本发明属于药物合成领域，具体涉及一种艾曲泊帕的制备方法。
背景技术：
艾曲泊帕(Eltrombopag)是由英国葛兰素史克公司开发的口服血小板生成因子类药物，是刺激巨核细胞增殖和分化的小分子、非肽类血小板生成素(TPO)受体激动剂。该药于2008年11月获得FDA批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者。2012年11月19日批准用于慢性丙肝患者的血小板减少症治疗。
艾曲泊帕化学名称为：3'-{(2Z)-2[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-联苯基甲酸，具有以下化学结构：
目前，文献报道合成艾曲泊帕主要为：
英国葛兰素史克公司于2011年9月申请的专利WO2013072921介绍了一种合成艾曲泊帕及其类似物的合成路线，具体合成路线如下所示：
该路线存在起始物料昂贵、Suzuki偶联反应使用昂贵催化剂四(三苯基膦)二氯化钯导致艾曲泊帕生产成本高昂、不易存放、没有实际产业化价值的问题。
综上，现有技术的艾曲泊帕及其中间体的制备方法，存在反应步骤多、环保压力大、起始物料价格高、Suzuki偶联使用催化剂昂贵、生产成本较高等弊端，因而开发更加简洁方便、原料易得、成本价廉可控的艾曲泊帕合成工艺，具有非常重要的经济、技术价值。
技术实现要素：
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种艾曲泊帕的制备方法，该方法起始物料价格低廉、容易获得，反应选择性好、条件温和，生产成本低，易于工业化生产。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种式IX所示的艾曲泊帕的制备方法，
该方法包括以下步骤：
式II和式III所示的化合物在路易斯酸催化下进行偶联反应，制得式IV所示的化合物：
R1为C1-C7烷基、取代或未取代的苄基。
本发明所述C1-C7烷基是指C1-C7烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，包括直链烷基和支链烷基。
在本发明未作特殊说明的情况下，本发明所述的多种均指两种或两种以上。
本发明中的R1不为H，发明人发现，当R1为H时，上述偶联反应产率为零。
在本发明的方法中，所述取代的苄基是指被C1-C4烷氧基、硝基、氨基、卤素、C1-C4烷基取代的苄基，优选取代的苄基为4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。
作为优选，R1为甲基或苄基；
R2为H、甲基、或者取代或未取代的苄基；作为优选，R2为H、甲基或苄基；
其中，X为Cl－、BF4－、Br－、NO3－、CH3COO－或HSO4－；
Y为F、Cl、Br或I。
作为优选，Y为Cl或Br，Y更优选为Cl。
上述偶联反应在惰性气体保护下，在合适的溶剂中，由路易斯酸催化式III的化合物与式II的重氮盐进行偶联反应制得式IV的化合物。
所述惰性气体是不易发生化学反应的气体，作为优选，惰性气体为氮气、氦气或氩气，在本发明的一些实施例中选择氮气为保护气体。
作为优选，上述反应在甲醇、水、乙醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环等的任意一种或多种反应溶剂中进行，在本发明的一些实施例中选用的反应溶剂为甲醇。
上述反应使用的路易斯酸是指能提供氢质子或接受电子对的广义酸，包括但不限于TiCl3、FeCl3、AlCl3、ZnCl2和BF3－乙醚中的一种或多种，或其一种或多种组合配制而成的溶液；优选为TiCl3的盐酸水溶液，TiCl3的盐酸水溶液经证实在上述方法中的反应活性更好。
在本发明的一个实施例中，式IV所示化合物的制备可采用如下方法：先将4-溴苯酚和TiCl3盐酸溶液溶解于甲醇中，在氮气保护下控温-5℃-25℃分批加入四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯固体后，搅拌反应4-16h。反应用TLC跟踪至无原料点即为反应完全；反应完成后加入约3倍体积水淬灭，再用乙酸乙酯萃取，有机相经浓缩、纯化得淡黄色油状物5'-溴-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯。
在本发明的另一个实施例中，式IV所示化合物的制备可具体采用如下方法：先将4-溴苯甲醚和TiCl3盐酸溶液溶解于甲醇中，在氮气保护下控温-5℃-25℃分批加入四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯固体后搅拌反应4-16h。反应用TLC跟踪至无原料点即为反应完全；反应完成后加入约3倍体积水淬灭再用乙酸乙酯萃取，有机相经浓缩、纯化得淡黄色油状物5'-溴-2'-甲氧基-3-联苯基甲酸甲酯。
本发明还公开了式II的制备方法，式II是由以下步骤制得：
式I所示的胺或其盐在酸性条件下与重氮化试剂进行重氮化反应，得到式II所示的重氮盐；
其中，X和R1如前面所定义。
R1为C1-C7烷基、取代或未取代的苄基。
本发明所述C1-C7烷基是指C1-C7烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，包括直链烷基和支链烷基。
在本发明的方法中，所述取代的苄基是指被C1-C4烷氧基、硝基、氨基、卤素、C1-C4烷基取代的苄基，优选取代的苄基为4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。
作为优选，R1为甲基或苄基；
其中，X为Cl－、BF4－、Br－、NO3－、CH3COO－或HSO4－；
作为优选，上述重氮化反应在低温条件下反应，所述的低温优选为-10℃-10℃，进一步优选为-5℃-5℃，更优选为0℃-5℃。
作为优选，上述重氮化反应选择式I的盐酸盐或游离胺进行重氮化反应。
作为优选，上述重氮化反应的反应溶剂为盐酸溶液、甲醇盐酸溶液、乙醇盐酸溶液或四氢呋喃盐酸溶液中的一种或多种；上述制备方法的反应溶剂的溶液的浓度为2-4mo/L。
作为优选，上述重氮化反应中所述重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸酯，所述亚硝酸酯包括但不限于亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯或亚硝基硫酸；优选重氮化试剂为亚硝酸钠，上述重氮化反应中使用亚硝酸钠作为重氮化试剂有利于反应完全，反应体系的杂质少，有利于后续分离纯化。
当上述重氮化反应中的重氮化试剂为亚硝酸钠时，式I的化合物与亚硝酸钠的摩尔比范围为1:1-1:2，优选为1:1-1:1.1。
当X为BF4－时，在重氮化反应结束后，加入四氟硼酸钠，式I的化合物与四氟硼酸钠的摩尔比范围为1:1-1:3，优选为1:1-1:1.05。
在本发明的一个具体实施例中，上述重氮化反应中的反应采用如下方法：将4-氨基苯甲酸甲酯盐酸盐溶于2.5mol/L盐酸溶液中，-8℃左右滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后低温反应1.0-2.0h用TLC跟踪至原来反应完全后加入四氟硼酸钠水溶液。控温0℃左右搅拌30min后过滤得到四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯盐。
本发明公开的制备方法还包括以下步骤：
将式IV的化合物与硝化试剂进行硝化反应制得式V的化合物；将式V的化合物进行还原反应或水解-还原反应，制得式VI的化合物；
其中，R1为C1-C7烷基、取代或未取代的苄基；R2为H、甲基、取代或未取代的苄基；Y为F、Cl、Br或I。
在上述方法中，当R2为甲基时，先将式V的化合物水解再还原制得式VI的化合物；
当R2不为甲基时，将式V的化合物还原制得式VI的化合物。
取代的苄基是指被C1-C4烷氧基、硝基、氨基、卤素、C1-C4烷基取代的苄基，优选取代的苄基为4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。
作为优选，R1为甲基或苄基；
作为优选，R2为H、甲基或苄基；
作为优选，Y为Cl或Br，Y更优选为Cl。
本发明的硝化反应优选在酸性条件下进行，如在浓硫酸，或醋酸和浓硫酸形成的酸性条件下进行硝化反应，本发明的一些实施例选择在醋酸和浓硫酸形成的酸性反应体系中进行，在本发明的酸性反应体系中进行的硝化反应的条件温和。
硝化反应所用的硝化试剂是可以向式IV的分子中引入硝基(-NO2)的试剂，包括但不限于硝酸或硝酸盐例如硝酸钾或硝酸钠，进一步优选为硝酸钾。
硝化反应的反应温度在50℃以下进行，优选为5-35℃。
在本发明的一个实施例中，硝化反应具体采用如下方法：先将5'-溴-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯溶解于醋酸和50％硫酸溶液中，15℃下加入硝酸钾水溶液，25℃搅拌反应，反应用TLC跟踪至无原料剩余即为反应完全，反应完毕后，将反应液滴加至2倍体积水中淬灭，过滤得淡黄色固体5'-溴-2'-羟基-3'-硝基-3-联苯基甲酸甲酯。
作为优选，还原反应在甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种反应溶剂中进行，或多种溶剂组成的混合溶剂中进行；进一步优选为甲醇。在甲醇溶剂中反应的产物纯度高，杂质少，后处理简单。
作为优选，还原反应选用的催化剂为Pd/C，例如Pd/C(10％，wt％)。
作为优选，还原反应所用还原剂为氢气。
作为优选，还原反应在酸性反应体系下进行；优选在盐酸或氢溴酸形成的酸性反应体系下进行，盐酸或氢溴酸的浓度优选为1mol/L；更优选在1mol/L盐酸形成的酸性反应体系下进行。
作为优选，水解反应在冰醋酸/氢溴酸的水溶液中进行。
作为优选，还原或水解反应的反应温度在50℃以下进行，优选为10-35℃。
在本发明的一个具体实施例中，还原反应或水解-还原反应采用如下方法：将5'-溴-2'-羟基-3'-硝基-3-联苯基甲酸甲酯溶解于甲醇中，再加入1.0eq.(当量)的盐酸搅拌均后，加入10％Pd/C，在氢气氛围下搅拌反应，反应TLC跟踪至原料反应完全。将反应液过滤去除金属钯，滤液中加入2倍体积水后，用2M NaOH水溶液调pH约为7，然后过滤得到棕红色固体粉末，即2'-羟基-3'-氨基-3-联苯基甲酸甲酯。
作为本发明的另一个方面，本发明公开的制备方法还包括以下步骤：
1)在酸性条件下，将式VI的化合物与重氮化试剂进行重氮化反应，然后调节反应体系至碱性，再与式VII的化合物进行偶联反应，反应完成后调pH至酸性，得到式VIII的化合物；
；
2)将式VIII的化合物在碱性条件下水解，调pH至酸性，制得式IX的艾曲泊帕
其中，R1为C1-C7烷基或者取代或未取代的苄基。
本发明所述C1-C7烷基是指C1-C7烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，包括直链烷基和支链烷基。
在本发明的方法中，所述取代的苄基是指被C1-C4烷氧基、硝基、氨基、卤素、C1-C4烷基取代的苄基，优选取代的苄基为4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。
作为优选，R1为甲基或苄基；
步骤1)在适宜的溶剂和稀酸条件下，控制低温，向式VI的化合物加入重氮化试剂，优选使用亚硝酸钠进行重氮化反应，反应完后，用合适的碱调节反应体系至碱性，再与式VII的1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑l-5(4H)-酮进行偶联反应，反应完成后调酸性即得相应的式VIII的化合物。
亚硝酸钠作为重氮化试剂在步骤1)中的重氮化反应中使用，有利于反应速度以及产物的纯度。
作为优选，步骤1)式VI的化合物与重氮化试剂摩尔比范围为1:1-1:2；更优选为1:1-1:1.05。
作为优选，步骤1)式VI的化合物与亚硝酸钠摩尔比范围为1:1-1:2；更优选为1:1-1:1.05。
作为优选，式VI与式VII的化合物的摩尔比范围为1:1-1:1.2；优选为1:1-1:1.05。
作为优选，步骤1)的反应溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种；进一步优选步骤1)的反应溶剂为甲醇。
步骤1)调节反应体系至碱性的碱包括有机碱和无机碱，优选无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中一种或多种，优选有机碱为三乙胺和吡啶中的一种或两种，步骤1)调节反应体系至碱性优选调节至弱碱性，在本发明的一些实施例中，选择三乙胺调节反应体系至pH为7-8。
作为优选，步骤1)偶联反应结束后调节反应体系至酸性是将pH调至1-2，所用的酸可以为有机酸或无机酸，优选无机酸，如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等，在本发明的一些实施例中，选用盐酸。
作为优选，步骤1)的重氮化反应在10℃以下进行，优选为-10℃-10℃、-10℃-0℃、-5℃-5℃。
作为优选，步骤1)的偶联反应温度在60℃以下进行，优选为10-40℃。
在本发明的一个具体实施例中，步骤1)的反应采用如下方法：将2'-羟基-3'-氨基-3-联苯基甲酸甲酯溶解于甲醇和4mol/L盐酸中，0℃下加入亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后0℃下搅拌反应，反应TLC跟踪至原料反应完全，再加入三乙胺调体系pH至7-8，然后加入2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮进行偶联反应，反应TLC跟踪至原料反应完全；再用4mol/L盐酸调节pH至1-2后搅拌，过滤，得到棕红色固体即为3'-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯。
步骤2)的水解反应在适宜的溶剂中、在碱性条件下进行；优选的反应溶剂为水、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种；进一步优选步骤2)水解反应的反应溶剂为甲醇-水；水解反应所用的碱优选氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的一种或多种；更进一步优选为氢氧化锂。
作为优选，步骤2)的水解反应温度在100℃以下进行，优选在20℃-80℃、25℃-45℃。
在本发明的一个具体实施例中，步骤2)的反应采用如下方法：先将3'-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯溶解于甲醇/水(体积比1/2)中，再加入氢氧化锂后加热至60℃搅拌反应，反应TLC跟踪至原料反应完全。再用4mol/L盐酸调节pH至1-2后过滤得棕红色固体3'-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)-2'-羟基-3-联苯基甲酸，即艾曲泊帕。
作为本发明的另一方面，提供一种艾曲泊帕的制备方法，采用前述的制备式IV的化合物的方法制备得到式IV的化合物，再采用前述的从式IV的化合物制备艾曲泊帕的方法制备得到艾曲泊帕。
例如，一种式IX所示的艾曲泊帕的制备方法，
该方法包括以下步骤：
(a)式I的胺或其盐在酸性条件下与重氮化试剂进行重氮化反应，得到式II所示的重氮盐；
(b)将式II和式III所示的化合物在路易斯酸催化下进行偶联反应，制得式IV所示的化合物，
(c)将式IV的化合物与硝化试剂进行硝化反应制得式V的化合物；
(d)式V的化合物进行还原反应或水解-还原反应，制得式VI的化合物；
(e)在酸性条件下，将式VI的化合物与重氮化试剂进行重氮化反应，然后调节反应体系至碱性，再与式VII的化合物进行偶联反应，反应完成后调pH至酸性，得到式VIII的化合物；
；
和(f)：将式VIII的化合物在碱性条件下水解，调pH至酸性，制得式IX的艾曲泊帕
其中，X、R1、R2、Y如前面所定义。
R1为C1-C7烷基、取代或未取代的苄基。
本发明所述C1-C7烷基是指C1-C7烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，包括直链烷基和支链烷基。
在本发明的方法中，所述取代的苄基是指被C1-C4烷氧基、硝基、氨基、卤素、C1-C4烷基取代的苄基，优选取代的苄基为4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基
作为优选，R1为甲基或苄基；
R2为H、甲基、或者取代或未取代的苄基；作为优选，R2为H、甲基或苄基；
其中，X为Cl－、BF4－、Br－、NO3－、CH3COO－或HSO4－；
Y为F、Cl、Br或I。
作为优选，Y为Cl或Br，Y更优选为Cl。
该方法中各个步骤可以采用前述相应步骤的反应条件进行。
本发明提供了一种新的制备艾曲泊帕的方法，该方法以廉价易得的胺或其盐为原料，经重氮化、偶联制得关键中间体IV，再经硝化、还原、偶联和水解，制得目标化合物，整个反应路线操作简单易行，条件温和，反应选择性高，成本低，适合工业化生产，克服了现有技术生产物料昂贵，条件苛刻等缺点。
本发明的有益效果在于：
1、制备本发明的中间体IV使用的催化剂路易斯酸价格低廉，特别是与四(三苯基膦)二氯化钯这样的昂贵催化剂相比，同时，制备中间体IV的原料胺或其盐的价格便宜，从而使得制备方法成本低，有利于工业化使用；
2、中间体IV的后处理方法简化高效，采用洗涤、干燥、过滤等操作即可实现，特别是与R1为H的中间体相比，R1为H的中间体的制备由于反应体系复杂，反应体系物质繁多，需要使用难度更大操作更复杂的例如柱层析等方式进行后处理，后处理复杂，操作难度大，而本发明中间体IV的后处理非常简化；
3、中间体IV的制备使用的催化剂无重金属残留，与其他催化剂特别是与钯类例如四(三苯基膦)二氯化钯相比，钯类催化剂的使用容易造成重金属残留，从而影响最终药物原料的质量；
4、本发明中间体IV制备方法中通过对重氮化试剂筛选、路易斯酸的筛选，使得中间体IV的制备速度快、反应完全、反应活性好、易纯化分离，从而得到产率高且易后处理的中间体IV，实现终产物艾曲泊帕的低成本、大规模、高产率制备；
5、本发明在从中间体IV制备艾曲泊帕的方法中，通过对酸性体系等反应参数的筛选，使得硝化反应温和，避免了传统硝化反应剧烈不可控的缺陷；
6、本发明在从中间体IV制备艾曲泊帕的方法中，通过对重氮化试剂以及重氮化反应的反应溶剂等反应参数的筛选，使得反应产物的纯度好，反应体系残留少，简化后处理。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应当理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制，将各基团、反应条件等进行组合得到的技术方案均属于本发明保护的范畴。下面结合具体实施例对本发明进一步的详细描述。
实施例1：四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯的制备
3-氨基苯甲酸甲酯盐酸盐(191.0mmol)溶解于120mL水中后加入浓盐酸(398.0mmol)，低温冷却搅拌至约-8℃，控温约-8℃向上述溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(191.0mmol亚硝酸钠，24mL水)，控温约-8℃搅拌反应约2h，控温约-3℃缓慢滴加四氟硼酸钠水溶液(3.0eq.四氟硼酸钠，600mL水)，约20min滴加完毕后控温-3℃搅拌反应约30min.，过滤，滤饼用100mL冰水洗涤一次得白色固体，即四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯44.0g，收率为91.7％。
实施例2：氯化-3-甲酸甲酯重氮苯的制备
3-氨基苯甲酸甲酯盐酸盐(16.0mmol)溶解于15mL甲醇中后加入浓盐酸(32.0mmol)，低温冷却搅拌至约-8℃，控温约-8℃向上述溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(16.0mmol亚硝酸钠，2.0mL水)，控温约-8℃搅拌反应约2h，过滤得滤液，即为氯化-3-甲酸甲酯重氮苯甲醇溶液，可直接用于下一步骤反应。
实施例3：硫酸氢化-3-甲酸甲酯重氮苯的制备
在0-5℃下，向3-氨基苯甲酸甲酯(19.87mmol)的浓硫酸(10mL)溶液中缓慢滴加1.56M的亚硝基硫酸，约一小时滴加完毕。滴毕，保温0-5℃反应至原料反应完全,即得硫酸氢化-3-甲酸甲酯重氮苯溶液，可直接用于下一步骤反应。
实施例4：溴化-3-甲酸甲酯重氮苯的制备
3-氨基苯甲酸甲酯(19.87mmol)溶于甲醇(10mL)，降温至约10℃，加入47wt％的氢溴酸7.05g(40.8mmol)。继续降温至约0℃。控温0-5℃，滴加亚硝酸钠水溶液(1.56g亚硝酸钠，2mL水)，滴毕，控温0-5℃反应约30min即得溴化-3-甲酸甲酯重氮苯甲醇溶液，可直接用于下一步骤反应。
实施例5：5'-溴-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
4-溴苯酚(1.2eq.)溶解于36mL甲醇中，加入三氯化钛盐酸盐溶液(18.0mL，15-20％,w/w％)，氮气置换三次后低温冷却搅拌至约-5℃，向上述溶液中分批加入四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯(57.9mmol)，控温约8℃搅拌反应约2h，后在约27℃搅拌反应过夜，反应液加入150mL水和90mL乙酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯(40mL*2)萃取，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩得黄色油状物，经柱层析得淡黄色固体即5'-溴-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯7.29g，收率为41.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.03(br s,1H),8.14(s,1H),7.92-7.90(d,J＝8.0Hz，1H),7.82-7.79(d,J＝8.0Hz，1H),7.58(t,J＝8.0Hz，1H),7.43-7.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.37-7.35(dd,J＝8.0、3.4Hz,1H),6.95-6.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,3H)ppm.13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：166.1、153.7、137.4、133.7、132.2、131.5、129.7、129.4、128.8、128.6、127.7、118.2、110.5、52.1ppm.ESI-MS(m/z)：(M+H)+307.1。
实施例6 5'-氯-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
4-氯苯酚(1.2eq.)溶解于40mL甲醇中，加入三氯化钛盐酸盐溶液(20.0mL，15-20％,w/w％)，氮气置换三次后低温冷却搅拌至-5℃，向上述溶液中分批加入四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯(64.8mmol)，控温约8℃搅拌反应约2h，后在约27℃搅拌反应过夜，反应液加入150mL水和90mL乙酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯(40mL*2)萃取，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩得黄色油状物，经柱层析得淡黄色固体即5'-氯-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯7.35g，收率为43.2％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.00(s,1H),8.14(t,J＝1.8Hz,1H),7.92(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.8,1.9,1.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.25(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),3.87(s,3H)ppm；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:166.7、153.8、138.0、134.2、130.2、129.9、129.1、129.1、128.7、128.7、128.3、123.4、118.2、52.6ppm。ESI-MS(m/z)：261.1(M-H)-。
实施例7：5'-碘-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
4-碘苯酚(1.2eq.)溶解于12mL甲醇中，加入三氯化钛盐酸盐溶液(6.0mL，15-20％,w/w％)，氮气置换三次后低温冷却搅拌至约-5℃，向上述溶液中分批加入四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯(15.9mmol)，控温约8℃搅拌反应约2h，后在约27℃搅拌反应过夜，反应液加入70mL水和40mL乙酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩得黄色油状物，经柱层析得淡黄色固体即5'-碘-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯1.25g，收率为22.2％。
ESI-MS(m/z)：355.0(M+H)+。
实施例8：5'-氟-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
4-氟苯酚(1.2eq.)溶解于20mL甲醇中，加入三氯化钛盐酸盐溶液(10.0mL，15-20％,w/w％)，氮气置换三次后低温冷却搅拌至约-5℃，向上述溶液中分批加入四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯(37.2mmol)，控温约8℃搅拌反应约2h，后约27℃搅拌反应过夜，反应液加入80mL水和40mL乙酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯(25mL*2)萃取，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩得黄色油状物，经柱层析得淡黄色固体即5'-氟-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯3.92g，收率为42.8％。
ESI-MS(m/z)：245.1(M-H)-。
实施例9：5'-氯-2'-甲氧基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
4-氯苯甲醚(1.2eq.)溶解于12mL甲醇中，加入三氯化钛盐酸盐溶液(6.0mL，15-20％,w/w％)，氮气置换三次后低温冷却搅拌至约-5℃，向上述溶液中分批加入四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯(23.4mmol)，控温约8℃搅拌反应约2h，后在约27℃搅拌反应过夜，反应液加入50mL水和30mL乙酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩得黄色油状物，经柱层析得淡黄色固体。即5'-氯-2'-甲氧基-3-联苯基甲酸甲酯2.57g，收率为39.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14(t,J＝1.8Hz,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.82(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.25(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),3.83(s,3H)，3.89(s,3H)ppm。
ESI-MS(m/z)：277.1(M+H)+。
实施例10：5'-溴-2'-甲氧基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
4-溴苯甲醚(1.2eq.)溶解于12mL甲醇中，加入三氯化钛盐酸盐溶液(6.0mL，15-20％,w/w％)，氮气置换三次后低温冷却搅拌至约-5℃，向上述溶液中分批加入四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯(17.8mmol)，控温约8℃搅拌反应约2h，后在约27℃搅拌反应过夜，反应液加入50mL水和30mL乙酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩得黄色油状物，经柱层析得淡黄色固体。即5'-溴-2'-甲氧基-3-联苯基甲酸甲酯2.21g，收率为38.6％。
ESI-MS(m/z)：323.0(M+H)+。
实施例11：5'-碘-2'-甲氧基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
4-碘苯甲醚(1.2eq.)溶解于12mL甲醇中，加入三氯化钛盐酸盐溶液(6.0mL，15-20％,w/w％)，氮气置换三次后低温冷却搅拌至约-5℃，向上述溶液中分批加入四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯(21.4mmol)，控温约8℃搅拌反应约2h，后在约27.0℃搅拌反应过夜，反应液加入70mL水和40mL乙酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩得黄色油状物，经柱层析得淡黄色固体即5'-碘-2'-甲氧基-3-联苯基甲酸甲酯1.6g，收率为20.3％。
ESI-MS(m/z)：367.1(M-H)-。
实施例12：5'-氟-2'-甲氧基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
4-氟苯甲醚(1.2eq.)溶解于20mL甲醇中，加入三氯化钛盐酸盐溶液(10.0mL，15-20％,w/w％)，氮气置换三次后低温冷却搅拌至约-5℃，向上述溶液中分批加入四氟硼酸-3-甲酸甲酯重氮苯(33.0mmol)，控温约8℃搅拌反应约2h，后在约27℃搅拌反应过夜，反应液加入70mL水和40mL乙酸乙酯，分液，水层用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩得黄色油状物，经柱层析得淡黄色固体即5'-氟-2'-甲氧基-3-联苯基甲酸甲酯3.52g，收率为41.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.27(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H)ppm；ESI-MS(m/z)：261.1(M+H)+。
实施例13：5'-溴-2'-羟基-3'-硝基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
5'-溴-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯(22.8mmol)溶解于350mL醋酸中，加入50mL50％H2SO4水溶液，低温冷却搅拌至约16℃，控温约16℃向上述溶液中滴加硝酸钾溶液(2.0eq.硝酸钾，和20mL 20％H2SO4)，约10min.滴加完毕后控温约27℃搅拌反应约2h，反应完成后反应液缓慢倾入800mL水中淬灭，过滤、滤饼用50mL水洗涤得淡黄色固体即5'-溴-2'-羟基-3'-硝基-3-联苯基甲酸甲酯7.3g，收率91.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.77(br s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝1.2、8.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(dd,J＝1.2、8.4Hz,1H),3.88(s,3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：166.4、149.5、139.1、138.2、136.0、134.6、134.3、130.6、130.1、129.4、129.3、127.1、110.8、52.7ppm。ESI-MS(m/z)：352.0(M-H)-。
实施例14：5'-氯-2'-羟基-3'-硝基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
5'-氯-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯(26.6mmol)溶解于350mL醋酸中，加入50mL50％H2SO4水溶液，低温冷却搅拌至约16℃，控温约16℃向上述溶液中滴加硝酸钾溶液(2.0eq.硝酸钾，和20mL 20％H2SO4)，约10min滴加完毕后控温约27℃搅拌反应约2h，反应完成后反应液缓慢倾入800mL水中淬灭，过滤、滤饼用50mL水洗涤得淡黄色固体即5'-氯-2'-羟基-3'-硝基-3-联苯基甲酸甲酯7.38g，收率90.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.76(s,1H),8.13(t,J＝1.7Hz,1H),8.09(d,J＝2.7Hz,1H),8.01(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,1.9,1.2Hz,1H),7.79(d,J＝2.7Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),3.88(s,3H)ppm；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:166.4、149.1、137.8、136.5、136.1、134.7、134.0、130.6、130.1、129.4、129.3、124.3、123.8、52.7ppm。
ESI-MS(m/z)：306.1(M-H)+。
实施例15：5'-氯-2'-甲氧基-3'-硝基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
5'-氯-2'-甲氧基-3-联苯基甲酸甲酯(7.2mmol)溶解于50mL乙腈中，低温冷却搅拌至约16℃，控温约16℃向上述溶液中滴加硝酸(2.0eq.，68％HNO3)，约10min滴加完毕后控温约27℃搅拌反应约2h，反应完成后反应液缓慢倾入250mL水中淬灭，过滤、滤饼用10mL水洗涤得淡黄色固体即5'-氯-2'-甲氧基-3'-硝基-3-联苯基甲酸甲酯2.18g，收率94.2％。
ESI-MS(m/z)：321.1(M-H)-。
实施例16：2'-羟基-3'-氨基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
方法1.5'-溴-2'-羟基-3'-硝基-3-联苯基甲酸甲酯(19.9mmol)溶解于250mL甲醇中，加入浓盐酸(19.9mmol)和10％钯碳(10wt％，0.70g)，约25℃加压通氢气搅拌反应约4h，过滤、滤液浓缩除去溶剂后，甲醇洗涤，干燥后得棕色固体。即2'-羟基-3'-氨基-3-联苯基甲酸甲酯盐酸盐4.50g，收率为93.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.08(brs,3H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(dd,J＝1.2、8.0Hz,1H),7.78(dd,J＝1.2、8.0Hz,1H)，7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(dd,J＝1.6、8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝1.6、7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：166.4、147.7、138.2、134.3、130.9、130.4、130.3、130.1、129.5、128.5、124.2、122.8、121.3、52.7ppm。
ESI-MS(m/z)：244.1(M+H)+。
方法2.5'-氯-2'-羟基-3'-硝基-3-联苯基甲酸甲酯(22.8mmol)溶解于300mL甲醇中，加入浓盐酸(22.8mmol)和10％钯碳(10wt％，0.70g)，约25℃加压通氢气搅拌反应约4h，过滤、滤液浓缩除去溶剂后，甲醇洗涤，干燥后得棕色固体。即2'-羟基-3'-氨基-3-联苯基甲酸甲酯盐酸盐5.90g，收率为92.8％。
ESI-MS(m/z)：244.1(M+H)+。
实施例17：3'-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯的制备
2'-羟基-3'-氨基-3-联苯基甲酸甲酯(17.27mmol)溶解于80mL甲醇中，加入4mol/L盐酸(7.2mL)低温冷却搅拌至约-5℃，控温约-5℃向上述溶液中缓慢滴加亚硝酸钠水溶液(1.0eq.亚硝酸钠，和3.0mL水)，控温约-5℃搅拌反应约2h，滴加三乙胺(7.2mL)调节pH至7-8后，再加入2-(3,4-二甲基苯基)-1,2-二氢-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(1.0eq.)，控温约25℃搅拌反应约4h，滴加4mol/L盐酸至pH至1-2，过滤、滤饼用20mL甲醇洗涤，干燥得棕红色固体即3'-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯7.49g，收率95.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.72(br s,1H),9.68(br s,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(dd,J＝1.2、7.6Hz,1H),7.84(dd,J＝1.2、8.0Hz,1H),7.69-7.61(m,4H),7.16-7.12(m,3H),3.89(s,3H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ:166.6、157.3、148.2、142.9、138.3、137.2、136.2、134.2、133.2、132.7、130.9、130.3、130.2、130.2、129.6、128.8、128.6、127.5、122.4、119.3、115.8、114.5、52.7、20.1、19.3、12.0ppm。
ESI-MS(m/z)：457.1(M+H)+。
实施例18：3'-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)-2'-羟基-3-联苯基甲酸(艾曲泊帕)的制备
3'-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)-2'-羟基-3-联苯基甲酸甲酯(15.33mmol)溶解于210mL甲醇和210mL水中，加入氢氧化锂(2.0eq.)油浴加热回流反应约2h，反应结束后，降至约0℃，缓慢滴加4mol/L盐酸至pH为1-2，过滤、滤饼用20mL甲醇洗涤，干燥后得棕红色固体3'-(2-(1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)-2'-羟基-3-联苯基甲酸，即艾曲泊帕6.65g，收率98.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.73(br s,1H),13.04(br s,1H),9.65(s,1H),8.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.97-7.94(dd,J＝1.6、7.6Hz,1H),7.81-7.79(dd,J＝1.2、8.0Hz,1H),7.70-7.59(m,4H),7.19-7.11(m,3H),2.31(s,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ:167.7、157.3、148.2、143.0、138.1、137.2、136.2、133.8、133.2、132.7、131.5、131.1、130.4、130.2、129.4、128.8、128.7、127.6、122.4、119.3、115.8、114.4、20.1、19.3、12.0ppm。
ESI-MS(m/z)：443.1(M+H)+。