本发明属于医药合成技术领域，涉及前列腺素药物关键中间体的化学合成工艺，具体涉及一种科立内酯二醇((-)-coreylactonediol)的合成方法。
背景技术：
科立内酯二醇是合成前列腺素药物的关键中间体，前列腺素(prostaglandins,简写为：pgs)是一类重要的具有多重生物活性的内源性天然产物；前列腺素类化合物是一族含五元环的二十碳不饱和羟基脂肪酸，它的母体是前列烷酸，对呼吸系统、胃肠道、心血管系统及血小板的聚集都有一定影响；也具有抗疾病、催眠、抗炎及抗肿瘤活性。作为天然的内源性产物，pgs对人体的毒性比较小，微量的时候就可以发挥出各种生理作用。因此，在化学、医药、药学及生物学方面引起了广泛关注。这在生物化学、药学领域引起了广泛的注意。由于天然前列腺素类化合物来源较少，其化学合成显得尤为重要，前列腺素类化合物的五元环上含有多个手性碳原子，控制各个手性中心构型，立体选择性合成难度较大。
科立内脂二醇，是合成前列腺素类药物的通用中间体，并且在制药行业中获得了较为广泛的应用。现在，国内市场上科立内脂二醇的来源主要还是依靠进口，所以价格昂贵。
据目前资料可知，科立内脂二醇及其衍生物制备方法主要有外消旋体拆分法、手性起始原料法和不对称合成法。
国内外研究人员对pgs的合成研究已40多年，合成方法很多。现在在工业生产上还是以通过科立内酯二醇及其衍生物为原料来合成各种pgs为主。而目前在工业生产上获得科立内酯二醇及其衍生物的方法主要是通过拆分来获得。
目前现有的外消旋体拆分法合成方法有：
(1)以二聚环戊二烯为原料，经解聚、环化、脱氯、拆分、氧化、prins反应、水解等步骤合成科立内酯二醇---(1s,5r,6r,7r)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮。
该合成方法中二氯化合物不稳定，无法进行规模化生产。
关于γ-内酯的手性拆分剂有奎宁、番木鳖碱、麻黄素等有机生物碱，但这些生物碱价格高昂，难以推广使用。
技术实现要素：
本发明的目的在于，提供一种科立内酯二醇的合成方法。
本发明的合成方法以化合物1(二聚环戊二烯)为原料，经解聚、环化、氧化、脱氯、开环、拆分、prins反应、水解反应得到目标产物科立内酯二醇。所述反应如下反应路线(a)所示：
具体包括以下步骤：
1)化合物1二聚环戊二烯通过加热至解聚，精馏，收集馏分，得到化合物2(1,3-环戊二烯)；
2)化合物2加入溶剂中，再加入二氯乙酰氯，滴加催化剂，经环化反应后得到化合物3；
3)化合物3加入溶剂中，滴加入双氧水后，再滴加氢氧化钠，经氧化反应得到化合物4；
4)化合物4溶解于溶剂中，加入锌粉，氯化铵，经脱氯反应得到化合物5；
5)化合物5加入溶剂中，加入氢氧化钠充分反应后，再调至酸性条件下，滴加手性胺拆分剂，拆分得到化合物6；
6)将多聚甲醛和硫酸加入溶剂中，加热至固体全部溶解，再滴入化合物6，进行prins反应后，再加入乙酸钠、乙酸酐回流反应得到化合物7；
7)化合物7加入溶剂中，再加入离子交换树脂或盐酸，经水解反应得到化合物8。
步骤1)中，所述加热的温度为175～210℃；优选地，为180～185℃。
步骤1)中，所述加热优选在常压下进行。
步骤1)中，所述馏分优选为38～42℃馏分。
步骤2)中，所述环化反应的温度为0～35℃；优选地，为20～25℃。
步骤2)中，所述环化反应的时间为12～24h；优选地，为14～16h。
步骤2)中，所述溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚等中的一种或多种；优选地，为正庚烷。
步骤2)中，所述催化剂为三乙胺。
步骤2)中，所述化合物2、二氯乙酰氯、催化剂的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；优选地，为1:(1～2):(2～3)。
步骤2)中，优选地，环化反应后蒸馏，温度80℃，压力：-0.095mpa，收集馏分得到化合物3；所述馏分优选为50～54℃馏分。
步骤3)中，所述氧化反应的温度为-30～-5℃；优选地，为-10～-5℃。
步骤3)中，所述氧化反应的时间为10～16h；优选地，为12-14h。
步骤3)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤3)中，所述双氧水优选为30％双氧水。
步骤3)中，所述氢氧化钠的浓度优选为5n。
步骤3)中，所述化合物3、双氧水、氢氧化钠的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；优选地，为1:(1.5～3):(1～2)。
步骤4)中，所述脱氯反应的温度为60～100℃；优选地，为70～80℃。
步骤4)中，所述脱氯反应的时间为2-6h；优选地，为4-5h。
步骤4)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤4)中，所述化合物4、锌粉、氯化铵的摩尔比为1:(2～10):(2～10)；优选地，为1:(4～6):(4～6)。
步骤5)中，所述溶剂为水。
步骤5)中，所述氢氧化钠的浓度为1～4n；优选地，为2n。
步骤5)中，所述酸性条件为ph＝3～5；优选地，为3.5～4。
步骤5)中，所述加入氢氧化钠充分反应的温度为0-50℃；优选地，为20-40℃。
步骤5)中，所述加入氢氧化钠充分反应的时间为1-3h；优选地，为2h。
步骤5)中，所述手性胺包括r-(+)-α-苯乙胺，(r)-(+)-α-1-萘乙胺，(r)-(+)-二茂铁乙胺，(r)-(+)-二茂铁甲胺等中的一种或多种；优选地，为r-(+)-α-苯乙胺。
步骤5)中，所述化合物5、氢氧化钠、手性胺的摩尔比为1:(1～5):(1～2)；优选地，为1:(1.5～3):(1～1.5)。
步骤6)中，所述溶剂选自乙酸。
步骤6)中，化合物6优选在室温条件下加入。
步骤6)中，所述prins反应的温度为60～100℃；优选地，为70～90℃。
步骤6)中，所述prins反应的时间为18～32h；优选地，为24h。
步骤6)中，所述回流反应的温度为90～120℃；优选地，为110～120℃。
步骤6)中，所述回流反应的时间为4-6h；优选地，为5h。
步骤6)中，所述化合物6、多聚甲醛、乙酸酐、乙酸钠的质量比为1:(0.5～5):(0.5～5):(0.5～5)；优选地，为1:(1～5):(1～5):(1～5)；进一步优选地，为1:(0.8～2):(0.8～2):(0.8～2)。
步骤7)中，所述水解反应的温度为60～100℃；优选地，为85-95℃。
步骤7)中，所述水解反应的时间为2-6h；优选地，为4h。
步骤7)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤7)中，所述离子交换树脂是指阳离子磺酸树脂amberlyst-15。
步骤7)中，所述盐酸的浓度为12n。
步骤7)中，所述化合物7、离子树脂质量比1:(0.5-3)；优选地，为1:(1～3)；进一步优选地，为1:(0.8-1.5)。或所述化合物7、盐酸的质量比为1:(1～7)；优选地，为1:(1-5)；进一步优选地，为1:(1-3)。
本发明还提出了由上述合成方法制备得到的如化合物8所示的科立内酯二醇。
本发明的有益效果在于：本发明的合成路线反应时间短，原料经济，氧化时避免了同分异构体的产生，拆分效率高，适合工业生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案,并不以任何方式限定本发明。
实施例1、化合物2的合成
将200g二聚环戊二烯加入到500ml茄型瓶中，搅拌下加热至完全溶解澄清，用精馏柱进行精馏，收集38～42℃馏分得192g化合物2(1,3-环戊二烯)，收率96％。
实施例2、化合物3的合成
将100g二氯乙酰氯，103g化合物2(1,3-环戊二烯)和0.68l正庚烷加入到2l四口瓶中，机械搅拌下，缓慢滴入三乙胺(72.4g)的正己烷溶液，滴毕，室温搅拌过夜。抽滤出滤渣，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，低温减压蒸馏去除溶剂，剩余物减压蒸馏，收集50～54℃馏分，得104g产物化合物3，收率86％。
1hnmr(500mhz,chloroform-d)ppm2.58(m,1h,ch),2.82(m,1h,ch),4.07(m,1h,ch),4.27(m,1h,ch),6.05(m,1h,ch)。
实施例3、化合物4的合成
向1l三口瓶中加入100g化合物3，甲醇150ml，水150ml，搅拌下置于冰盐浴中，控制内温-5℃下缓慢滴加30％双氧水110ml，滴毕，再缓慢滴入5n氢氧化钠水溶液，控制内温不高于30℃，滴毕，室温搅拌过夜。
加入亚硫酸钠淬灭过量的双氧水，充分反应后加入盐酸调酸性，抽滤出体系内的盐，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂，剩余物用甲醇溶解澄清，再加入正戊烷析晶，充分洗净后，抽滤出固体，得479g白色化合物4，收率57％。
实施例4、化合物5的合成
向2l三口瓶中加入75g化合物4，1l甲醇，搅拌至溶解澄清，并置于冰盐浴中降温，分批加入127g锌粉和104g氯化铵，加毕，加热至回流，反应至无原料剩余，降至室温，抽滤出废渣，母液减压蒸馏出溶剂，剩余物用二氯甲烷加热溶解，抽出不溶物，滤液减压蒸馏出溶剂，得47g化合物5，收率97％。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)ppm2.68-2.79(m,2h,ch),3.30-3.37(m,1h,ch),3.46-3.51(m,1h,ch),3.86-3.92(m,1h,ch),5.31(m,1h,ch),5.79-5.81(m,1h,ch)，5.85-5.88(m,1h,ch)。
实施例5、化合物6的合成
向500ml三口瓶中加入50ml水，20g化合物5，搅拌下滴加氢氧化钠(5g)水溶液，滴毕，升温至30℃继续搅拌2h后，降温至室温，用盐酸调ph弱酸性，再缓慢滴加入13gr-(+)-α-苯乙胺，滴毕搅拌1h，减压蒸馏出溶剂，得苄胺盐。
将苄胺盐加入乙酸乙酯中，加热至完全溶解，自然降温至室温，析出白色固体。
将白色固体溶于水中，搅拌下滴入稀氢氧化钠水溶液，调ph弱碱性，再调ph强酸性，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，得7.6g化合物6，收率38％，ee>99.0％。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)ppm2.45(1h,d-d,j1＝1.6hz,j2＝18hz,ch),2.71-2.81(m,3h,ch),3.49-3.54(m,1h,ch),5.12-5.15(m,1h,ch),5.57-5.60(m,1h,ch),5.79-5.81(m,1h,ch)。
实施例6、化合物7的合成
向100ml三口瓶中加入5g多聚甲醛，1ml浓硫酸，30ml乙酸，加热至固体全部溶解，降温至室温后，滴加化合物6(5g)的乙酸溶液，滴毕，弱回流反应24h。再加入5g乙酸钠、5g乙酸酐，回流反应5h。降至室温，碳酸钾水溶液调ph＝5，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得8.694g化合物7，收率83.7％。
实施例7、化合物8的合成
将2g化合物7，30ml甲醇加入到100ml三口瓶中，搅拌下，加入盐酸3ml，加热回流4h后，反应液用冰盐浴冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液中和至ph＝4，降压蒸馏去除溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，热过滤出不溶物，滤液冷却后，析出1.1g白色固体化合物8，收率82.1％。
1hnmr(400mhz,dmso)ppm1.71-1.79(m,2h,ch),2.16(t-d,jt＝6.4hz,jd＝14.6hz,1h,ch),2.38(d-d,j1＝18hz,j2＝2.6hz,1h,ch),2.58-2.64(m,1h,ch),2.78(d-d,j1＝18hz,j2＝10.4hz,1h,ch),3.25-3.31(m,1h,ch),3.36-3.42(m,1h,ch),4.86(t-d,j1＝7hz,j4＝2.3hz,1h,ch)。
1hnmr(400mhz,dmso+d2o)ppm1.73-1.81(m,2h,ch),2.18(t-d,jt＝6.4hz,j4＝14.6hz,1h,ch),2.39(d-d,j1＝18hz,j2＝2.6hz,1h,ch),2.59-2.66(m,1h,ch),2.80(d-d,j1＝18hz,j2＝10.4hz,1h,ch),3.27-3.33(m,1h,ch),3.37-3.41(m,1h,ch),3.89-3.93(m,1h,ch),4.89(t-d,j1＝7hz,j4＝2.3hz,1h,ch)。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。