一种盐酸青藤碱及其循环离心制备方法与流程

本发明涉及一种药物的制备方法，特别涉及一种盐酸青藤碱的循环离心制备方法。

背景技术：

盐酸青藤碱生产是按照专利工艺(申请号ZL201110361882.0或 201410366210.2)进行生产的，含粗品和精制生产。粗品生产工艺即：取青风藤，用稀盐酸进行重渗漉，渗漉液碱化、离心，然后用氯仿萃取两次，浓缩，结晶。其中，萃取工艺的实现为传统的混合澄清式——萃取罐式，即将药液和萃取剂氯仿同置于萃取罐中，搅拌混合，静置澄清分层，放出下层的萃取液，用此法萃取两次，合并萃取液。

在生产中发现，上述萃取工艺存在如下问题：萃取乳化严重，药液和萃取剂氯仿混合后两相分层困难，使等待分层时间很长(一罐需2～3天)，且有部分乳化严重不能分层(约占20％)而丢弃，导致萃取生产效率低，生产收率低。

技术实现要素：

本发明目的在于提供一种盐酸青藤碱及其制备方法，本发明目的是通过如下技术方案实现的。

连接两台萃取离心机，开启离心萃取机转鼓电机，将药液以10000升/小时的速度从一级离心萃取机轻相进口泵入，再流经二级离心萃取机；将萃取剂氯仿以 2500升/小时的速度从二级离心萃取机重相进口泵入，再流回氯仿储罐，循环使用；将萃取剂氯仿以5000升/小时的速度从一级离心萃取机重相进口泵入，再流回氯仿储罐，循环使用。检测二级离心萃取机轻相出口萃取余液中盐酸青藤碱的含量，限定最高值(如0.1mg/ml)；检测离心萃取机重相出口萃取液中盐酸青藤碱的含量，限定最高值(如100mg/ml)，两者任一达到限定值即中止循环，收集萃取液，合并。

所述循环二级错流离心萃取设备可以是，包括氯仿储罐(1)；萃取中转罐(2)、 (4)；萃取中转泵(3)、(5)；药液储罐(6)；药液输送泵(7)；一级离心萃取器(8)；二级离心萃取器(9)；重相进口(15)、(17)；重相出口(16)、(18)；轻相进口(19)、(21)；轻相出口(20)、(22)；连接管线(12)、(13)、(14)、(23)、 (24)、(25)、(26)、(27)、(28)；

其中，一级离心萃取器(8)的轻相出口(20)与二级离心萃取器(9)的轻相进口(21)相连；氯仿储罐(1)通过连接管线(13)、(23)与萃取中转罐(2) 相连，通过连接管线(13)、(26)与萃取中转罐(4)相连；萃取中转罐(2) 通过连接管线(10)与萃取中转泵(3)相连，再通过连接管线(24)与二级离心萃取器(9)的重相进口(15)相连；萃取中转罐(4)通过连接管线(11)与萃取中转泵(5)相连，再通过连接管线(27)与一级离心萃取器(8)的重相进口 (17)相连；药液储罐(6)通过连接管线(12)与药液输送泵(7)相连，再通过连接管线(28)与一级离心萃取器(8)的轻相进口(19)相连；一级离心萃取器(8)的重相出口(18)通过连接管线(14)与萃取中转罐(4)相连；二级离心萃取器(9)的重相出口(16)通过连接管线(25)与萃取中转罐(2)相连。

附图说明

图1循环二级错流离心萃取示意图

1为氯仿储罐；2、4均为萃取中转罐；3、5均为萃取中转泵；6为药液储罐；7为药液输送泵；8为一级离心萃取器；9为二级离心萃取器；15、17均为重相进口； 16、18均为重相出口；19、21均为轻相进口；20、22均为轻相出口；12、13、 14、23、24、25、26、27、28均为连接管线

图2青藤碱“循环二级错流离心萃取”实验管道连接图

实验例1：循环离心萃取工艺(循环二级错流离心萃取)

循环离心萃取即在单级离心萃取萃取或多级离心萃取的基础上，设置一个萃取剂中转罐，将萃取剂循环使用。本工艺以循环二级错流离心萃取为例进行说明。

工艺方法

按示意图连接两台萃取离心机，开启离心萃取机转鼓电机，将药液从一级离心萃取机轻相进口泵入，再流经二级离心萃取机；将萃取剂氯仿以药液速度的1/4 倍量速度从二级离心萃取机重相进口泵入，再流回氯仿储罐，循环使用；将萃取剂氯仿以药液速度的1/2倍量速度从一级离心萃取机重相进口泵入，再流回氯仿储罐，循环使用。检测二级离心萃取机轻相出口萃取余液中盐酸青藤碱的含量，限定最高值(如0.1mg/ml)；检测离心萃取机重相出口萃取液中盐酸青藤碱的含量，限定最高值(如100mg/ml)，两者任一达到限定值即中止循环，收集萃取液，合并。

生产效率

生产能力(以药液处理量计)：现选定的离心萃取机最大可制作成混合通量为 12万升/小时，可连续生产，萃取生产效率为：【120000/(1+1/2)】/1000＝80m3/h。

萃取液产量：在同样萃取完全的情况下，萃取液产量约为药液量的5％～14％。

工艺优劣势分析

劣势：1、设备与未采用循环的单级或多级离心萃取相比，不增加费用。但较萃取罐相比，投入较多。

优势：1、工艺与物料适应性好，在萃取机内完成混合、萃取、分离的全过程，利用离心力分离，萃取分层、乳化层破乳快速，生产顺畅。

2、操作简单，并能连续生产。

3、生产能力巨大，是混合澄清式的128倍(80/0.625)。

4、萃取过程没有损失，萃取收率高(萃取收率＝收得萃取液量/氯仿投料量，约100％)。

5、萃取液产量小(循环二级错流离心萃取工艺约为药液量的5％～14％，而未采用循环工艺的二级错流离心萃取工艺约为药液量的75％)，在萃取完全的同时，萃取液数量少，下工序需要浓缩处理的也少，下工序生产效率提高，生产成本下降，生产效益提高。

6、以上优势，综合导致生产效率高、生产成本低。

实验例2：实验研究资料

一、实验目的

前期实验已确定萃取工艺为离心萃取，考虑到萃取液产量较大，对后续浓缩工序压力很大。在满足萃取率的前提下，为降低萃取液产量，同时降低氯仿的消耗，经分析盐酸青藤碱和氯仿的溶解性能和萃取原理，拟在离心式萃取基础上拟采用“循环萃取”工艺。为确认工艺的可行性，开展本萃取实验。

二、实验方法

(一)循环二级错流离心萃取工艺设计

根据物料特性及对离心萃取原理的运用，设计了循环萃取工艺，带料到设备厂家进行实验。实验以二级错流离心萃取为例，在二级错流离心萃取基础上，将氯仿循环使用。

设备管道连接见图2，按示意图连接两台萃取离心机，开启离心萃取机转鼓电机，将药液从一级离心萃取机轻相进口泵入，再流经二级离心萃取机；将萃取剂氯仿分别以相当药液1/2升/小时的速度从一级离心萃取机重相进口泵入，再流回一级氯仿罐，循环使用；以相当药液1/4升/小时的速度从二级离心萃取机重相进口泵入，再流回二氯仿罐，循环使用。检测二级离心萃取机轻相出口萃取余液中盐酸青藤碱的含量，限定最高值(如0.1mg/ml)；检测离心萃取机重相出口萃取液中盐酸青藤碱的含量，限定最高值(如100mg/ml)，两者任一达到限定值即中止循环，收集萃取液，合并。

实验时取萃取液及萃取余液样做青藤碱含量测定。

考察工艺是否适用，主要考察指标：是否能萃取完全，计算萃取率，≥95％为萃取完全。

(二)萃取样品青藤碱含量检验方法(液相色谱法)

色谱条件：【根据前期青藤碱鉴别方法研究结果】：C18色谱柱，流动相0.78％磷酸二氢钠溶液-乙腈(85:15)，检测波长265nm。

1、对照品制备

取青藤碱对照品适量，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液制成每毫升含100 微克溶液，摇匀即得。

2、样品处理

(1)、“萃取前液”样品处理

取本品适量，滤纸过滤，精密量取2ml至100ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸至刻度，摇匀即得。

(2)、“萃取余液”、“萃取液”样品处理

取本品适量，滤纸过滤，精密量取2ml至水浴上挥干，加0.01mol/L盐酸适量三次溶解，全部转移至100ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸至刻度，摇匀即得。

3、测定方法

分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20微升，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。

4、结果判定

萃取完全时，萃取余液含量低于0.1mg/ml。

三、实验器材

青风藤渗漉液碱化离心后溶液S20160501，约300kg，提取车间生产，邮寄至实验地；

三氯甲烷1桶(300kg)，6mol/L盐酸适量，实验地购买；

取样瓶40个、精密试纸，若干；

离心萃取机150型及流量泵、储罐，共两套，郑州天一萃取公司

离心萃取机50型及流量泵、储罐，共两套，郑州天一萃取公司

四、实验过程

实验日期:2016年7月28日

地点：郑州天一萃取公司实验室天气：多云，28℃

(一)药液前处理

药液实验前用盐酸调节pH＝8.5，取样1个(萃取前药液)。

(二)实验方案

1、实验按循环二级错流离心萃取工艺开始后，流量设定及取样按下表进行，改变流量设置及取样不停机。药液流量固定为120L/h，氯仿流量根据实验的推进，进行相应的调整，考察流速改变对萃取的影响。

取样：萃取液、萃取余液

2、为进一步考察流速对萃取的影响，另加做了50机实验，实验中每个流速均是独立的实验。

五、实验结果及分析

(一)、150型机样品检测数据如下表

分析

1、两个样品的萃取液在运输途中泄漏，未能检测，但对最终结果分析不造成决定性影响。

2、各个时间段的萃取余液含量非常低，远低于0.2mg/ml，且萃取率非常高，显示样品均萃取完全，还可进一步进行循环萃取。在140min时，萃取液量为药液量的：(20+20)/(120*140/60)*100％＝14.3％。

3、一级、二级萃取液含量随着萃取进程的延长，含量呈逐渐上升趋势；根据趋势分析，当萃取液含量增加到一定程度时，因为内溶物的增加，萃取液比重会升高，粘度会增大，电机负荷会加重。当到达某一含量时(例如100mg/ml)，电机超过工作负荷，须中止循环，换新氯仿进行循环萃取。或当萃取一定时限时，萃取余液含量超过限度(0.2mg/ml)，亦须中止循环，换新氯仿进行循环萃取。因中试药液量有限，循环中止点时萃取液的含量只有在大生产中测定。当达到循环中止点时，以萃取液含量为100mg/ml计，根据上述数据趋势，一级萃取液含量约为二级萃取液含量的18倍，那么估算萃取液量为药液量的：(20+20)/ {(20*100+20*100/18)*/2.69}＝5％。

(二)、50型机样品检测数据如下表

分析

1、部分萃取液样品在运输途中泄漏，未能检测，但对最终结果分析不造成决定性影响。

2、综合150型机和50型机的实验结果，药液和萃取剂的各流速配比实验， 1:3、1:2、1:1、1:0.75、1:0.5、1:0.25，均萃取完全。

六、实验结论

循环离心萃取工艺确认可行。该工艺的突出优势，以循环二级离心萃取工艺为例，在同样萃取完全的基础上，萃取液量约为药液量的5％～14％，而未采用循环工艺的二级错流离心萃取工艺约为药液量的75％。萃取液数量少，下工序需要浓缩处理的也少，氯仿消耗也减少，生产效率提高，生产成本下降，生产效益提高。

实施例1

循环二级错流离心萃取设备，包括氯仿储罐(1)；萃取中转罐(2)、(4)；萃取中转泵(3)、(5)；药液储罐(6)；药液输送泵(7)；一级离心萃取器(8)；二级离心萃取器(9)；重相进口(15)、(17)；重相出口(16)、(18)；轻相进口(19)、(21)；轻相出口(20)、(22)；连接管线(12)、(13)、(14)、(23)、(24)、 (25)、(26)、(27)、(28)；

其中，一级离心萃取器(8)的轻相出口(20)与二级离心萃取器(9)的轻相进口(21) 相连；氯仿储罐(1)通过连接管线(13)、(23)与萃取中转罐(2)相连，通过连接管线(13)、 (26)与萃取中转罐(4)相连；萃取中转罐(2)通过连接管线(10)与萃取中转泵(3)相连，再通过连接管线(24)与二级离心萃取器(9)的重相进口(15)相连；萃取中转罐(4) 通过连接管线(11)与萃取中转泵(5)相连，再通过连接管线(27)与一级离心萃取器(8) 的重相进口(17)相连；药液储罐(6)通过连接管线(12)与药液输送泵(7)相连，再通过连接管线(28)与一级离心萃取器(8)的轻相进口(19)相连；一级离心萃取器(8)的重相出口(18)通过连接管线(14)与萃取中转罐(4)相连；二级离心萃取器(9)的重相出口(16)通过连接管线(25)与萃取中转罐(2)相连。

实施例2：使用实施例1循环萃取设备制备盐酸青藤碱

连接两台萃取离心机，开启离心萃取机转鼓电机，将药液以10000升/小时的速度从一级离心萃取机轻相进口泵入，再流经二级离心萃取机；将萃取剂氯仿以 2500升/小时的速度从二级离心萃取机重相进口泵入，再流回氯仿储罐，循环使用；将萃取剂氯仿以5000升/小时的速度从一级离心萃取机重相进口泵入，再流回氯仿储罐，循环使用；检测二级离心萃取机轻相出口萃取余液中盐酸青藤碱的含量，限定最高值(如0.1mg/ml)；检测离心萃取机重相出口萃取液中盐酸青藤碱的含量，限定最高值(如100mg/ml)，两者任一达到限定值即中止循环，收集萃取液，合并。

本发明所述药液由如下方法制备：取青风藤，用0.3mol/L盐酸溶液作为溶剂，润湿、浸渍、渗漉，渗漉液加氢氧化钙调节pH值至11～12，离心、滤过，收集滤液，用6mol/L盐酸溶液调节pH值为8～9，得药液。