，1h),6.64～6.65(d，j＝2.0hz，1h),6.49～6.51(dd，j＝2.5hz，9.0hz，1h),5.00(s，2h),3.76(s，3h),3.72～3.75(t，2h),2.67～2.72(t，j＝11.0hz，2h),2.25(s，6h),1.86～1.88(m，2h),1.49～1.57(m，2h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：509.2.
实施例356-((2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-35)的制备
以化合物3-25和化合物6为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-35。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.16(s,1h),8.34(s,1h),7.94(s,1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),7.82(s,1h),7.69(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.36(d,j＝8.2hz,1h),7.18(s,1h),6.59(d,j＝2.6hz,1h),6.33(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),5.00(s,2h),3.80(s,3h),3.12～3.00(m,4h),2.48～2.43(m,4h),2.23(s,3h),2.10(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：461.2462.
实施例366-((2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-36)的制备
以化合物3-23和化合物6为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-36。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.36(s,1h),9.18(s,1h),7.96-7.90(m,2h),7.88(d,j＝8.7hz,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.46(s,1h),7.32(d,j＝8.1hz,1h),6.64(s,1h),6.47(d,j＝8.5hz,1h),6.18(d,j＝5.4hz,1h),4.97(s,2h),3.83(s,3h),3.17～3.12(m,4h),2.63～2.55(m,4h),2.32(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：447.2316.
实施例376-((5-氟-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-37)的制备
以化合物3-22和化合物6为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-37。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.35(s,1h),9.20(s,1h),8.08～7.97(m,2h),7.81～7.69(m,2h),7.48(s,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),6.61(s,1h),6.41(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),4.99(s,2h),3.80(s,3h),3.15～3.02(m,4h),2.50～2.43(m,4h),2.25(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：465.2192.
实施例386-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-38)的制备
以化合物3-26和化合物6为原料，参考实施例1步骤(2)的方法制备化合物i-38。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.18(s,1h),8.60(s,1h),8.12(s,1h),7.83(s,1h),7.65-7.58(m,2h),7.55(d,j＝8.7hz,1h),7.35(d,j＝8.2hz,1h),6.57(d,j＝2.5hz,1h),6.28(d,j＝8.5hz,1h),5.00(s,2h),3.78(s,3h),3.09～3.04(m,4h),2.47～2.41(m,4h),2.23(s,3h).
hrms(esi,[m+h]+)m/z：525.1382.
实施例39(3-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)硼酸(化合物i-39)的制备
将化合物3-10(1g，2.73mmol)与化合物6-6(0.96g，3.0mmol)溶于2-丁醇(10ml)中搅拌溶解，最后加入三氟乙酸(0.47g，4.10mmol)。微波120℃反应2h。反应完毕减压浓缩除去溶剂，加入50ml乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液调节水层ph至7～8，静置分层，用50ml乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机层减压浓缩除去溶剂，得到化合物i-39-1的粗品。经柱层析分离得化合物i-39-1(1.02g)。
向100ml单口瓶中加入化合物i-39-1(700mg，1.21mmol)，用50ml四氢呋喃和10ml纯化水溶解，然后加入高碘酸钠(259mg，1.21mmol)，冰浴下滴加2mol/l盐酸水溶液(0.605ml，1.21mmol)室温搅拌反应。反应完毕溶液减压浓缩得到褐色油状物。向其中加入二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷和甲醇体积比为10:1)混合溶液(50ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调节ph至6～7，水层用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷和甲醇体积比为10:1)混合溶液(10ml)萃取三次合并有机层。减压浓缩除去溶剂得到褐色油状物，经柱层析分离得到化合物i-39(110mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.108(s,1h),7.995(s,2h),7.893(s,1h),7.737(s,1h)7.644～7.613(m,2h),7.566(s,1h),7.346～7.316(m,1h),6.740(s,1h),4.534～4.486(m,1h),3.314～3.273(m,2h),3.031～2.872(m,3h),1.998(s,3h),1.935～1.1.831(m,2h),1.784～1.710(m,2h),1.287～1.266(d,6h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ157.88,156.83,155.02,144.84,138.15,136.54,130.74,130.28,130.11,128.30,128.06,127.41,126.28,121.38,111.51,104.39,71.71,44.13,35.25,29.26,22.40,18.86.
ms(esi,[m+h]+)m/z：496.
实施例40(3-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)硼酸(化合物i-40)的制备
将化合物3-10(960mg，2.63mmol)与化合物6-1(880mg，2.89mmol)溶于2-丁醇(10ml)搅拌溶解，最后加入三氟乙酸(0.45g，3.95mmol)。微波110℃反应2小时。反应完毕减压浓缩除去溶剂，加入50ml二氯甲烷和10ml纯化水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液调节水层ph至7，静置分层用二氯甲烷(10ml)萃取水层三次，合并有机层减压浓缩除去溶剂，得到化合物i-40-1的粗品。经柱层析分离得化合物i-40-1(900mg)。
向100ml单口瓶中加入化合物i-40-1(1.2g，1.89mmol)再加入甲醇和正戊烷各4.8ml搅拌溶解，最后加入异丁基硼酸(0.77g，7.55mmol)和1mol/l盐酸水溶液(3.6ml，3.6mmol)。室温下剧烈搅拌5小时。静置分层弃去戊烷层，甲醇层用10ml正戊烷萃取三次，减压浓缩除去溶剂，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷和甲醇体积比为10:1)混合溶液(50ml)溶解，饱和碳酸氢钠溶液调节ph至中性。水层二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷和甲醇体积比为10:1)混合溶液(10ml)萃取三次合并有机层，经柱层析分离得到化合物i-40(200mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.705(s,1h),8.035～8.012(m,3h),7.890(s,1h),7.659～7.643(m,1h),7.618～7.590(m,2h),7.577～7.542(m,1h),6.574～6.569(m,1h),6.343～6.322(m,1h),3.776(s,3h),3.659～3.633(m,2h),3.180(s,1h),2.636～2.591(m,4h),2.475～2.368(m,4h),2.234(s,3h),1.860～1.837(m,2h),1.550～1.485(m,2h),1.307～1.188(m,2h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ158.67,156.53,154.99,150.91,148.25,138.23,130.20,129.74,127.80,125.59,122.91,120.90,107.76,103.65,100.90,61.35,56.02,55.23,49.38,49.07,48.66,45.75,28.20.
ms(esi,[m+h]+)m/z：552.1.
实施例41(3-((5-氯-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)硼酸(化合物i-41)的制备
将化合物3-10(2g，5.46mmol)与化合物6-5(1.5g，6.02mmol)溶于2-丁醇(10ml)搅拌溶解，最后加入三氟乙酸(0.94g，8.24mmol)。120℃微波加热反应2小时。反应完毕减压除去溶剂，加入二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷和甲醇体积比为10:1)混合溶液(50ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水层ph至中性，静置分层，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷和甲醇体积比为10:1)混合溶液(50ml)萃取水层三次，合并有机层，有机层减压浓缩除去溶剂，得到化合物i-41-1的粗品。经柱层析分离得化合物i-41-1(2g)。
向100ml单口瓶中加入化合物i-41-1(870mg，1.5mmol)，再加入甲醇和正戊烷各3.8ml搅拌溶解，最后加入异丁基硼酸(611mg，6mmol)和1mol/l盐酸水溶液(2.85ml，0.285mmol)。室温下剧烈搅拌12小时。静置分层弃去戊烷层，甲醇层用10ml正戊烷萃取两次，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至6～7，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷和甲醇体积比为10:1)混合溶液50ml萃取两次，保留有机层并减压浓缩除去溶剂得到黄色油状物，经柱层析分离得到化合物i-41(120mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.753(s,1h),8.052～8.8.042(m,3h),7.893(s,1h),7.655～7.615(m,3h),7.562～7.547(m,1h),7.297～7.266(m,1h),6.613～6.610(m,1h),6.364～6.348(m,1h),3.787(s,3h),3.768～3.743(m,2h),3.270～3.223(m,1h),2.721(s,6h),2.657～2.633(m,2h),2.125～2.102(m,2h),1.787～1.722(m,2h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ158.89,156.54,155.00,150.88,147.51,138.19,130.25,129.86,127.83,125.66,122.85,121.43,108.04,103.71,101.31,62.80,56.09,48.67,26.03.
ms(esi,[m+h]+)m/z：497.1.
实施例426-((5-氯-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-42)的制备
将化合物3(1g,3.3mmol)，化合物6-7(1.2g,3.96mmol)，对甲苯磺酸(682mg,3.96mmol)置于250ml三口瓶中，加入2-丁醇(50ml)，氮气置换后加热回流6h，反应毕减压浓缩除去溶剂，加入20ml乙酸乙酯、20ml二氯甲烷和100ml水，饱和碳酸钠水溶液调节体系ph＝10，分层取有机相。水相用20ml二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到粗产品化合物i-42-1，不经纯化，直接用于下一步。
将化合物i-42-1悬浮于20ml甲醇中，磁力搅拌下加入4ml浓盐酸，油浴50℃加热搅拌2.5h，反应完毕后将体系降至室温，有白色固体析出，抽滤掉固体，滤液减压浓缩至干。残余物加入20ml水，饱和碳酸钠水溶液调节ph＝8，析出灰色固体。灰色固体用乙醇(5ml)打浆过夜后抽滤得到化合物i-42(100mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.13(s,1h),8.89(s,1h),8.10(s,1h),7.84(s,1h),7.63(d,j＝5.0hz,1h),7.46(d,j＝6.0hz,2h),7.41(d,j＝7.0hz,1h),6.95(d,j＝5.5hz,2h),5.02(s,2h),3.02(d,j＝9.0hz,2h),2.57(d,j＝11.5hz,2h),2.44(s,1h),1.63～1.06(m,6h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：436.1.
实施例436-((5-氯-2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-43)的制备
将化合物3(0.5g,1.69mmol)，化合物6-8(361mg,2.02mmol)，三氟乙酸(0.38ml,5.07mmol)置于100ml三口瓶中，加入2-丁醇10ml，氮气置换，油浴加热回流5h，反应完毕，减压蒸除溶剂。残余物加入30ml二氯甲烷和20ml水，饱和碳酸钠水溶液调节ph＝8。分层，水相再用20ml二氯甲烷萃取两次。水相为乳浊液，抽滤得到灰白色粉末状固体。将固体置于50℃下真空干燥4小时后得到化合物i-43(400mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.99(s,1h),8.84(s,1h),8.07(s,1h),7.86(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.43～7.40(m,3h),6.78～6.73(m,2h),5.02(s,2h),3.73(t,j＝4.5,5.0hz,4h),2.98(t,j＝4.5,5.0hz,4h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：438.1.
实施例446-((5-氯-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-44)的制备
将化合物3(0.5g,1.69mmol)，化合物6-9(418mg,2.02mmol)置于100ml三口瓶中，加入5ml的2-丁醇，再向其中加入三氟乙酸(0.38ml,5.07mmol)，氮气置换，油浴加热回流4h，反应毕减压浓缩除去溶剂。加入氨气的甲醇溶液调节ph＝8，加入甲醇至溶清。柱层析得到粗产物，再用乙酸乙酯(5ml)打浆，抽滤得到化合物i-44(340mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.18(s,1h),9.05(s,1h),8.86(s,1h),8.08(s,1h),7.85(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.46～7.40(m,3h),6.71(d,j＝9.0hz,2h),5.02(s,2h),3.98(t,j＝6.0,5.5hz,2h),2.77(t,j＝5.5,6.0hz,2h),2.69～2.33(m,4h),1.69(t,j＝3.5,3.0hz,4h).
ms(esi,[m+h]+)m/z：466.1.
实施例456-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1-(3h)-醇(化合物i-45)的制备
将化合物2(2.0g,13.4mmol)，化合物1-9(2.0g,13.4mmol)，正丁醇(30ml)，dipea(4.4ml,26.8mmol)置于100ml三口瓶中，氮气置换，油浴加热回流9h，反应完毕旋干溶剂得到棕色油状物。向油状物中加入60ml水，超声至有固体出现，抽滤得到黄色固体。黄色固体用10ml乙醇打浆，抽滤得到灰白色粉末化合物3-23(1.84g)。
将化合物3-23(0.5g,2.3mmol)，化合物6-1(484mg,2.5mmol)置于100ml三口瓶中，加入5ml的2-丁醇，再向其中加入三氟乙酸(0.5ml,6.9mmol)，氮气置换，油浴加热回流3h，反应完毕旋干溶剂。加入氨气的甲醇溶液调节ph＝8，加入甲醇至溶清。柱层析得到粗产品。粗产品采用tlc精制得到化合物i-45(110mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.40(s,1h),9.28(s,1h),8.93(s,1h),8.15(s,1h),7.95(d,j＝5.5hz,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝7.5hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),6.85(d,j＝9.0hz,2h),6.21(d,j＝6.0hz,1h),4.97(s,2h),3.08(t,j＝4.5,4.5hz,4h),2.51(t,j＝5.0,5.0hz,4h),2.29(s,3h).
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实施例467-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-46)的制备
将化合物3-14(500mg,1.69mmol)，化合物6-1(387mg,2.02mmol)，2-丁醇(5ml)和三氟乙酸(0.4ml,5.07mmol)置于25ml耐压管中，140℃微波加热反应2小时。抽滤反应液，用乙醇和二氯甲烷的混合溶剂(10ml:10ml)洗滤饼。减压蒸干滤液得到油状物，将其溶解于30ml二氯甲烷中，饱和碳酸钠水溶液调节ph＝8，分层取有机相。水相用15ml二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析得到粗产品。粗产品用乙醇(10ml)打浆，抽滤得到白色固体，即化合物i-46(140mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),9.22(s,1h),8.45(s,1h),8.40(s,1h),8.17(s,1h),7.48～7.41(m,3h),7.10(d,j＝7.5hz,1h),6.90(d,j＝9.0hz,2h),5.03(s,2h),3.09(t,j＝4.5,5.0hz,4h),2.47(t,j＝4.5,5.0hz,4h),2.23(s,3h).
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实施例471-(4-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基哌嗪-1,4-二甲磺酸盐(化合物i-47)的制备
将化合物3-31(1.5g,5.2mmol)，化合物6-1(1.19g,6.2mmol)置于250ml三口瓶中，加入15ml的2-丁醇，再向其中加入三氟乙酸(1.0ml,15.0mmol)，氮气置换，油浴加热回流6h，反应完毕后减压浓缩除去溶剂。向残余物中加入氯仿至溶清，饱和碳酸氢钠水溶液调节ph＝7，分层取有机相，饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，柱层析纯化，得到棕色粗产品，将该粗产品经乙酸乙酯(10ml)打浆后抽滤，得到灰白色固体(1g)，将其悬浮于丙酮中，加入0.22g甲磺酸，50℃油浴加热搅拌40分钟后，减压浓缩除去溶剂。加入乙醇，再减压浓缩至干，重复2次。丙酮(6ml)打浆，抽滤得到白色固体，即化合物i-47(517mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.88(s,1h),9.70(s,2h),8.29(s,1h),7.73(d,j＝7.5hz,2h),7.56(d,j＝7.5hz,1h),7.34(d,j＝8.5hz,2h),6.92(d,j＝8.5hz,2h),4.93(s,2h),3.78(d,j＝13.0hz,2h),3.54(d,j＝11.5hz,2h),3.20～2.88(m,7h),2.41(s,6h).
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实施例487-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢-1h-苯并[c][1,2]硼杂环烷-1-醇(化合物i-48)的制备
将化合物3-18(0.5g,1.613mmol)和化合物6-1(0.37g,1.694mmol)溶于2-丁醇(8ml)中搅拌溶解再加入三氟乙酸(0.55g,4.839mmol)，160℃微波加热反应1.5小时。反应完毕加入10ml纯化水和10ml二氯甲烷稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液调节水层ph至7～8，生成大量灰色固体，抽滤悬浊液得到类白色固体。将固体溶于10ml甲醇加热至回流后关闭加热，自然冷却降至室温，抽滤得到类白色固体。真空干燥得到化合物i-48(247mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.976(s,1h),8.755(s,1h),8.412(s,1h),8.050(s,1h),7.798～7.794(m,1h),7.596～7.581(m,1h),7.397～7.379(m,2h),7.208～7.191(m,1h),6.732～6.714(m,2h),4.122～4.099(t,2h),3.025～3.005(m,4h),2.558～2.873(m,2h),2.454～2.434(m,4h),2.221(s,3h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ158.40,156.73,146.45,133.00,127.20,120.85,116.13,63.83,55.18,49.37,46.25,31.97.
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实施例496-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)基)-5-氟苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-49)的制备
将化合物3-32(0.5g,1.59mmol)和化合物6-1(0.367g,1.67mmol)溶于2-丁醇(8ml)中搅拌溶解再加入三氟乙酸(0.54g,4.78mmol)，升温至回流反应6小时。反应完毕减压旋蒸除2-丁醇。向其中加入10ml纯化水和10ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水层ph至7～8得到悬浊液。抽滤悬浊液得到灰白色固体。真空干燥得到化合物i-49(310mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.269(s,1h),8.980(s,1h),8.824(s,1h),8.066(s,1h),7.765～7.750(m,2h),7.437～7.417(m,1h),7.261～7.244(m,2h),6.627～6.609(m,2h),5.042(s,2h),3.184～3.173(m,4h),2.999(br,4h),2.280(s,3h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ158.32,157.53,131.76,120.26,116.06,109.78,109.60,70.15,54.93,49.07.
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实施例506-((5-氯-2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-50)的制备
将化合物3(2g,6.76mmol)和化合物6-10(1.55g,7.10mmol)溶于2-丁醇(20ml)中搅拌溶解，再加入三氟乙酸(2.31g,20.28mmol)，升温至回流反应6小时。反应完毕减压蒸除2-丁醇，向残余物中加入10ml纯化水和10ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节水层ph至7～8，得到悬浊液，抽滤悬浊液得到灰白色固体，真空干燥得到化合物i-50(1g)。
1hnmr(500mhz,cdcl3-d1)δ8.767～8.744(m,2h),8.481～8.465(m,1h),8.205～8.157(m,2h),8.127～8.107(m,1h),7.685～7.653(m,2h),5.912(s,2h),4.430(br,2h),3.483～3.444(m,2h),3.134-3.119(m,7h),2.746(br,2h),2.484～2.462(m,2h).
13cnmr(125mhz,cdcl3-d1)δ161.96,160.01,157.60,153.37,150.99,141.03,136.36,129.22,127.55,125.24,125.16,121.56,108.20,75.07,65.99,54.19,44.97,31.69.
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实施例514-((5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-51)的制备
将化合物3-33(0.5g,1.69mmol)和化合物6-1(0.34g,1.77mmol)溶于2-丁醇(8ml)中搅拌溶解，再加入三氟乙酸(0.578g,5.07mmol)，140℃微波加热反应2小时。反应完毕减压蒸除溶剂得到褐色油状物。向油状物中加入10ml纯化水和10ml二氯甲烷稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水层ph至7～8生成大量灰色固体。抽滤悬浊液得到灰色固体。向其中加入50ml乙醇加热溶解然后自然冷却降至室温，抽滤样品得到灰色固体。真空干燥得到化合物i-51(180mg)。
1hnmr(500mhz,cdcl3-d1)δ8.956-8.889(m,1h),8.644～8.526(m,2h),8.439～8.267(m,2h),8.248～8.094(m,2h),7.759～7.607(m,2h),6.023～5.997(m,2h),4.153(br,4h),3.751(br,4h),3.441(s,3h).
13cnmr(125mhz,cdcl3-d1)δ161.84,160.34,157.84,152.23,150.05,136.83,135.65,132.19,131.80,131.11,124.72,121.12,108.10,74.20,58.46,53.03,48.95.
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实施例526-((5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-52)的制备
将化合物3-22(1.0g,3.57mmol)和化合物6-1(0.72g,3.75mmol)溶于2-丁醇(8ml)中搅拌溶解，再加入三氟乙酸(1.22g,10.71mmol)，160℃微波加热反应2小时。反应完毕减压蒸除溶剂得到褐色油状物。向油状物中加入10ml纯化水和10ml二氯甲烷稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液调节水层ph至7～8。将二氯甲烷层减压蒸除溶剂得到油状物。将油状物用10ml甲醇加热溶解，然后自然冷却降至室温，抽滤样品得到灰色固体。真空干燥得到化合物i-52(200mg)。
1hnmr(500mhz,cdcl3-d1)δ8.843(s,1h),8.689～8.682(m,1h),8.586～8.570(m,1h),8.278～8.242(m,3h),8.154～8.137(m,1h),7.749～7.731(m,2h),5.944(s,3h),4.043～4.035(m,4h),3.586(br,4h),3.282(s,3h).
13cnmr(125mhz,cdcl3-d1)δ159.79,154.50,154.42,152.95,150.15,145.64,143.55,143.38,141.28,137.36,128.51,126.65,125.23,124.88,121.37,75.09,58.59,53.42,49.14.
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实施例534-(4-((5-氯-4-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]噁硼唑-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物(化合物i-53)的制备
将化合物3(0.498g,1.68mmol)和化合物6-11(0.40g,1.76mmol)溶于2-丁醇(8ml)中搅拌溶解，再加入三氟乙酸(0.574g,5.04mmol)，140℃微波加热反应2小时。反应完毕加入5ml纯化水和10ml三氯甲烷稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液调节水层ph至7～8。弃去水层，有机层减压蒸除溶剂，向残余物中加入10ml乙醇加热至回流溶解，然后自然冷却降至室温，抽滤样品得到灰色固体，真空干燥得到化合物i-53(400mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.172(s,1h),9.044(s,1h),8.856(s,1h),8.080(s,1h),7.855(s,1h),7.652～7.636(m,1h),7.460～7.404(m,3h),6.833～6.816(m,2h),5.026(s,2h),3.640(br,4h),3.105(br,4h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ158.31,156.83,155.03,142.97,137.80,133.71,127.62,126.60,121.75,120.91,116.93,103.61,70.36,50.34,48.14.
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实施例546-((5-氯-2-((4-(4-(乙基磺酰)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[c][1,2]噁硼唑-1(3h)-醇(化合物i-54)的制备
将化合物3(0.537g,1.27mmol)和化合物6-12(0.36g,1.33mmol)溶于2-丁醇(8ml)中，搅拌溶解再加入三氟乙酸(0.45g,3.99mmol)，140℃微波加热反应2小时。反应完毕减压蒸除溶剂。加入10ml纯化水和50ml乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水层ph至7～8。用乙酸乙酯(50ml)萃取两次，合并有机层减压蒸除溶剂，残余物经过柱层析纯化后真空干燥得到化合物i-54(120mg)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.169(s,1h),9.026(s,1h),8.848(s,1h),8.070(s,1h),7.862～7.859(m,1h),7.647～7.633(m,1h),7.445～7.403(m,3h),6.783～6.765(m,2h),5.032(s,2h),3.305～3.282(m,2h),3.125～3.066(m,8h),1.261～1.231(t,3h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ158.31,156.84,155.01,145.83,137.82,133.84,127.59,126.60,121.75,120.57,117.12,103.54,70.36,56.50,49.87,45.69,42.89,19.02,7.95.
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实验例1对体外激酶egfr(wt)、egfr(t790m/l858r)和egfr(t790m)抑制活性实验
1.1egfr(wt)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mmhepes、10mmmgcl2、2mmdtt、1mmegta、0.01％tween20)将100ng/μl的egfr(wt)母液进行稀释，按每孔加入6μl稀释后的egfr(wt)母液(终浓度为0.5ng/μl)，将dmso溶解的各个浓度的不同化合物加入到孔中，每个化合物各设7个不同浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应10分钟后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μmatp(终浓度为5μm)与5×的0.5μm底物(终浓度为0.1μm，ulight-polygt)，按1:1混合，然后按每孔4μl混合物加入孔中；封板膜封板以后，室温反应1h后，每孔加入5μl4×的40mmedta(终浓度为10mm)，室温5min，再每孔加入5μl4×的8nm检测试剂(终浓度为2nm，eu-anti-phospho-tyrosineantibody)，室温孵育1小时，读板仪htrf法检测(激发320nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算ic50值(表1)。
1.2egfr(t790m/l858r)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mmhepes、10mmmgcl2、2mmdtt、1mmegta、0.01％tween20)将70ng/μl的egfr(t790ml858r)母液进行稀释，按每孔加入6μl稀释后的egfr(t790ml858r)(终浓度为0.02ng/μl，将dmso溶解的各个浓度的不同化合物加入到孔中，每个化合物各设7个不同浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的5μmatp(终浓度为1μm)与5×的0.5μm底物(终浓度为0.1μm，ulight-polygt)，按1:1混合，然后按每孔4μl混合物加入孔中；封板膜封板以后，室温反应1h后，每孔加入5μl4×的40mmedta(终浓度为10mm)，室温5min，再每孔加入5μl4×的8nm检测试剂(终浓度为2nm，eu-anti-phospho-tyrosineantibody)，室温孵育1小时；读板仪htrf法检测(激发320nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算ic50值(表1)。
1.3egfr(t790m)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mmhepes、50mmmgcl2、10mmmncl2、1mmdtt、25mmseb)将114.8ng/μl的egfr(t790m)母液进行稀释，按每孔加入6μl稀释后的egfr(t790m)(终浓度为1.5ng/μl)，将dmso溶解的各个浓度的不同化合物加入到孔中，每个化合物设7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应10min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的20μmatp(终浓度为4μm)与5×的5μm底物(终浓度为1μm，tksubstrate-botion)，按1:1混合后，然按每孔4μl混合物加入孔中；封板膜封板以后，室温反应1h后，每孔加入5μl1×的tkantibody，62.5nm的xl-665，按1:1混合后按每孔10μl加入孔中；封板膜封板以后，室温孵育1小时；读板仪htrf法检测(激发320nm，发射665nm)。
本发明中，如无特殊指定，egfr(wt)是指野生egfr；egfr(t790m/l858r)是指具有t790m和l858r双突变的egfr；egfr(t790m)是指具有t790m突变的egfr。
表1显示化合物对于野生型egfr、两种突变体egfr(t790m/l858r,t790m)的活性数据。活性指定为“a”的化合物提供的ic50≤10nm；活性指定为“b”的化合物提供的ic50为10-100nm；活性指定为“c”的化合物提供的ic50为100-1000nm；活性指定为“d”化合物提供的ic50为1000-10000nm；活性指定为“e”的化合物提供的ic50为≥10000nm。
表1：化合物对egfr(wt)、egfr(t790m/l858r)和egfr(t790m)抑制活性
实验例2对体外激酶alk(wt)、alk(c1156y)、alk(l1196m)的抑制活性实验
2.1alk(wt)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mmhepes、10mmmgcl2、2mmdtt、1mmegta、0.01％tween20)将330ng/μl的alk(wt)母液进行稀释，按每孔加入6μl稀释后的alk(wt)(终浓度为0.01ng/μl)，将dmso溶解的各个浓度的不同化合物加入到孔中，每个化合物设7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应10min后，将用激酶缓冲液配制好的50umatp(终浓度为10um)与0.5μm底物(终浓度为0.1μm，ulight-polygt)，按1:1混合，然后按每孔4μl混合物加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μl40mmedta(终浓度为10mm)，室温5min，再每孔加入5μl8nm检测试剂(终浓度为2nm，eu-anti-phospho-tyrosineantibody)，室温孵育1小时；bmg仪器读板(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算ic50值(表2)。
2.2alk(c1156y)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mmhepes、10mmmgcl2、2mmdtt、1mmegta、0.01％tween20)将325ng/μl的alk(c1156y)母液进行稀释，按每孔加入6μl稀释后的alk(c1156y)(终浓度为0.03ng/ul)，将dmso溶解的各个浓度的不同化合物加入到孔中，每个化合物设7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应10min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μmatp(终浓度为10μm)与5×的500nm底物(终浓度为100nm，ulight-poly-gt)，按1:1混合，然后按每孔4μl混合物加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μl4×的40mmedta(终浓度为10mm)，室温5min，再每孔加入5μl4×的8nm检测试剂(终浓度为2nm，ab检测抗体，pe公司)，室温孵育1小时；bmg仪器读板(激发320or340nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算ic50值(表2)。
2.3alk(l1196m)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mmhepes、10mmmgcl2、2mmdtt、1mmegta、0.01％tween20)将271ng/μl的alk(l1196m)母液进行稀释，按每孔加入6ul稀释后的alk(l1196m)(终浓度为0.03ng/μl)，将dmso溶解的各个浓度的不同化合物加入到孔中，每个化合物设7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应10min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μmatp(终浓度为10μm)与5×的500nm底物(终浓度为100nm，ulight-poly-gt)，按1:1混合，然后按每孔4μl混合物加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μl4×的40mmedta(终浓度为10mm)，室温5min，再每孔加入5μl4×的8nm检测试剂(终浓度为2nm，ab检测抗体，pe公司)，室温孵育1小时；bmg仪器读板(激发320or340nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算ic50值(表2)。
本发明中，如无特殊指定，alk(wt)是指野生alk；alk(c1156y)是指具有c1156y突变的alk；alk(l1196m)是指具有l1196m突变的alk。
表2显示化合物对于alk(wt)、alk(c1156y)、alk(l1196m)的活性数据。活性指定为“a”的化合物提供的ic50≤30nm；活性指定为“b”的化合物提供的ic50为30-100nm；活性指定为“c”的化合物提供的ic50为100-1000nm；活性指定为“d”化合物提供的ic50为≥1000nm。
表2：化合物对alk(wt)、alk(c1156y)、alk(l1196m)的抑制活性
实验例3对体外激酶jak1、jak2、jak3的活性抑制实验
3.1jak1抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mmhepes、10mmmgcl2、2mmdtt、1mmegta、0.01％tween20)将50ng/μl的jak1母液进行稀释，按每孔加入6μl稀释后的jak1(终浓度为0.5ng/μl)，将dmso溶解的各个浓度的不同化合物加入到孔中，每个化合物设7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的250μmatp(终浓度为50μm)与5×的0.5μm底物(终浓度为0.1μm，μlight-polygt)，按1：1混合，按每孔4μl混合物加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μl4×的40mmedta(终浓度为10mm)，室温5min，再每孔加入5μl4×的8nm检测试剂(终浓度为2nm，ab检测抗体，pe公司)，室温孵育1小时；htrf法检测(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算ic50值(表1)。
3.2jak2抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mmhepes、10mmmgcl2、2mmdtt、1mmegta、0.01％tween20)将50ng/μl的jak2母液进行稀释，按每孔加入6μl稀释后的jak2(终浓度为0.005ng/μl)，将dmso溶解的各个浓度的不同化合物加入到孔中，每个化合物设7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的100μmatp(终浓度为20μm)与5×的0.5μm底物(终浓度为0.1μm，μlight-polygt)，按1：1混合，按每孔4μl混合物加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μl4×的40mmedta(终浓度为10mm)，室温5min，再每孔加入5μl4×的8nm检测试剂(终浓度为2nm，ab检测抗体，pe公司)，室温孵育1小时；htrf法检测(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算ic50值(表1)。
3.3jak3抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mmhepes、10mmmgcl2、2mmdtt、1mmegta、0.01％tween20)将50ng/μl的jak3母液进行稀释，按每孔加入6μl稀释后的jak3(终浓度为0.01ng/μl)，将dmso溶解的各个浓度的不同化合物加入到孔中，每个化合物设7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的100μmatp(终浓度为20μm)与5×的0.5μm底物(终浓度为0.1μm，μlight-polygt)，按1：1混合，按每孔4μl混合物加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μl4×的40mmedta(终浓度为10mm)，室温5min，再每孔加入5μl4×的8nm检测试剂(终浓度为2nm，ab检测抗体，pe公司)，室温孵育1小时；htrf法检测(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算ic50值(表1)。
3.4tyk2抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mmhepes、10mmmgcl2、2mmdtt、1mmegta、0.01％tween20)将50ng/μl的tyk2母液进行稀释，按每孔加入6μl稀释后的tyk2(终浓度为0.5ng/μl)，将dmso溶解的各个浓度的不同化合物加入到孔中，每个化合物设7个浓度，同时设空白对照空(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒dmso)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的100μmatp(终浓度为20μm)与5×的0.5μm底物(终浓度为0.1μm，μlight-polygt)，按1：1混合，按每孔4μl混合物加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μl4×的40mmedta(终浓度为10mm)，室温5min，再每孔加入5μl4×的8nm检测试剂(终浓度为2nm，ab检测抗体，pe公司)，室温孵育1小时；md仪器读板(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算ic50值(表3)。
表3显示化合物对于jak1、jak2、jak3、的活性数据。活性指定为“a”的化合物提供的ic50≤10nm；活性指定为“b”的化合物提供的ic50为10-100nm；活性指定为“c”的化合物提供的ic50为100-1000nm；活性指定为“d”化合物提供的ic50为≥1000nm。
表3：化合物对jak1、jak2、jak3、tyk2的抑制活性
前述活性测试实验中，如无特别指定，以下术语含义如下所示：
edta是指乙二胺四乙酸；egta是指乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；dtt是指二硫苏糖醇；0.01％tween20是指质量分数为0.01％的吐温20；“4倍的梯度稀释”是指往1体积的原液1中加入3体积的稀释溶液，得到原液2；再取1体积的原液2，加入3体积的稀释溶液，得到原液3；以此类推，得到不同浓度的溶液；“终浓度”是指启动反应时整个反应体系中的浓度，是基于反应总体积的浓度；“×”表示倍数，即当前浓度基于终浓度的倍数。