本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备方法。
背景技术：
β-咔啉类生物碱化合物是天然植物中分离出来的一种活性成分，由于其具有广谱的药理学活性而备受关注，药理活性如抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等。
研究表明，结构修饰的β-咔啉类化合物具有明显的构效关系，本领域技术人员对结构的修饰也进行了广泛的研究。目前β-咔啉类化合物的获得除了天然产物的分离提纯，主要是通过有机合成方法获得。
由于β-咔啉类化合物结构差异、不同位置修饰、不同基团的修饰等，对应的药理活性也存在较大的差异，已有文献报道了1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)β-咔啉(cn106995440a)、1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄)β-咔啉(cn107163041a)、1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄)β-咔啉(cn107141285a)等，上述化合物都表现出了良好的抗肾纤维化、抗慢性肾病活性，可用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药。
由于β-咔啉类化合物结构较为复杂，上述现有技术中β-咔啉类化合物制备方法并不理想，例如对于cn106995440a、cn107163041a、cn107141285a，相应的产物1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)β-咔啉、1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄)β-咔啉、1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄)β-咔啉等普遍存在收率不高的问题，并且由于使用nah，反应条件也十分苛刻，例如严格的无水处理环境，同时也给后处理增加了困难。使得该方法在工业化生产方面受到限制。
为解决这一难题，很多研究人员都在试图开发收率更高、条件更加温和的β-咔啉类化合物制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种β-咔啉类化合物的制备方法，该方法条件温和、目标产物收率高，特别适合工业化规模生产。
本发明的发明人在研究中发现，以1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉为起始化合物，在醋酸钯、氧化银以及碱存在下与取代苄溴进行反应高收率的1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代苄基)-β-咔啉，收率明显提高，并且避免了现有方法使用nah条件苛刻，不宜扩大化生产。
为了实现上述目的，本发明提供一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备方法，其中，该制备方法包括：在醋酸钯、氧化银以及碱存在下，将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉与取代苄溴进行接触反应得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代苄基)-β-咔啉。
根据本发明，优选地，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉与取代苄溴、碱、醋酸钯、氧化银的摩尔比为1：1～2：2～4：0.1～0.3：0.2～0.5。
根据本发明，优选地，1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉与取代苄溴、碱、醋酸钯、氧化银的摩尔比为1：1.1～1.4：3～4：0.1～0.2：0.3～0.4。
根据本发明，优选地，所述接触反应的反应温度为40～70℃，优选为45～55℃，反应的溶剂为乙腈。在本发明中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，可以根据实际试验确定，例如每1g投料量加入1～10ml溶剂。
根据本发明，优选地，所述取代苄溴为2-甲基苄溴、3-甲基苄溴、4-甲基苄溴、2,3,4,5-四氟苄溴、2-甲氧基苄溴、3-甲氧基苄溴或4-甲氧基苄溴。所述取代苄基为对应于上述取代苄溴反应的产物。
根据本发明，优选地，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如tlc、lcms、gcms等，反应完毕指tlc监测到不过量原料已消失或者lcms、gcms中不过量原料剩余小于2％。
根据本发明提供的方法，基本合成路线可以表示如下：
与现有公开的β-咔啉化合物的制备方法相比，本发明提供了一种用于制备抗肾纤维化药物和/或抗慢性肾病药的β-咔啉化合物的制备方法，1-吡啶-6-甲氧基-9-(取代苄基)-β-咔啉收率更高，反应条件温和，反应无需严格无水操作，操作简便，更加适合工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲基苄基)-β-咔啉的制备
将醋酸钯0.2g(1mmol)、氧化银0.93g(4mmol)以及碱3.18g(碳酸钠30mmol)、将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)加入到装有乙腈的反应烧瓶中，然后滴入取代苄溴的乙腈溶液(含2-甲基苄溴2.4g)，升温至45℃，搅拌反应1-2h，反应结束冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶，干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲基苄基)-β-咔啉3.57g，收率为94.2％，纯度99.19％(hplc面积归一法)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.66(d，1h)，8.52(d，1h)，8.04(d，1h)，7.71～7.67(m，1h)，7.59～7.54(m，1h)，7.37(d，1h)，7.33(d，1h)，7.24(d，1h)，6.98～6.84(m，2h)，6.76～6.70(m，1h)，6.46(d，1h)，5.49(s，2h)，4.04(s，3h)，2.13(s，3h)。
实施例2
1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄基)-β-咔啉的制备
将醋酸钯2.2g(10mmol)、氧化银4.6g(20mmol)以及碱65.2g(碳酸铯200mmol)、将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉13.8g(50mmol)加入到装有乙腈的反应烧瓶中，然后滴入取代苄溴的乙腈溶液(含3-甲基苄溴13g)，升温至55℃，搅拌反应1-2h，反应结束冷却至室温，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶，干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(3-甲基苄基)-β-咔啉18.25g，收率为96.2％，纯度99.47％(hplc面积归一法)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)：δ8.65(d，1h)，8.53(d，1h)，8.05(d，1h)，7.72～7.68(m，1h)，7.59～7.54(m，1h)，7.35(d，1h)，7.32(d，1h)，7.22(d，1h)，6.98～6.85(m，2h)，6.72(s，1h)，6.46(d，1h)，5.45(s，2h)，3.98(s，3h)，2.11(s，3h)。
实施例3
1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)-β-咔啉的制备
将醋酸钯3.4g(15mmol)、氧化银6.95g(30mmol)以及碱42.4g(碳酸钠400mmol)、将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉27.5g(100mmol)加入到装有乙腈的反应烧瓶中，然后滴入取代苄溴的乙腈溶液(含2,3,4,5-四氟苄溴26.7g)，升温至50℃，搅拌反应1-2h，反应结束冷却至室温，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶，干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)-β-咔啉41g，收率为93.7％，纯度99.33％(hplc面积归一法)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.56(d，j＝5.1hz，1h)，9.51(dt，j＝4.9，1.2hz，1h)，9.04(d，j＝5.1hz，1h)，7.79–7.75(m，2h)，7.66(t，j＝1.5hz，1h)，7.35–7.30(m，1h)，7.23(d，j＝1.5hz，2h)，6.09(dd，j＝5.4，2.6hz，1h)，5.53(s，2h)，3.96(s，3h)。
实施例4
1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲基苄基)-β-咔啉的制备
将醋酸钯0.2g(1mmol)、氧化银1.16g(5mmol)以及碱13g(碳酸铯40mmol)、将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)加入到装有乙腈的反应烧瓶中，然后滴入取代苄溴的乙腈溶液(含2-甲基苄溴3.3g)，升温至70℃，搅拌反应1-2h，反应结束冷却至室温，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶，干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲基苄基)-β-咔啉3.45g，收率为90.8％，纯度99.23％(hplc面积归一法)。
实施例5
1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)-β-咔啉的制备
将醋酸钯0.67g(3mmol)、氧化银0.46g(2mmol)以及碱2.12g(碳酸钠20mmol)、将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)加入到装有乙腈的反应烧瓶中，然后滴入取代苄溴的乙腈溶液(含2,3,4,5-四氟苄溴2.4g)，升温至40℃，优选为45～55℃，搅拌反应1-2h，反应结束冷却至室温，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶，干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(2,3,4,5-四氟苄基)-β-咔啉3.88g，收率为88.7％，纯度99.65％(hplc面积归一法)。
实施例6
1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄基)-β-咔啉的制备
将醋酸钯0.2g(1mmol)、氧化银0.93g(4mmol)以及碱3.18g(碳酸钠30mmol)、将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)加入到装有乙腈的反应烧瓶中，然后滴入取代苄溴的乙腈溶液(含4-甲基苄溴2.4g)，升温至45℃，搅拌反应1-2h，反应结束冷却至室温，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶，干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲基苄基)-β-咔啉3.51g，收率为92.5％，纯度99.81％(hplc面积归一法)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.72～8.66(m，1h)，8.57(d，1h)，8.12(d，1h)，7.75(d，1h)，7.69～7.62(m，2h)，7.40～7.33(m，3h)，6.87(d，2h)，6.47(d，2h)，5.46(s，2h)，3.86(s，3h)，2.20(s，3h)。
实施例7
1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-β-咔啉的制备
将醋酸钯0.2g(1mmol)、氧化银0.93g(4mmol)以及碱3.18g(碳酸钠30mmol)、将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)加入到装有乙腈的反应烧瓶中，然后滴入取代苄溴的乙腈溶液(含4-甲氧基苄溴2.6g)，升温至50℃，搅拌反应1-2h，反应结束冷却至室温，乙酸乙酯萃取，浓缩，水洗，二氯甲烷/正己烷(1：10)重结晶，干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(4-甲氧基苄基)-β-咔啉3.68g，收率为93.1％，纯度99.28％(hplc面积归一法)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.74～8.69(m，1h)，8.57(d，1h)，8.08(d，1h)，7.76(d，1h)，7.63～7.58(m，2h)，7.40(d，1h)，7.35～7.32(m，1h)，7.26(d，1h)，6.82(d，2h)，6.44(d，2h)，5.47(s，2h)，3.97(s，3h)，3.95(s，3h)。
对比例1
1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲氧基苄基)-β-咔啉的制备
将醋酸钯0.2g(1mmol)、碱3.18g(碳酸钠30mmol)、将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)加入到装有乙腈的反应烧瓶中，然后滴入取代苄溴的乙腈溶液(含2-甲基苄溴2.4g)，升温至45℃，搅拌反应1-2h，反应结束冷却至室温，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩，柱层析纯化，干燥得到1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲基苄基)-β-咔啉1.1g，收率为27.4％，纯度99.07％(hplc面积归一法)。
对比例2
1-吡啶-6-甲氧基-9-(2-甲基苄基)-β-咔啉的制备
将氧化银0.93g(4mmol)、碱3.18g(碳酸钠30mmol)、将1-吡啶-6-甲氧基-β-咔啉2.75g(10mmol)加入到装有乙腈的反应烧瓶中，然后滴入取代苄溴的乙腈溶液28g(含2-甲基苄溴2.4g)，升温至45℃，搅拌反应2h，反应结束冷却至室温，hplc收率为5.10％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。