一种阿昔洛韦的提纯方法与流程

本发明涉及医药产物纯化的技术领域，尤其涉及一种阿昔洛韦的提纯方法。

背景技术：

阿昔洛韦为一种合成的嘌呤核苷类似物。主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的hsv感染。为治疗hsv脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹，eb病毒，及免疫缺陷者并发水痘等感染。局部仅用于皮肤，阿昔洛韦的皮肤吸收较少。

目前，阿昔洛韦的纯化方法，cn101987851a提及阿昔洛韦钠二水合物新晶型及其制备方法，将阿昔洛韦钠溶解于水中，加入甲醇，静置析晶，保护阿昔洛韦钠的晶型及其制备方法。ep0862570提及用丙酮、碱和乙酸纯化的方法，但是其应用性较差，成本高，不适合于工业化。

本发明突出表现阿昔洛韦的纯化方法，其过程为阿昔洛韦粗品先成为阿昔洛韦钠，在醇中析晶，然后再游离成阿昔洛韦，在此过程中阿昔洛韦的纯度得以提高；关键杂质鸟嘌呤得以大幅度降低。

阿昔洛韦的欧洲药典标准(ep)和中国药典标准(cp)中对鸟嘌呤的限度为不得过0.7％。国内主流厂家生产的阿昔洛韦中杂质鸟嘌呤限度在0.20-0.25％，而本发明所得的阿昔洛韦中杂质鸟嘌呤限度能够控制在小于0.1％，能大幅度提高阿昔洛韦的纯度，有利于提高阿昔洛韦市场竞争力。

技术实现要素：

基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种提纯效果好的阿昔洛韦的提纯方法，该阿昔洛韦的提纯方法能有效的控制杂质鸟嘌呤的含量，大幅度提高阿昔洛韦的纯度，有利于提高阿昔洛韦市场竞争力。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种阿昔洛韦的提纯方法，包含如下步骤：

步骤一、取阿昔洛韦粗品，加入到无机碱水溶液中，搅拌溶解得到溶液a；

步骤二、向步骤一所得溶液a中加入醇，搅拌析晶，过滤；

步骤三、取步骤二过滤后所得的滤饼，用水溶解后，用无机酸调节ph值至7-8，过滤，即得阿昔洛韦纯品。

作为上述技术方案的优选，本发明提供的阿昔洛韦的提纯方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：

作为上述技术方案的改进，所述步骤一中所述无机碱为氢氧化钠。

作为上述技术方案的改进，所述步骤一中所述无机碱水溶液的浓度为2-5mol/l。

作为上述技术方案的改进，所述步骤一中，阿昔洛韦粗品与无机碱水溶液的质量体积比为1：0.5-2.0。

作为上述技术方案的改进，所述步骤二中所述醇为乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种。

作为上述技术方案的改进，所述步骤二中，溶液a与醇的体积比为1:5-15。

作为上述技术方案的改进，所述步骤三中所述无机酸为盐酸。

作为上述技术方案的改进，所述步骤三中，滤饼与水的质量比为1:5-10。

作为上述技术方案的改进，所述步骤三所得的阿昔洛韦纯品的纯度达到99.8％以上，鸟嘌呤含量小于0.1％。

与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：采用本发明纯化阿昔洛韦后，所用的溶剂可回收套用，得到的阿昔洛韦纯度可以达到99.8％以上，鸟嘌呤限度可控制在小于0.1％。其基本原理在于阿昔洛韦在氢氧化钠水溶液中容易成阿昔洛韦钠，加入醇后阿昔洛韦钠析出，而鸟嘌呤只是易于在氢氧化钠水溶液中溶解却不能成为钠盐，且加入醇后，鸟嘌呤只有少量析出，从而达到去除鸟嘌呤的效果。其操作简单，适合于工业化，具有广泛的应用前景。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。

图1为实施例1中阿昔洛韦粗品的hplc检测图；

图2为实施例1中阿昔洛韦的hplc检测图；

图3为实施例2中阿昔洛韦粗品的hplc检测图；

图4为实施例2中阿昔洛韦的hplc检测图；

图5为实施例3中阿昔洛韦粗品的hplc检测图；

图6为实施例3中阿昔洛韦的hplc检测图；

图7为实施例4中阿昔洛韦粗品的hplc检测图；

图8为实施例4中阿昔洛韦的hplc检测图；

图9为实施例5中阿昔洛韦粗品的hplc检测图；

图10为实施例5中阿昔洛韦的hplc检测图。

具体实施方式

下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。

实施例1：

取阿昔洛韦粗品1kg，向其中加入500ml2mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌直至全部溶解，再向其中加入5l无水乙醇，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，称重，得到0.90kg类白色固体。

将上述所得滤饼用5倍水溶解，用浓盐酸调节ph值至7-8，过滤，水洗，滤饼鼓风干燥，得到纯化后的阿昔洛韦0.80kg。

图1为实施例1中阿昔洛韦粗品的hplc检测图，从图中可以看出，鸟嘌呤有0.521％；从图2可以看出鸟嘌呤只有0.056％。结合图1和图2得到的结果为阿昔洛韦粗品经本发明方法纯化后，阿昔洛韦的纯度由99.053％提高至99.944％，鸟嘌呤则由0.521％降低至0.056％。

实施例2：

取阿昔洛韦粗品1kg，向其中加入2l2mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌直至全部溶解，再向其中加入15l无水乙醇，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，称重，得到0.88kg类白色固体。

将上述所得滤饼用10倍水溶解，用浓盐酸调节ph值至7-8，过滤，水洗，滤饼鼓风干燥，得到纯化后的阿昔洛韦0.84kg。

图3为实施例2中阿昔洛韦粗品的hplc检测图，从图中可以看出，鸟嘌呤有0.833％；从图4可以看出鸟嘌呤只有0.096％。结合图3和图4得到的结果为阿昔洛韦粗品经本发明方法纯化后，阿昔洛韦的纯度由98.662％提高至99.892％，鸟嘌呤则由0.833％降低至0.096％。

实施例3：

取阿昔洛韦粗品1kg，向其中加入600ml5mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌直至全部溶解，再向其中加入10l无水乙醇，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，称重，得到0.92kg类白色固体。

将上述所得滤饼用7.5倍水溶解，用浓盐酸调节ph值至7-8，过滤，水洗，滤饼鼓风干燥，得到纯化后的阿昔洛韦0.90kg。

图5为实施例3中阿昔洛韦粗品的hplc检测图，从图中可以看出，鸟嘌呤有0.561％；从图6可以看出鸟嘌呤只有0.091％。结合图5和图6得到的结果为阿昔洛韦粗品经本发明方法纯化后，阿昔洛韦的纯度由98.943％提高至99.870％，鸟嘌呤则由0.561％降低至0.091％。

实施例4：

取阿昔洛韦粗品1kg，向其中加入1.0l2mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌直至全部溶解，再向其中加入10l异丙醇，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，称重，得到0.89kg类白色固体。

将上述所得滤饼用8倍水溶解，用浓盐酸调节ph值至7-8，过滤，水洗，滤饼鼓风干燥，得到纯化后的阿昔洛韦0.86kg。

图7为实施例4中阿昔洛韦粗品的hplc检测图，从图中可以看出，鸟嘌呤有0.860％；从图8可以看出鸟嘌呤只有0.085％。结合图7和图8得到的结果为阿昔洛韦粗品经本发明方法纯化后，阿昔洛韦的纯度由98.580％提高至99.899％，鸟嘌呤则由0.860％降低至0.085％。

实施例5：

取阿昔洛韦粗品1kg，向其中加入1.0l2mol/l氢氧化钠水溶液，搅拌直至全部溶解，再向其中加入10l正丙醇，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，称重，得到0.90kg类白色固体。

将上述所得滤饼用8倍水溶解，用浓盐酸调节ph值至7-8，过滤，水洗，滤饼鼓风干燥，得到纯化后的阿昔洛韦0.85kg。

图9为实施例5中阿昔洛韦粗品的hplc检测图，从图中可以看出，鸟嘌呤有0.482％；从图10可以看出鸟嘌呤只有0.095％。结合图9和图10得到的结果为阿昔洛韦粗品经本发明方法纯化后，阿昔洛韦的纯度由99.196％提高至99.905％，鸟嘌呤则由0.482％降低至0.095％。

本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。