专利名称：一种非有机溶剂制备盐酸青藤碱注射剂的方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸青藤碱注射剂的制备方法，具体涉及一种非有机溶剂提取青风藤中有效成分盐酸青藤碱注射剂的方法。
背景技术：
青风藤是传统常用中药，为防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤茎，早在《本草纲目》中就有记载，现收载于《中华人民共和国药典》2010年版，具有祛风、通经络、利小便之功效，用于治疗风湿痹痛、关节肿胀、麻痹瘙痒，还有抗心率失常和降压等作用。青风藤中主要成分是生物碱，目前已发现的成分有青藤碱(Sinomenine)，异青藤碱(Igoginomenine)，华青藤碱(SinoAcutine)，短青藤次碱(Acutumidine)，尖青藤碱(Sinaetine)及双青藤碱(Diginomenine),乙基青藤碱(ethylsinomenine)、四氢表小檗碱(sinactine)、四氢表小檗碱、蝙蝠葛波酚碱、蝙蝠葛宁、四氢巴马亭等。青藤碱(Sinomenine)是青风藤中提取的一种生物碱单体，是青风藤发挥镇痛、抗炎作用的主要有效成分，最早由Ishiwari等从日本青风藤中分离得到。20世纪60年代我国学者朱任宏从国产青风藤中也发现青藤碱。临床上常用其盐酸盐制剂如正清风痛宁片、正清风痛宁缓释片、正清风痛宁注射液，用于治疗风湿性、类风湿性关节炎，治疗强直性脊椎炎、心律失常等，疗效显著。目前工业生产盐酸青藤碱多采用碱化水提取工艺，其为在青风藤中加入水及一定量熟石灰，碱化一段时间，然后加入一定量工业苯，回流提取，最后酸化、静置、析晶。青风藤稀硫酸渗漉液，以石灰水调PH值9，苯在50°C进行逆流萃取，苯提取液以I %盐酸进行反相逆流萃取，活性炭脱色，结晶。在热水中进行重结晶，得纯品。(陈玉昆《中药提取工艺学》，1992)，现行的方法均使用毒性很大的苯或氯仿作为提取溶剂，苯为一级有毒溶剂，制癌率很高，在制药行业已被禁用，而且在溶剂的回收处理方面需通过很繁锁的工艺才能达到环保要求，而氯仿为二级有毒试剂，因而在中药提取中应尽量避免使用苯及氯仿溶剂。
发明内容
本发明提供了一种盐酸青藤碱注射剂的制备方法。发明目的是通过如下技术方案实现的，本发明盐酸青藤碱注射剂的制备方法包括如下步骤步骤一、盐酸青藤碱的制备A、提取青风藤粗粉100 1000重量份，用60 1000体积份的0. I lmol/L HCl 润湿0. 5 8小时，装渗漉筒，再加入0. I lmol/L HCl使液面盖住药粉2cm，浸溃6 48小时后，按2 5ml/min的速度开始渗漉，6 24小时后停止渗漉，得渗漉液，备用；B、上柱洗脱将渗漉液上已处理好的阳离子交换树脂或152型树脂，径高比I 8-12，上样速度为2-5倍柱体积/小时，至流出液用硅钨酸试液检查有沉淀，而薄层色谱检测无生物碱斑点时停止上样，用纯化水洗脱至洗脱液无颜色时停止，用8-15%氨溶液浸泡树脂或152型树脂用3-10 %盐酸溶液浸泡树脂12小时，再用PH值为8 11的氨水-乙醇溶液洗脱或152型树脂用3-10%盐酸溶液洗脱，洗脱速度为2-5BV/h，洗脱液用硅钨酸试液检查有沉淀时接收，接收洗脱液用硅钨酸试液检查无沉淀时停止，合并洗脱液，用盐酸或氨水中和至pH = 6-8，除盐，浓缩干燥，得盐酸青藤碱粗品。C、精制取盐酸青藤碱粗品5 10重量份，用30 120体积份的10 95%乙醇或纯化水加热回流至完全溶解，加入3-6%重量倍的活性炭，保温回流10 30分钟，趁热滤过，滤液浓缩，冷却、析晶，过滤，用75-95%的乙醇清洗滤饼至滤液无色，得盐酸青藤碱；
步骤二、取原料盐酸青藤碱15 35重量份、亚硫酸氢钠0. I 3重量份、依地酸二钠0. I 3重量份；步骤三、注射剂的制备取注射用水，充氮，加入盐酸青藤碱搅拌使溶解；再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，继续充氮，加入0. 01 0. 20%的活性炭，35 45°C保温5 15分钟，过滤除炭，补充注射用水至1000体积份，检验，精滤至澄明，充氮灌封，100 120°C灭菌20 40分钟，即得。本发明盐酸青藤碱注射剂的制备方法中的步骤一可以中的参数优选如下B步骤强阳离子交换树脂优选001*2. 5、001*4，大孔吸附树脂优选152型；树脂径高比优选I : 10 ;上样速度优选3倍柱体积/小时；浸泡树脂优选10%氨溶液(或5%盐酸溶液)；以PH值为8 11的氨水-乙醇溶液作为阳离子交换树脂的洗脱溶液，洗脱液用盐酸中和至pH = 6 8 ;5% HCl溶液作为152型大孔吸附树脂的洗脱溶液；C步骤加入4%重量倍的活性炭；加热回流时优选40%，55%，60%，75%，80%乙醇。本发明盐酸青藤碱注射剂制备方法中步骤二可以优选为盐酸青藤碱25重量份、亚硫酸氢钠I重量份、依地酸二钠0. 3重量份。本发明盐酸青藤碱注射剂制备方法中步骤三可以优选为取盐酸青藤碱、亚硫酸氢钠、依地酸二钠；取注射用水，充氮，加入盐酸青藤碱搅拌使溶解；再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，继续充氮，加入0. I %的活性炭，35 45°C保温10分钟，过滤除炭，补充注射用水至1000体积份，检验，精滤至澄明，充氮灌封，100°C灭菌30分钟，即得。上述盐酸青藤碱注射剂的制备方法中的重量份与体积份的关系为g/ml的关系。本发明方法采用通过阳离子交换树脂或大孔吸附树脂吸附取代传统的毒性较大的苯提取及氯仿提取(萃取)工艺，提取收率高，操作更简便，克服了有机溶剂用量大、毒性大对操作人员健康及环境造成的危害和污染，减少了有机溶剂的处理过程，更有利于环境保护，减少了工厂的环保设施的投入，有利于环境友好生产。本方法提取分离的盐酸青藤碱，作为医药制剂的原料，纯度更高，无溶剂残留，减少了对人体的潜在危害。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例一青风藤非有机溶剂的提取工艺研究I、实验方法I. I材料与仪器
青风藤药材粗粉、大孔吸附树脂、盐酸青藤碱对照品、盐酸、氨水、氢氧化钠、乙醇、氯化钠等。
玻璃柱(直径3cm，高30 40cm)、HPLC高效液相检测仪、旋转式蒸发仪。I. 2方法与结果I. 2. I判定方法(I)生物碱指示剂选择按中国药典2010年版一部方法配制碘化铋钾稀溶液、碱性铁氰化钾、硅钨酸试液三种生物碱指示剂，分别取I 2滴滴于检查液中，进行沉淀、显色反应，经前期实验对比，表明硅钨酸试液指示最为直观、灵敏。本次实验设计采用硅钨酸试液作为终点判断的指示剂。(2)薄层色谱固定相硅胶薄层板；展开剂甲醇水氨水=8:1:1 ;显色剂稀碘化秘钾溶液。(3)高效液相色谱法用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.78%磷酸二氢钠溶液(12 88)为流动相；检测波长为265nm。柱温30°C，流速I. Oml/min。I. 2. 2.树脂的选型(I)树脂型号D-IOl型，非极性大孔吸附树脂，生产厂家天津海光化工；LSDOOl型，极性大孔吸附树脂，生产厂家西安蓝晓科技有限公司；D-312型，大孔吸附树脂，生产厂家山东鲁抗立科药物化学有限公司；DM21型，大孔吸附树脂，生产厂家山东鲁抗立科药物化学有限公司；HPD722型，弱极性大孔吸附树脂，生产厂家沧州宝恩吸附材料科技有限公司。152型，阳离子交换树脂，生产厂家山东鲁抗立科药物化学有限公司；732型，钠型阳离子交换树脂，生产厂家沧州宝恩吸附材料科技有限公司。001X2. 5型，H型阳离子交换树脂，生产厂家山东鲁抗立科药物化学有限公司；001X4型，H型阳离子交换树脂，生产厂家山东鲁抗立科药物化学有限公司；(2)方法选取上述不同厂家、不同型号的大孔树脂或离子交换树脂IOg 20g，预处理后上30mm*300mm玻璃交换柱，取IOOOg药材的渗漉液(将pH调至3)，分成7等份，按一定的速度流过树脂，一般上样速度为2 3BV/h，特殊的按树脂参考速度，至流出液用硅钨酸试液检查有沉淀停止上样，用水洗至洗脱液基本无颜色为止。对比不同树脂的上样量及吸附能力，选定好最佳厂家的树脂型号，选取2 3种树脂作为本产品的吸附材料。表I不同型号树脂上柱的吸附情况
权利要求
1.一种盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤 步骤一、盐酸青藤碱的制备方法 步骤一、盐酸青藤碱的制备 A、提取青风藤粗粉100 1000重量份，用60 1000体积份的0.I lmol/L HCl润湿0. 5 8小时，装渗漉筒，再加入0. I lmol/L HCl使液面盖住药粉2cm，浸溃6 48小时后，按2 5ml/min的速度开始渗漉，6 24小时后停止渗漉，得渗漉液，备用； B、上柱洗脱将渗漉液上已处理好的阳离子交换树脂或152型树脂，径高比I: 8-12，上样速度为2-5倍柱体积/小时，至流出液用硅钨酸试液检查有沉淀，而薄层色谱检测无生物碱斑点时停止上样，用纯化水洗脱至洗脱液无颜色时停止，用8-15%氨溶液浸泡树脂或152型树脂用3-10%盐酸溶液浸泡树脂12小时，再用PH值为8 11的氨水-乙醇溶液洗脱或152型树脂用3-10%盐酸溶液洗脱，洗脱速度为2-5BV/h，洗脱液用硅钨酸试液检查有沉淀时接收，接收洗脱液用硅钨酸试液检查无沉淀时停止，合并洗脱液，用盐酸或氨水中和至pH = 6-8，除盐，浓缩干燥，得盐酸青藤碱粗品； C、精制取盐酸青藤碱粗品5 10重量份，用30 120体积份的10 95%乙醇或纯化水加热回流至完全溶解，加入3-6%重量倍的活性炭，保温回流10 30分钟，趁热滤过，滤液浓缩，冷却、析晶，过滤，用75-95%的乙醇清洗滤饼至滤液无色，得盐酸青藤碱； 步骤二、取原料 盐酸青藤碱15 35重量份、亚硫酸氢钠0. I 3重量份、依地酸二钠0. I 3重量份； 步骤三、注射剂的制备 取注射用水,充氮,加入盐酸青藤碱搅拌使溶解；再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，继续充氮，加入0. 01 0. 20%的活性炭，35 45°C保温5 15分钟，过滤除炭，补充注射用水至1000体积份，检验，精滤至澄明，充氮灌封，100 120°C灭菌20 40分钟，即得。
2.如权利要求I所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中步骤一B步骤中，强阳离子交换树脂为001*2. 5,001*4型树脂，大孔吸附树脂为152型；树脂径高比为 I : 10。
3.如权利要求I所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中步骤一C步骤中，加入4%重量倍的活性炭；加热回流时乙醇浓度为40 %，55 %，60 %，75 %或80 %。
4.如权利要求I所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中步骤一B步骤中，上样速度为3倍柱体积/小时；浸泡树脂用10%氨溶液或5%盐酸溶液。
5.如权利要求I所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中步骤一B步骤中，以PH8-11的氨水-乙醇溶液作为阳离子交换树脂的洗脱溶液，洗脱液用盐酸中和至pH = 6 8 ;5% HCl溶液作为152型大孔吸附树脂的洗脱溶液。
6.如权利要求1-5任一所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中的步骤二为 盐酸青藤碱25重量份、亚硫酸氢钠I重量份、依地酸二钠0. 3重量份。
7.如权利要求1-5任一所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中的步骤二为盐酸青藤碱15重量份、亚硫酸氢钠3重量份、依地酸二钠0. I重量份。
8.如权利要求1-5任一所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中的步骤二为 盐酸青藤碱35重量份、亚硫酸氢钠0. I重量份、依地酸二钠3重量份。
9.如权利要求1-5任一所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中的步骤三为 取盐酸青藤碱、亚硫酸氢钠、依地酸二钠；取注射用水，充氮，加入盐酸青藤碱搅拌使溶解；再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，继续充氮，加入0. 1%的活性炭，35 45°C保温10分钟，过滤除炭，补充注射用水至1000体积份，检验，精滤至澄明，充氮灌封，IOO0C灭菌30分钟，即得。
10.如权利要求6所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中的步骤三为 取盐酸青藤碱、亚硫酸氢钠、依地酸二钠；取注射用水，充氮，加入盐酸青藤碱搅拌使溶解；再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，继续充氮，加入0. 1%的活性炭，35 45°C保温10分钟，过滤除炭，补充注射用水至1000体积份，检验，精滤至澄明，充氮灌封，100°C灭菌30分钟，即得。
11.如权利要求7所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中的步骤三为 取盐酸青藤碱、亚硫酸氢钠、依地酸二钠；取注射用水，充氮，加入盐酸青藤碱搅拌使溶解；再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，继续充氮，加入0. 1%的活性炭，35 45°C保温10分钟，过滤除炭，补充注射用水至1000体积份，检验，精滤至澄明，充氮灌封，100°C灭菌30分钟，即得。
12.如权利要求8所述的盐酸青藤碱注射剂的制备方法，其特征在于该方法中的步骤三为 取盐酸青藤碱、亚硫酸氢钠、依地酸二钠；取注射用水，充氮，加入盐酸青藤碱搅拌使溶解；再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，继续充氮，加入0. 1%的活性炭，35 45°C保温10分钟，过滤除炭，补充注射用水至1000体积份，检验，精滤至澄明，充氮灌封，IOO0C灭菌30分钟，即得。
全文摘要
一种盐酸青藤碱注射剂的制备方法，本发明采用通过阳离子交换树脂或大孔吸附树脂吸附取代传统的毒性较大的苯提取及氯仿提取(萃取)工艺，提取收率高，操作更简便，克服了有机溶剂用量大、毒性大对操作人员健康及环境造成的危害和污染，减少了有机溶剂的处理过程，更有利于环境保护，减少了工厂的环保设施的投入，有利于环境友好生产。本方法提取分离的盐酸青藤碱，作为医药制剂的原料，纯度更高，无溶剂残留，减少了对人体的潜在危害。
文档编号C07D221/28GK102614119SQ201210088388
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月30日 优先权日2012年3月30日
发明者仇萍, 吴飞驰, 彭祖仁, 文迎艺, 滕健, 王小伟, 董绍象, 许李 申请人:湖南正清制药集团股份有限公司, 长沙原道医药科技开发有限公司