本公开内容涉及拟钙剂、包含casr激动剂的药物组合物及其用于治疗患者的方法。
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：钙稳态是身体通过其维持足够的钙水平的机制。该过程是高度调节的，并且涉及钙吸收、转运、在骨中贮存、在其他组织中沉积和排泄的复杂相互影响。pth是血清钙水平的调节剂，并且通过经由骨再吸收过程增强来自骨的钙释放而作用于增加血液中的钙浓度；增加来自肾小管的钙再吸收；并且通过增加1,25-(oh)2维生素d(活性形式的维生素d)的产生而增强肠中的钙吸收。pth还刺激来自肾的磷排泄，并且增加来自骨的释放。pth分泌通过钙敏感受体(casr)调节，所述casr是在甲状旁腺细胞的细胞表面上表达的g蛋白偶联受体，其检测细胞外钙离子(ca2+)浓度中的小波动并且通过改变pth的分泌来响应。通过ca2+的casr活化在数秒至数分钟内抑制pth分泌，并且这个过程可以通过受体的蛋白质激酶c(pkc)磷酸化进行调节。casr也在成骨细胞上和在肾中表达，在其中它调节肾ca2排泄。另外，pth调节磷稳态。pth刺激在顶膜(刷状缘膜)和基底外侧膜上的甲状旁腺激素受体1(pthr1)。由于通过在刷状缘膜上的肾na+/磷酸盐(napi-iia)协同转运蛋白的内在化的减少，pthr1刺激导致磷酸盐(pi)的尿排泄中的增加。pth还涉及骨中的成骨细胞和破骨细胞调节。pth通过增加钙的骨再吸收和肾吸收来增加血清ca2+。pth刺激成骨细胞产生rank配体(rankl)，其与rank受体结合并活化破骨细胞，导致骨再吸收中的增加和血清ca2+中的增加。骨保护素(opg)是rankl的诱饵受体，其阻断骨再吸收。骨质疏松症通过经由破骨细胞的骨再吸收和经由成骨细胞的骨形成过程之间的失衡引起。人体含有大约1kg钙，其中99％位于骨中。在正常条件下，循环钙离子(ca2+)紧密维持在约8-10mg/dl(即，2.25-2.5mmol/l；～600mg)的水平下。每天摄入大约1g元素钙(ca2+)。在这个量中，大约200mg/天被吸收，并且800mg/天被排泄。另外，大约500mg/天由骨吸收释放或沉积到骨内。每天约10gca2+通过肾过滤，其中约200mg出现在尿中，并且剩余部分被再吸收。高钙血症是血液中升高的钙水平。急性高钙血症可以导致胃肠道(厌食症、恶心、呕吐)；肾(多尿、烦渴)、神经肌肉(抑郁、意识混乱、木僵、昏迷)和心脏(心动徐缓、一度房室传导)症状。慢性高钙血症也与胃肠道(消化不良、便秘、胰腺炎)；肾(肾结石、肾钙质沉着症)、神经肌肉(虚弱)和心脏(高血压块(hypertensionblock)、洋地黄敏感性)症状相关。可以产生异常心律，并且短qt间期和宽大t波的ekg发现提示高钙血症。高钙血症可以是无症状的，其中症状最通常在高钙水平(12.0mg/dl或3mmol/l)下出现。严重高钙血症(超过15-16mg/dl或3.75-4mmol/l)视为医学急诊；在这些水平下，可以导致昏迷和心脏骤停。高钙血症通常由甲状旁腺功能亢进引起，导致过度骨再吸收和升高水平的血清钙。在原发性散发性甲状旁腺功能亢进中，pth由单一甲状旁腺腺瘤过度生产；较不常见地，多发性腺瘤或弥漫性甲状旁腺腺体增生可以是原因。增加的pth分泌导致骨再吸收中的净增加，伴随ca2+和磷酸盐(pi)的释放。pth还增强ca2+的肾再吸收且抑制磷酸盐(pi)的再吸收，导致血清钙中的净增加和磷酸盐中的降低。当血清ca2+水平中的降低刺激pth分泌时，发生继发性甲状旁腺功能亢进(shpt)。继发性甲状旁腺功能亢进的一个原因是慢性肾功能不全(也被称为慢性肾病或ckd)，例如在肾多囊性疾病或慢性肾盂肾炎中的那种，或慢性肾功能衰竭，例如血液透析患者(也被称为晚期肾病或esrd)中的那种。过量pth可以响应低钙血症而产生，所述低钙血症起因于低钙摄入、gi紊乱、肾功能不全、维生素d缺乏和肾高钙尿症。在长期继发性甲状旁腺功能亢进和低钙血症后，可以发生三发性甲状旁腺功能亢进。ckd的特征在于肾功能的进行性丧失。国家肾脏基金会的肾脏疾病预后质量倡议(nationalkidneyfoundation'skidneydiseaseoutcomesqualityinitiative)(nkfkdoqi)已将ckd定义为持续3个月或更久的肾损害或肾小球滤过率(gfr)<60ml/分钟/1.73m2。肾损害可以表现为病理学异常或肾损害的标记，包括在血液或尿测试或成像研究中的异常。两个最常见的ckd原因是高血压和糖尿病(1型和2型)。其他ckd原因包括肾小球肾炎、肾盂肾炎和多囊性疾病。另外，布洛芬和乙氨酚经过长时间段的使用可以导致痛觉缺失神经病变，ckd的另一个原因。基于估计的gfr水平和尿蛋白的存在或不存在，kdoqi指南将ckd患者分成五个时期。1期患者具有肾损害和正常或高gfr(≥90ml/分钟/1.73m2)。2期患者具有在其gfr中具有轻度降低的肾损害(60-89ml/分钟/1.73m2)。3期患者具有适度降低的gfr(30-59ml/分钟/1.73m2)。4期患者具有严重降低的gfr(15-29ml/分钟/1.73m2)。5期患者具有肾衰竭(gfr≤15ml/分钟/1.73m2)。1或2期中的患者通常不具有指示肾受损的任何症状，并且它们的状况通常未被诊断。然而，随着肾功能继续下降，过量尿及通常由肾排泄的其他含氮废物产物开始在血液中积累，导致被称为尿毒症的状况。3期中的患者更可能经历肾衰竭的并发症，例如高血压、贫血和/或早期骨丢失。4期中的患者具有晚期肾损害，并且心血管并发症是更可能的。肾衰竭也被称为晚期肾病(esrd)在5期ckd中达到，并且随后为具有透析或肾移植的治疗选项的肾替代疗法。慢性肾病矿物质骨症(ckd-mbd)是与ckd和esrd相关的复杂病症，其中血液和骨矿物质稳态(钙和磷)以及维生素d代谢[1,25(oh)2d]的损害导致过量pth水平。这些改变在ckd中早期与肾功能的显著丧失结合开始，所述肾功能的显著丧失在3期和4期ckd患者中出现，并且随着ckd进展至esrd而逐渐恶化。升高的pth水平进一步恶化矿物质失衡(特别是钙和磷)，并且与多种器官系统中的病理效应关联，所述病理效应包括骨发育不全、血管钙化、左心室肥大和增加的心血管事件危险，其是这些患者中的发病率和死亡率(～66％5年死亡率)的最主要原因。恶性肿瘤是非pth介导的高钙血症的常见原因。恶性肿瘤的高钙血症是罕见但严重的癌症并发症，影响10％-20％的癌症患者，并且可以伴随实体瘤和白血病发生。该状况具有突然发生且具有极差的预后，具有仅六周的生存中值。生长因子(gf)调节甲状旁腺激素相关蛋白质(pthrp)在肿瘤细胞中的产生。肿瘤细胞可以通过自分泌gf刺激以增加pthrp的产生，导致增强的骨再吸收。转移至骨的肿瘤细胞也可以分泌pthrp，其可以再吸收骨且释放另外的gf，所述gf依次又以旁分泌方式作用，以进一步增强pthrp产生。西那卡塞hcl(sensipar)，经口施用的小分子拟钙剂在美国和欧洲批准用于治疗在诊断时在ckd患者中的shpt和用于治疗具有甲状旁腺癌的患者中的高钙血症。肽拟钙剂也已得到描述(美国专利公开号2011/0028394和2009/0023652(两者均整体引入本文作为参考))。本文描述的是用于给有此需要的对象施用拟钙剂(有时被称为casr激动剂)的方法。在一些实施方案中，拟钙剂根据剂量方案进行施用，所述剂量方案提供在减少有此需要的患者中的血清钙水平中的稳定和长期功效。抗凝血剂如达比加群、磺达肝癸、利伐沙班和阿哌沙班没有经过批准的逆转剂。达比加群或逆转的当前技术现状是使用活性炭来试图从血液中移除达比加群和使用输血。eerenberg等circulation.2011年10月4日；124(14):1573-9.epub2011年9月6日报道在一项小规模临床试验中，凝血酶原复合物浓缩物能够逆转达比加群，但是不能够逆转利伐沙班，除此之外没有用于逆转任何这些凝血因子iia或xa抑制剂的数据或临床可获得解毒剂。因此，在患者使用这些药剂来抗凝血时，与施用未分级肝素相关联的副作用相比，与过量用药相关的有害作用，尤其是显著或致命出血危险得多。因此，逆转剂的缺乏限制这些药物的使用。出于这些原因，存在对于新的抗凝血逆转剂的长期、强烈、未满足的临床需求。技术实现要素：本发明提供一种式(i)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中，r1为c1～c6烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；r2选自取代烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基；r3选自羧基，碳酰胺基。本发明所述的式(i)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中，r1为取代或者未被取代c1～c6烷基；r2选自取代或者未被取代c1～c6烷基；r3选自羧基，碳酰胺基。本发明所述的化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中，包括以下化合物，本发明所述化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，作为甲状旁腺中的钙受体激活剂，从而降低甲状旁腺素(pth)的分泌，制备治疗由神经激肽-3介导疾病高钙血症的药物或药物组合物中的应用。本发明所述的药物或药物组合物，其用于各种并且可用于治疗诸如下述的疾病：治疗进行透析的慢性肾病(ckd)患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，甲状旁腺癌患者的高钙血症，重症高钙血患者主hpt那些无法接受甲状旁腺切除术。具体实施方式：下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例1：本发明按照文献zl02130225.1提供类似试验方案，制备到化合物1，esi-ms：m/z：590.7[m+h]+。生物测试结果：实验结果如下：化合物hek细胞钙离子浓度增加cyp2d6西那卡塞43nm92nm化合物112nm>30000nm结果表明：化合物1活性优于西那卡塞，并且不抑制剂cyp2d6，与经cyp2d6代谢的药物共用时，不存在药物药物相互作用问题，解决了肾透析患者多种类药物同时使用的难题。当前第1页12