本发明属于化合物制备领域，具体涉及一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法。
背景技术：
本发明制备的对戊氧基三联苯甲酸生成阿尼芬净药物的关键中间体，对阿尼芬净的工业化生产至关重要。其中阿尼芬净的结构为：
阿尼芬净是一种棘白霉素类抗真菌药物，用于治疗成人念珠菌血症，其它类型的念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎)和食管念珠菌感染。该药物由辉瑞(pfizer)公司研发并销售，首先于2006年2月17日获美国食品药品管理局(fda)批准上市，之后于2007年9月20日获欧洲药物管理局(ema)批准上市，由辉瑞在美国和欧洲上市销售，商品名为
对戊氧基三联苯甲酸作为阿尼芬净的必需中间体，具有至关重要的作用。但目前的生产制备方法存在反应条件苛刻、反应步骤长，由此带来的生产过程中三废大量增加、后处理及纯化困难、收率低、成本高无法放大生产等缺点。已有报道的有代表性的主要方法有：europeanjournalofmedicinalchemistry,2012,vol.50,p.196–208及molecularcrystalsandliquidcrystalsscienceandtechnologysectiona:molecularcrystalsandliquidcrystals,2000,vol.339,p.145–158等等，该方法为4步合成：以4-溴-4'-羟基联苯、1-溴戊烷为原料醚化。然后在-78℃温度条件下，用丁基锂锂化后加入硼酸酯制备对戊氧基的联苯硼酸。再利用所得的硼酸与4-卤素的苯甲酸甲酯进行suzuki偶联反应制备得到对戊氧基三联苯甲酸甲酯。最后进行酯水解得到产物。该路线反应路线较长，尤其是第二步反应要用到超低温反应，同时使用易燃易爆的丁基锂作为锂化试剂，条件苛刻，生产安全性较差。4步反应导致生产过程中产生大量的三废，尤其不利于我国新形势下的绿色环保要求。另有报道，bioorganicandmedicinalchemistryletters,2003,vol.13,#3p.489–493，该路线采用3步合成以4-溴-4'-羟基联苯、1-碘戊烷为原料醚化。然后与4-羧基苯硼酸进行偶联反应得到对戊氧基三联苯甲酸盐，最后酸化得到产物。该方法主要的问题是1-碘戊烷和4-羧基苯硼酸价格较高，另外，三步反应总收率低于30％，而且终产品只有通过采用柱层析的方法纯化，一系列的缺点导致生产成本较高，且无法进行工业化生产的缺点。另外一条具有代表性的方法为patent:ep1156997b1,2004，该专利也采用5步合成，首先利用4-溴苯酚与1-碘戊烷得到4-戊氧基苯酚。再与丁基锂、硼酸酯得到4-戊氧基苯硼酸的三聚体。进而与乙二醇反应得到中间体a(4-n-pentoxyphenylboronicacidethyleneglycolester)。另外用4-苯基苯甲酸在[双(三氟乙酰氧基)碘]苯的存在下用碘进行反应，得到4-碘代联苯甲酸-中间体b。最后中间体a和b在钯催化剂条件下进行偶联反应制备出目标产物。该方法同样存在路线长、三废多、条件苛刻、生产安全性差、后处理复杂等缺点。
本发明选取了商业化易得的4-溴苯甲酸、1,4-苯二硼酸频呐醇酯、4-正戊氧基溴苯作原料，碱性情况下，以钯催化剂催化一步法合成目标产物，反应条件温和、后处理简单。尤其适合目前我国对环境保护的要求，一步法大大减少了三废的排放，而且整个过程不用到丁基锂等原料，生产安全隐患得到很大程度的降低。目前该路线已经经过我公司反复工业化规模生产证明，制备方法经济、简捷、安全性高、三废少。并且所得产品的纯度均在99.5％以上，多批次产品经过hplc检测基本稳定在99.95％以上，各项产品质量指标均符合药物所需标准，得到国内外客户一致认可。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种原料易得，对反应设备要求不高，生产成本低、制备路线短、反应温和、易于纯化，高效的合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法，该方法解决了生产成本高、生产危险性大、三废多等技术问题，便于工业化大规模生产，以满足迅猛增长的商业化需求。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
本发明涉及一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法，该方法在碱性水溶液情况下，以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，使用钯催化剂催化，加入4-溴苯甲酸、1,4-苯二硼酸频呐醇酯、4-正戊氧基溴苯为原料，进行suzuki偶联反应得到目标产物阿尼芬净中间体—对戊氧基三联苯甲酸。反应路线如下：
所述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法，该制备方法具体操作为：
室温下向配制好的碱性溶液中加入n,n-二甲基甲酰胺，得到的混合溶液作为反应溶剂，向反应溶剂中加入4-溴苯甲酸、1,4-苯二硼酸频呐醇酯；搅拌条件下氮气置换体系3～5次，向体系中加入钯催化剂，升温至70～80℃，搅拌反应6～8h；维持温度不变，向体系中滴加4-正戊氧基溴苯的n,n-二甲基甲酰胺溶液，滴加完成后，继续反应8～10h，反应完成后待体系降温至5～10℃，搅拌下向体系中滴加稀盐酸溶液至体系ph＝4～5，继续搅拌2h；搅拌完成后抽滤、洗涤滤饼，得到目标产物阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述碱性溶液为碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸铯溶液，碱性溶液的浓度为15～32wt％。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述混合溶液中碱性溶液与n,n-二甲基甲酰胺的体积比为1:1～2。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述混合溶液中n,n-二甲基甲酰胺与4-溴苯甲酸的体积比为25～50:1。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述4-溴苯甲酸、1,4-苯二硼酸频呐醇酯与4-正戊氧基溴苯的摩尔比为1:1～1.15:1～1.02。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基膦)钯或者[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯.
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述钯催化剂的用量为4-溴苯甲酸质量的4～6％。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述4-正戊氧基溴苯的n,n-二甲基甲酰胺溶液中，4-正戊氧基溴苯的浓度为28～35％。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述4-正戊氧基溴苯的n,n-二甲基甲酰胺溶液的滴加时间为2～4h。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述稀盐酸溶液的浓度为0.5mol/l。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述滤饼用水淋洗2次，乙醇淋洗1次。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明制备方法解决了阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸生产路线长、危险性大、纯化困难、成本高等技术问题，且原料方便易得、对设备要求不高、生产成本低、制备路线短、易于纯化，是一条温和、高效、三废少的绿色环保制备方法，能很好的进行工业化大量生产，该方法以更有竞争力的技术优势、成本优势，服务于迅猛增长的阿尼芬净药物市场需求。本发明制得的对戊氧基三联苯甲酸产品收率高达95.8％，hplc检测产品纯度在99.96％以上。
具体实施方式
本发明提供了一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法，该制备方法具体操作为：
室温下向配制好的碱性溶液中按照体积比1:1～2加入n,n-二甲基甲酰胺，得到的混合溶液作为反应溶剂，向反应溶剂中加入4-溴苯甲酸、1,4-苯二硼酸频呐醇酯；搅拌条件下氮气置换体系3～5次，向体系中加入钯催化剂，升温至70～80℃，搅拌反应6～8h；维持温度不变，向体系中滴加4-正戊氧基溴苯的n,n-二甲基甲酰胺溶液，2～4h完成滴加，继续反应8～10h，反应完成后待体系降温至5～10℃，搅拌下向体系中滴加稀盐酸溶液至体系ph＝4～5，继续搅拌2h；搅拌完成后抽滤、洗涤滤饼，得到目标产物阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸；其中，所述混合溶液中n,n-二甲基甲酰胺与4-溴苯甲酸的体积比为25～50:1；所述4-溴苯甲酸、1,4-苯二硼酸频呐醇酯与4-正戊氧基溴苯的摩尔比为1:1～1.15:1～1.02；所述钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基膦)钯或者[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述钯催化剂的用量为4-溴苯甲酸质量的4～6％；所述4-正戊氧基溴苯的n,n-二甲基甲酰胺溶液中，4-正戊氧基溴苯的浓度为28～35％。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述碱性溶液为碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或者碳酸铯溶液，碱性溶液的浓度为15～32wt％。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述稀盐酸溶液的浓度为0.5mol/l。
其中，上述一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法中，所述滤饼用水淋洗2次，乙醇淋洗1次。
以下结合具体的实施例对本发明作进一步的解释和说明，但并不因此限制本发明的保护范围。
实施例1～4中所用试剂均为天津市化学试剂供销公司提供，试剂纯度98％以上，未做进一步处理。
实施例1
室温下向配置好的碳酸钾溶液(7600g碳酸钾+30l水)中加入n,n-二甲基甲酰胺30l，搅拌下再加入2000g的4-溴苯甲酸、3650g的1,4-苯二硼酸频呐醇酯。体系用氮气置换体系3次，加入四(三苯基膦)钯100g做催化剂。氮气保护下缓慢升温到73℃搅拌7h，维持温度不变，缓慢滴加4-正戊氧基溴苯2450g与5l二甲基甲酰胺溶液，4h滴加完成后，继续反应8h。反应完成以后冷却至8℃，搅拌下向体系滴加0.5n的稀盐酸水溶液至体系ph＝5，加完后搅拌2h。抽滤、滤饼用水淋洗2次，乙醇淋洗1次，得到目标产物阿尼芬净中间体—对戊氧基三联苯甲酸。60℃烘料30h白色固体3248g，收率90.2％，hplc：99.96％。
实施例2
室温下向配置好的碳酸钠溶液(5000g碳酸钠+25l水)中加入n,n-二甲基甲酰胺40l，搅拌下再加入1600g的4-溴苯甲酸、3000g的1,4-苯二硼酸频呐醇酯。体系用氮气置换体系3次，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯95g做催化剂。氮气保护下缓慢升温到76℃搅拌7h，维持温度不变，缓慢滴加4-正戊氧基溴苯1950g与4.7l二甲基甲酰胺溶液，3.5h滴加完成后，继续反应8h。反应完成以后采用水浴冷却至8℃，搅拌下向体系滴加0.5m的稀盐酸水溶液至体系ph＝4，加完后搅拌2h。抽滤、滤饼用水淋洗2次，乙醇淋洗1次，得到目标产物阿尼芬净中间体—对戊氧基三联苯甲酸。60℃烘料30h得白色固体2700g，收率93.5％，hplc：99.99％。
实施例3
室温下向配置好的碳酸铯溶液(8600g碳酸铯+20l水)中加入n,n-二甲基甲酰胺20l，搅拌下再加入1000g的4-溴苯甲酸、1800g的1,4-苯二硼酸频呐醇酯。体系用氮气置换体系3次，加入醋酸钯40g做催化剂。氮气保护下缓慢升温到75℃搅拌7h，维持温度不变，缓慢滴加4-正戊氧基溴苯1220g与3l二甲基甲酰胺溶液，2h滴加完成后，继续反应8h。反应完成以后采用水浴冷却至6℃，搅拌下向体系滴加0.5m的稀盐酸水溶液至体系ph＝5，加完后搅拌2h。抽滤、滤饼用水淋洗2次，乙醇淋洗1次，得到目标产物阿尼芬净中间体—对戊氧基三联苯甲酸。60℃烘料30h得白色固体1725g，收率95.8％，hplc：99.99％。
实施例4
室温下向配置好的碳酸钠溶液(6300g碳酸钠+30l水)中加入n,n-二甲基甲酰胺35l，搅拌下再加入2000g的4-溴苯甲酸、3650g的1,4-苯二硼酸频呐醇酯。体系用氮气置换体系3次，加入四(三苯基膦)钯100g做催化剂。氮气保护下缓慢升温到75℃搅拌7h，维持温度不变，缓慢滴加4-正戊氧基溴苯2450g与5l二甲基甲酰胺溶液，4h滴加完成后，继续反应8h。反应完成以后采用水浴冷却至7℃，搅拌下向体系滴加0.5m的稀盐酸水溶液至体系ph＝4，加完后搅拌2h。抽滤、滤饼用水淋洗2次，乙醇淋洗1次，得到目标产物阿尼芬净中间体—对戊氧基三联苯甲酸。60℃烘料30h得白色固体3341g，收率92.8％，hplc：99.98％。
目标产物阿尼芬净中间体—对戊氧基三联苯甲酸相关检测数据：
ir(kbr)：2959.9,2937.0,2870.3,1686.4,1599.2,1515.1,1434.4,1280.9,1255.6,1221.4,1180.2,823.5,814.5,733.9cm-1；
1hnmr(δ,dmso):d＝12.945(s,1h),8.045-8.021(d,2h),7.859-7.652(m,8h),7.042-7.020(d,2h),4.010(t,2h),1.740(m,2h),1.398-1.384(m,4h),0.909(t,3h)；
ms(fd+)m/z360.22；
lod：≤2.0％(w/w)；灼烧残渣：≤0.5％(w/w)。
以上所述为本发明的优选实施例，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也应当视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和本专利的实用性。