本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体地说是6-氯-3-氨基-3,4-二氢-4-羟基-4-苯基喹唑啉的制备方法。
背景技术：
艾司唑仑（estazolam）为高效镇静、安眠、抗惊厥药物，其作用与地西泮、硝西泮相似，但药理强度是硝西泮的2.4～4倍，具有作用强、用量小，毒副作用小等特点，对肝、肾功能，骨髓，血、尿常规均无影响，治疗安全范围大。
6-氯-3-氨基-3,4-二氢-4-羟基-4-苯基喹唑啉（简称3-氨基物）是制备艾司唑仑的中间体，其现有生产工艺是在二氯乙烷中二甲基甲酰胺与三氯氧磷发生vilsmeier-haack反应，然后加入5-氯-2-氨基二苯酮(简称氨基酮)进行甲脒反应，再加水水解、液碱中和、水洗中性，蒸馏二氯乙烷后得到5-氯-2-（二甲胺基甲叉氨基）二苯酮（简称甲脒物）；在甲脒物和乙醇的溶液中，加入冰醋酸、水合肼进行肼化反应后，降温分离得到目标产物——3-氨基物。上述生产工艺中需要用到二氯乙烷，而二氯乙烷作为一类溶剂，在原料药生产中应尽可能避免使用，对操作人员有明确致癌作用、并危害周围环境。同时，二氯乙烷在实际生产操作过程中会带来许多繁琐过程：二氯乙烷的相对密度为1.2569g/ml，在甲脒反应后处理过程中要进行多次水洗分层操作，因有机层比水相密度大从而需要将有机层转入另一反应釜中再次水洗，这样水洗操作需要在两台反应釜中进行多次交替转料，费时、费力；浓缩蒸馏二氯乙烷需要在较高温度下进行，容易产生氯化氢，对不锈钢材质的冷凝器、管道腐蚀很大，二氯乙烷蒸馏过程中的分解也增大了溶剂消耗。中间产物——甲脒物的分离也会造成不必要的产物损失。
基于上述原因，有必要开发一种采用低毒溶剂代替二氯乙烷，操作步骤简短的6-氯-3-氨基-3,4-二氢-4-羟基-4-苯基喹唑啉的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种6-氯-3-氨基-3,4-二氢-4-羟基-4-苯基喹唑啉的制备方法。本发明的方法采用低毒溶剂替代高毒的二氯乙烷、甲脒化和肼化两步反应以“一锅法”完成，具有生产成本低、工序步骤少、操作简便、适合工业规模化生产的优点。
为达上述目的，本发明采取的措施如下：
6-氯-3-氨基-3,4-二氢-4-羟基-4-苯基喹唑啉的制备方法，将5-氯-2-氨基二苯酮投入混合溶剂中，加入二甲基甲酰胺后滴加三氯氧磷进行甲脒化反应，甲脒反应保温结束，再加水进行水解反应，静置分去下层水，加碱调ph8～9，静置分去下层碱水，有机层水洗中性，浓缩蒸除有机溶剂，再依次加入乙醇、冰醋酸、80%水合肼进行肼化反应，肼化反应保温结束，离心，干燥得到6-氯-3-氨基-3,4-二氢-4-羟基-4-苯基喹唑啉。
所用混合溶剂为环己烷-二氯甲烷，其体积比为1:0.10～0.50，优选1:0.20～0.40。
所用混合溶剂的体积与5-氯-2-氨基二苯酮质量的比为9～15l：1kg，优选9.8～10.8l：1kg。
所用碱为质量百分比浓度≥30%的液碱或质量百分比浓度≥30%的氢氧化钾水溶液。
肼化反应的保温反应温度为30～50℃，优选40～45℃。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.在甲脒反应中改用低毒的环己烷-二氯甲烷混合溶剂替代高毒的二氯乙烷。这样不仅大幅改善了生产现场的操作环境、减轻了对操作人员的身体毒害，还简化了分层水洗操作流程、避免了分层操作中其它设备的占用；
2.采用甲脒化和肼化两步反应以“一锅法”完成，无需对中间产物——甲脒物进行分离、干燥，减少了操作步骤和产物损失，缩短了生产周期，降低了生产成本。
具体实施方式
本发明所述的“一锅法”是指在甲脒化和肼化两步反应中，将参与反应的原料同时或先后加入到反应器中反应，且在获得目标产物前无需进行分离的制备方法。
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
实施例一
将100kg的5-氯-2-氨基二苯酮投入800l环己烷和200l二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌均匀后加入二甲基甲酰胺，降温至20℃以下，滴加三氯氧磷，控温20℃～25℃滴加，加毕继续于20℃～25℃保温反应1小时；待甲脒反应保温毕，降温至15℃以下，滴加400l水，控温15℃～25℃滴加，加毕继续于15℃～25℃保温反应30分钟；待水解反应保温毕，静置分去下层水，再加入质量百分比浓度≥30%的液碱调ph8～9，静置分去下层碱水，然后水洗中性，浓缩蒸除有机溶剂至粘稠，依次加入600l乙醇、22l冰醋酸、58l80%水合肼，搅拌均匀后升温于40℃～43℃保温反应1小时，肼化反应保温毕，降温至10℃以下，离心甩干，用水洗后干燥，得到110.5kg的6-氯-3-氨基-3,4-二氢-4-羟基-4-苯基喹唑啉，hplc纯度98.5%。
实施例二
将100kg的5-氯-2-氨基二苯酮投入900l环己烷和180l二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌均匀后加入二甲基甲酰胺，降温至20℃以下，滴加三氯氧磷，控温20℃～25℃滴加，加毕继续于20℃～25℃保温反应1小时；待甲脒反应保温毕，降温至15℃以下，滴加400l水，控温15℃～25℃滴加，加毕继续于15℃～25℃保温反应30分钟；待水解反应保温毕，静置分去下层水，再加入质量百分比浓度≥30%的氢氧化钾水溶液调ph8～9，静置分去下层碱水，然后水洗中性，浓缩蒸除有机溶剂至粘稠，依次加入600l乙醇、22l冰醋酸、58l80%水合肼，搅拌均匀后升温于42℃～45℃保温反应1小时，肼化反应保温毕，降温至10℃以下，离心甩干，用水洗后干燥，得到110.7kg的6-氯-3-氨基-3,4-二氢-4-羟基-4-苯基喹唑啉，hplc纯度98.6%。
实施例三
将100kg的5-氯-2-氨基二苯酮投入700l环己烷和280l二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌均匀后加入二甲基甲酰胺，降温至20℃以下，滴加三氯氧磷，控温20℃～25℃滴加，加毕继续于20℃～25℃保温反应1小时；待甲脒反应保温毕，降温至15℃以下，滴加400l水，控温15℃～25℃滴加，加毕继续于15℃～25℃保温反应30分钟；待水解反应保温毕，静置分去下层水，再加入质量百分比浓度≥30%的液碱调ph8～9，静置分去下层碱水，然后水洗中性，浓缩蒸除有机溶剂至粘稠，依次加入600l乙醇、22l冰醋酸、58l80%水合肼，搅拌均匀后升温于40℃～45℃保温反应1小时，肼化反应保温毕，降温至10℃以下，离心甩干，用水洗后干燥，得到110.1kg的6-氯-3-氨基-3,4-二氢-4-羟基-4-苯基喹唑啉，hplc纯度98.0%。