本发明涉及化合物式(ⅰ)3-{(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈,2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐(1:1)[下文中简称为枸橼酸托法替布]的精制方法。
背景技术:
枸橼酸托法替布(商品名:xeljanz)由美国辉瑞公司研发,于2012年11月06日被fda获准在美国上市。
原研专利cn101233138a公布了其制备方法,由化合物式(ⅱ)n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酸乙酯缩合,反应完成后加入枸橼酸成盐一锅化制备化合物式(ⅰ),所得成品存在较多杂质,成品丙酮溶剂残留不易通过干燥去除,外购原研片经检测发现杂质数目较多,单杂大于0.1%有3个,总杂0.66%;
我们对化合物式(ⅰ)精制方法进行筛选,使用纯化水重结晶,所得产品纯度大于99.90%,收率高于90.0%。
技术实现要素:
本发明的目的是提供枸橼酸托法替布成品化合物式(ⅰ)的有效去除杂质及溶剂残留的精制方法。
为了达到如上目的,本发明采取如下技术方案:
一种枸橼酸托法替布化合物式(ⅰ)的有效去除杂质及溶剂残留的精制方法,包括如下过程
将化合物式(ⅰ)加入反应瓶中,加入纯化水,搅拌升温溶清,降温结晶,过滤干燥,得到目标产物化合物式(ⅰ)
采用如上技术方案的本发明,相对于现有的技术有如下有益效果:
化合物式(ⅰ)的精制方法可有效去除杂质和溶剂残留,所得产品纯度高于99.90%,且操作简便,成本低,所得目标产物晶型与原研一致,适合放大生产。
附图说明:图1是化合物式(ⅰ)3-{(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈,2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐(1:1)原研片液相谱图;
图2是实施例2化合物式(ⅰ)3-{(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈,2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐(1:1)液相谱图;
图3是化合物式(ⅰ)3-{(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈,2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐(1:1)质谱图;
图4是化合物式(ⅰ)3-{(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈,2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐(1:1)氢谱图;
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明,但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改,均包括在本发明内。
实施例1
将400g化合物式(ⅰ)的粗品加入30l反应釜中,加入12l纯化水,升温至80℃,粗品溶清,缓慢降温结晶,45℃开始析出白色固体,继续降温至10-15℃,结晶1h,过滤,滤饼200g纯化水洗涤,收集滤饼60℃减压干燥至干,得340g白色固体产品,收率85.0%。
实施例2
将400g化合物式(ⅰ)的粗品加入30l反应釜中,加入8l纯化水,升温至100℃,粗品溶清,缓慢降温结晶,50℃开始析出白色固体,继续降温至10-15℃,结晶1h,过滤,滤饼200g纯化水洗涤,收集滤饼60℃减压干燥至干,得364g白色固体产品,收率91.0%,纯度99.98%。
液相检测条件如下:
色谱柱:c18柱
色谱条件:流动相a:磷酸盐溶液(0.03mol/l磷酸二氢钾):乙腈(90:10)
流动相b:乙腈
洗脱梯度:
流速1.0ml/min,波长287nm,柱温30℃,稀释液0.03mol/l磷酸二氢钾-甲醇(90:10)。