噻吩并环类化合物及其合成方法和应用与流程

本发明属于生物医药领域，涉及一类噻吩并环类化合物及其合成方法和用途，本发明噻吩并环类化合物作为前列腺素受体ep4拮抗剂用于预防和治疗前列腺素pge2介导的疾病，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、疼痛等。
背景技术：
：前列腺素e2在调控急性炎症和慢性炎症当中发挥的功能已经有很长的研究历史，且阐述的作用机制也比较详尽。近年来，前列腺素e2对参与肿瘤免疫的炎症细胞及细胞因子的调控作用机制也越来越多的被揭示出来。在所有前列腺素亚型当中，前列腺素e2(prostaglandine2，pge2)在人体中的含量和分布最丰富广泛。它参与调控了包括炎症、疼痛、肾功能、心血管系统、肺功能以及癌症在内的诸多生理和病理过程。pge2通过自分泌或旁分泌的方式结合到细胞表面的g蛋白偶联受体ep1，ep2，ep3，ep4(也称为ptger1，ptger2，ptger2和ptger4)四个不同亚型上，而这些g蛋白偶联受体亚型通过偶联不同的g蛋白激活不同的下游信号通路发挥其生物学效应。尽管ep2和ep4受体亚型均通过偶联gs蛋白介导下游信号，但由于它们氨基酸序列仅有31％的同源性，存在一定的结构差异，因此它们发挥的主要生理功能虽具有相似之处，但也存在着诸多不同。pge2在促进肿瘤发生发展中发挥十分重要的作用。在包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、和头颈癌等各类恶性肿瘤中都发现pge2及其相关受体ep2、ep4的表达水平升高，并往往和不良预后密切相关。肿瘤组织中转录因子hif1α和sp1调控的pge2的合成酶cox2表达明显升高，而pge2代谢酶15-pgdh在正常组织中高表达，但在结肠癌、胃癌、肺癌和乳腺癌组织中却很缺乏，进一步导致肿瘤微环境中pge2的水平增加。近年来，为了避免cox2抑制剂对心血管的副作用，只靶向pge2信号例如pge2受体ep2和ep4特异性拮抗剂已经被越来越多的开发出来，进入临床前和临床的研究。现有的临床前研究数据显示了ep2和ep4在结肠癌、食道癌、肺癌和乳腺癌等动物模型中，可以不同程度的预防或抑制不同类型肿瘤的生长的效应。通过对现有的研究综述，我们认为基于pge2及其受体介导信号通路的特异性抑制剂的研发仍处于初级研究探索阶段，需要研究者们进一步提高现有药物的药物拮抗活性，研发活性更好，代谢更稳定的具有选择性的拮抗剂。技术实现要素：本发明的目的是提供一种活性更好，代谢更稳定的具有选择性的ep4拮抗剂。本发明的一个方面提供了一种如下式(i)所示的化合物：或其药学上可接受的盐或水合物，其中：各自独立地选自下组：c3-c6碳环、苯环、含一个或多个o、n、s原子的五元或六元杂芳环，其中可任选地被1-3个r5基团取代；为取代或未取代的选自下组的环：c4-c7碳环、4-7元饱和杂环、苯环、4-7元不饱和杂环(包括杂芳环)，其中，所述的杂环上具有一个或多个选自下组的杂原子：o、s或nr6；所述的环可以是单环、二环、螺环或桥环；x为选自下组的基团：-o-、-s-、-n(r7)-；y为无，或者为选自下组的基团：-ch2-、-o-、-s-、-so-、-so2-、-n(r8)-；b1和b2各自独立地为选自下组的基团：无、c1-c6的亚烷基、c2-c6的亚烯基、c2-c6的亚炔基；优选地，所述的b1和b2独立地选自下组：-(ch2)n-；其中n＝0、1、2、3或4、-ch＝ch-、-ch＝ch-ch2-、-ch2-ch＝ch-、-ch＝ch-ch2-ch2-、-ch2-ch＝ch-ch2-、-ch2-ch2-ch＝ch-；-c≡c-、-c≡c-ch2-、-ch2-c≡c-、-c≡c-ch2-ch2-、-ch2-c≡c-ch2-、-ch2-ch2-c≡c-；且b1、b2和y不同时为无；r1为选自下组的一个或多个基团：h、c1-c6的烷基、卤素、硝基、-n(r9)(r10)、-oh、-cn、c1-c6的卤代烷基(优选为二氟甲基、三氟甲基)、c1-c6的烷氧基(优选为甲氧基、乙氧基)、c1-c6的卤代烷氧基(优选为二氟甲氧基、三氟甲氧基)；r2和r3各自独立地选自：h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基，或者，r2、r3和与其相连的碳原子共同构成3至6元环，所述的环为碳环，或具有1-3个选自下组的杂原子的3至6元杂环：o、s或n(r11)；r4选自下列基团中的任意一个：-coor12(优选为-cooh、-cooch3、-cooch2ch3、-cooch2ch2ch3、-cooch(ch3)2)、四氮唑基、磷酸基、磺酸基；各个r5和r12各自独立地选自：h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、c1-c6的烷氧基(优选为甲氧基、乙氧基)；r6、r7、r8、r9、r10和r11各自独立地选自：h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c6-c10的芳基、五元或六元杂环芳香基、除非特别说明，所述的取代基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：f、cl、br、i、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-cn、氧代(＝o)；r13和r14各自独立地选自：h、c1-c6的烷基(优选为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、戊基、己基)、c6-c10的芳基、c1-c6的亚烷基、-c6-c10的芳基。优选地式(i)中的具有如下式所示的结构：其中，j、k、l各自独立地选自下组：-ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)-、-c(ch3)2-、-o-、-nr16-；其中，r15和r16各自独立地选自下组：h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、或具有如下式所示的结构：其中，m、n、p、q每个独立选自于-ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)-、-c(ch3)2-、-o-、-nr16-；或具有如下式所示的结构：其中，r、s、t、u、v各自独立地选自下组：-ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)-、-c(ch3)2-、-o-、-nr16-；优选地，m、n、p和q形成环状结构，或m与q之间，m与p之间或n与q之间形成由0-4个碳原子构成桥环结构；优选地，r、s、t、u和v形成环状结构，或r、s、t、u和v中任意两个之间形成由0-4个碳原子构成的桥环结构。更优选地，x为-s-。更优选地，各自独立地选自下组：苯环、含一个或多个o、n、s原子的五元或六元杂芳环，其中可任选地被1-3个r5基团取代。更优选地，为取代或未取代的c5-c7碳环，或者取代或未取代的6元氧杂环。优选地，所述的化合物选自下组：(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,6-二氢-4h-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸4-((1s)-1-(6-乙基-2-((4-氟苯基)乙炔基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,6,7,8-四氢-4h-环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,6,7,8-四氢-4h-环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,6-二氢-4h-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-(三氟甲基)苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(r)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(r)-4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(r)-4-(1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸4–((2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)甲基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-甲氧基苯乙基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氯苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-氯苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3,4-二氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-甲氧基苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸((2-(3-(三氟甲基)苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)甲基)苯甲酸4-((2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)甲基)环己烷-1-羧酸(消旋体)(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸。优选地，所述的化合物选自下组：yj101、yj102、yj103、yj104、yj105、yj106、yj107、yj108、yj109、yj110、yj111、yj112、yj113、yj114、yj115、yj116、yj117、yj118、yj119、yj120、yj121、yj122、yj123、yj124、yj125、yj126、yj127、yj128、yj129、yj130、yj131。另优选地，所述药学上可接受的盐是指，所述噻吩并环类化合物与酸形成的酸加成盐，或所述噻吩并环类化合物与碱形成的碱加成盐；其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸，从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钾、钠、铁、铜、钙、亚铁、镁、锂、锰，从有机无毒碱衍生的盐包括一级、二级和三级胺盐、取代胺包括天然取代胺、环胺、乙醇胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡萄胺。本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：治疗有效量的如式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物；和药学上可接受的载体；在另一优选例中，所述的药物组合物为选自下组的剂型：可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂，或赋形剂。本发明另一个方面提供了如式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备选自下组的药物组合物中的用途：(i)前列腺素受体-4(ep4)拮抗剂；(ii)前列腺素pge2抑制剂；(iii)增强人或哺乳动物体内免疫能力、或预防和/或治疗前列腺素pge2介导的疾病的药物组合物；(iv)减轻非甾体抗炎药和环氧合酶-2抑制剂对心血管系统、胃肠道系统的副作用的药物组合物。优选地，所述的用途中所述前列腺素pge2介导的疾病选自下组：自身免疫性疾病、过敏、炎症、骨疾病、急性或慢性疼痛、肿瘤；更优选地，所述肿瘤选自下组：肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、淋巴癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、黑色素瘤、食道癌、淋巴癌、宫颈癌；更优选地，所述的药物组合物用于抑制肿瘤细胞增殖、生长、浸润和迁移。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1为本发明部分化合物对人前列腺素e2受体ep4亚型camp上调程度检测的浓度-效应曲线。其中，a为e7046，b为yj114。图2为本发明中的化合物yj114对小鼠骨髓细胞分化作用的评价。图3为本发明化合物yj106、yj114、yj115、yj116和yj120对肿瘤生长的抑制作用效果图。具体实施方式本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，一种噻吩并环类化合物。所述化合物可以作为前列腺素ep4受体拮抗剂用于预防和治疗前列腺素pge2介导的疾病。基于上述发现，发明人完成了本发明。噻吩并环类化合物以及药学上可接受的盐类，或其水合物在一优选例中，提供了一种如下式(i)所示的化合物：或其药学上可接受的盐或水合物，其中：各自独立地选自下组：c3-c6碳环、苯环、含一个或多个o、n、s原子的五元或六元杂芳环，其中可任选地被1-3个r5基团取代；为取代或未取代的选自下组的环：c4-c7碳环、4-7元饱和杂环、苯环、4-7元不饱和杂环(包括杂芳环)，其中，所述的杂环上具有一个或多个选自下组的杂原子：o、s或nr6；所述的环可以是单环、二环、螺环或桥环；x为选自下组的基团：-o-、-s-、-n(r7)-；y为无，或者为选自下组的基团：-ch2-、-o-、-s-、-so-、-so2-、-n(r8)-；b1和b2各自独立地为选自下组的基团：无、c1-c6的亚烷基、c2-c6的亚烯基、c2-c6的亚炔基；优选地，所述的b1和b2独立地选自下组：-(ch2)n-；其中n＝0、1、2、3或4、-ch＝ch-、-ch＝ch-ch2-、-ch2-ch＝ch-、-ch＝ch-ch2-ch2-、-ch2-ch＝ch-ch2-、-ch2-ch2-ch＝ch-；-c≡c-、-c≡c-ch2-、-ch2-c≡c-、-c≡c-ch2-ch2-、-ch2-c≡c-ch2-、-ch2-ch2-c≡c-；且b1、b2和y不同时为无；r1为选自下组的一个或多个基团：h、c1-c6的烷基、卤素、硝基、-n(r9)(r10)、-oh、-cn、c1-c6的卤代烷基(优选为二氟甲基、三氟甲基)、c1-c6的烷氧基(优选为甲氧基、乙氧基)、c1-c6的卤代烷氧基(优选为二氟甲氧基、三氟甲氧基)；r2和r3各自独立地选自：h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基，或者，r2、r3和与其相连的碳原子共同构成3至6元环，所述的环为碳环，或具有1-3个选自下组的杂原子的3至6元杂环：o、s或n(r11)；r4选自下列基团中的任意一个：-coor12(优选为-cooh、-cooch3、-cooch2ch3、-cooch2ch2ch3、-cooch(ch3)2)、四氮唑基、磷酸基、磺酸基；各个r5和r12各自独立地选自：h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、c1-c6的烷氧基(优选为甲氧基、乙氧基)；r6、r7、r8、r9、r10和r11各自独立地选自：h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c6-c10的芳基、五元或六元杂环芳香基、除非特别说明，所述的取代基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：f、cl、br、i、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-cn、氧代(＝o)；r13和r14各自独立地选自：h、c1-c6的烷基(优选为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、戊基、己基)、c6-c10的芳基、c1-c6的亚烷基、-c6-c10的芳基。在另一优选例中，式(i)中的具有如下式所示的结构：其中，j、k、l各自独立地选自下组：-ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)-、-c(ch3)2-、-o-、-nr16-；其中，r15和r16各自独立地选自下组：h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、或具有如下式所示的结构：其中，m、n、p、q每个独立选自于-ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)-、-c(ch3)2-、-o-、-nr16-；或具有如下式所示的结构：其中，r、s、t、u、v各自独立地选自下组：-ch2-、-ch(ch3)-、-ch(ch2ch3)-、-c(ch3)2-、-o-、-nr16-；在一优选例中，m、n、p和q形成环状结构，或m与q之间，m与p之间或n与q之间形成由0-4个碳原子构成桥环结构；在一优选例中，r、s、t、u和v形成环状结构，或r、s、t、u和v中任意两个之间形成由0-4个碳原子构成的桥环结构。在一优选例中，x为-s-。在一优选例中，各自独立地选自下组：苯环、含一个或多个o、n、s原子的五元或六元杂芳环，其中可任选地被1-3个r5基团取代。在一优选例中，为取代或未取代的c5-c7碳环，或者取代或未取代的6元氧杂环。在一优选例中，所述的化合物选自下组：(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,6-二氢-4h-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸4-((1s)-1-(6-乙基-2-((4-氟苯基)乙炔基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,6,7,8-四氢-4h-环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,6,7,8-四氢-4h-环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,6-二氢-4h-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-(三氟甲基)苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(r)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(r)-4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(r)-4-(1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸4–((2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)甲基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-甲氧基苯乙基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-氯苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3-氯苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(3,4-二氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(s)-4-(1-(2-(4-甲氧基苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸((2-(3-(三氟甲基)苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)甲基)苯甲酸4-((2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)甲基)环己烷-1-羧酸(消旋体)(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸。在一优选例中，所述的化合物选自下组：yj101、yj102、yj103、yj104、yj105、yj106、yj107、yj108、yj109、yj110、yj111、yj112、yj113、yj114、yj115、yj116、yj117、yj118、yj119、yj120、yj121、yj122、yj123、yj124、yj125、yj126、yj127、yj128、yj129、yj130、yj131；在另一优选例中，所述药学上可接受的盐指，所述噻吩并环类化合物与酸形成的酸加成盐，或所述噻吩并环类化合物与碱形成的碱加成盐、其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸、从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钾、钠、铁、铜、钙、亚铁、镁、锂、锰、从有机无毒碱衍生的盐包括一级、二级和三级胺盐、取代胺包括天然取代胺、环胺、乙醇胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡萄胺。一种药物组合物在一优选例中，所述的药物组合物包括：治疗有效量的如式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物；和药学上可接受的载体；在另一优选例中，所述的药物组合物为选自下组的剂型：可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂，或赋形剂。噻吩并环类化合物的用途在一优选例中，提供了如式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备选自下组的药物组合物中的用途：(i)前列腺素受体-4(ep4)拮抗剂；(ii)前列腺素pge2抑制剂；(iii)增强人或哺乳动物体内免疫能力、或预防和/或治疗前列腺素pge2介导的疾病的药物组合物；(iv)减轻非甾体抗炎药和环氧合酶-2抑制剂对心血管系统、胃肠道系统的副作用的药物组合物。在一优选例中，所述的用途中所述前列腺素pge2介导的疾病选自下组：自身免疫性疾病、过敏、炎症、骨疾病、急性或慢性疼痛、肿瘤；更优选地，所述肿瘤选自下组：肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、淋巴癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、口腔癌、黑色素瘤、食道癌、淋巴癌、宫颈癌；在一优选例中，所述的药物组合物用于抑制肿瘤细胞增殖、生长、浸润和迁移。术语在本发明中，术语“c3-c6碳环”或术语“c4-c7碳环”是指由3至6个碳原子或4至7个碳原子组成的饱和或不饱和的环，包括单环、二环、螺环或桥环，例如6元脂肪环。术语“五元或六元杂芳环”是指具有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元的芳香环，例如，吡啶、嘧啶、噻唑、异噻唑、呋喃、噻吩、吡咯。术语“c1-c6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“c1-c6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚已基等；优选亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基和亚叔丁基。术语“c2-c6的亚烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链亚烯基，非限制性地包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚异丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基等。术语“c2-c6的亚炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链亚炔基，非限制性地包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚异丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基等。术语“c3-c6环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。术语“c6-c10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基等。术语“c1-c6卤代烷基”、“c1-6卤代环烷基”是指烷基或环烷基上的氢被一个或多个卤素原子取代的基团，非限制性地包括-chf2、氯代环丙基等。术语“c1-c6的烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。术语“卤代c1-c6的烷氧基”指烷氧基”上的氢被一个或多个卤素原子取代的基团。式i化合物式i化合物的制备示例性的式i化合物制备过程如下表1所示：表1药物组合物及其用途本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自上述通式(ⅰ)的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体中的一种或多种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。所述辅料例如为气味剂、香味剂、甜味剂等。本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其优选的比例是，通式i化合物作为活性成分占总重量的65wt％～99wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg通式i化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1mg-100mg通式i化合物。本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下各制备例中，1h-nmr用bruker500mhz型仪测定、ms用brukermicrotof-qlcms型仪测定，除注明外均为esi方式、所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得、除特别说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用tlc跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程、产品的纯化除特别说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法、所使用的硅胶，包括200-300目和gf254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。实施例1-1、(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj101)的制备将四氢-4h-吡喃-4-酮(2.00g，20.0mmol)，氰乙酸乙酯(2.50g，22.0mmol)和硫(704mg，22.0mmol)溶解在30.0ml乙醇中，然后向该溶液中加入吗啉(1.74g，20.0mmol)，在50℃条件下搅拌过夜。使用tlc检测反应，在反应完成后用乙酸乙酯和水对反应液进行萃取，取上层有机相并且蒸干，通过柱层析纯化得到淡黄色固体，即2-氨基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(4.38g，产率96％)。将2-氨基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(450mg，2.0mmol)溶解于1.5mhcl(10.0ml)内，室温下搅拌20min，然后在冰浴条件下将温度降至0℃，向溶液中加入nano2(207mg，3.0mmol)，将该混合物在冰浴条件下搅拌反应30min。随后向反应液中逐份加入ki(830mg，5.0mmol)，继续在0℃下反应45min。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取反应液，将有机相蒸干并且用柱层析方法纯化获得淡黄色固体，即2-碘代-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(175mg，产率26％)。取2-碘代-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(160mg，0.48mmol)，1-乙炔基-4-氟苯(86mg，0.71mmol)，10％pd/c(5mg，0.048mmol)，pph3(5mg，0.02mmol)，cui(9mg，0.048mmol)和三乙胺(0.13ml，0.93mmol)加入到10.0ml乙醇中，将该混合物在氮气保护下搅拌15min，然后向反应液中加入1-乙炔基-4-氟苯(86mg，0.71mmol)，继续在60℃条件下搅拌反应2h，反应完成后将反应液用水和乙酸乙酯萃取，蒸干有机相并使用柱层析方法纯化，获得白色固体，即2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(81mg，产率51％)。将2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(81mg，0.25mmol)，3.0mlthf，3.0ml甲醇，1.0ml水和一水合氢氧化锂(21mg，0.5mmol)混合在一起，在68℃条件下搅拌反应3h，反应结束后用2mhcl将反应液调至酸性，然后用乙酸乙酯和水萃取，蒸干有机相，柱层析纯化得到白色固体，即2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸(70mg，产率93％)。将2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸(70mg，0.23mmol)，(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(48mg，0.26mmol)，hatu(137mg，0.36mmol)和diea(65mg，0.50mmol)溶解在2.0mldmf中，室温下搅拌6h，反应完成后用乙酸乙酯和水萃取反应液，取上层有机相蒸干，通过柱层析纯化获取白色固体，即(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(59mg，产率55％)。取(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(59mg，0.13mmol)溶解在3.0mlthf，3.0ml甲醇，1.0ml水组成的溶液中，然后加入一水合氢氧化锂(10mg，0.24mmol)，将反应液在68℃的条件下搅拌反应3h，反应完成后用2mhcl将反应液调至酸性，用水和乙酸乙酯萃取并且蒸干有机相，柱层析纯化获得白色固体，即最终产物yj101(39mg，产率66％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.80(s,1h),8.88(d,j＝7.9hz,1h),7.79(d,j＝8.2hz,2h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.42(m,2h),7.23(t,j＝8.9,8.9hz,2h),5.21–5.14(m,1h),4.73(s,2h),3.89–3.81(m,2h),2.63(d,j＝16.8hz,2h),1.45(d,j＝7.0hz,3h).实施例1-2、(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,6-二氢-4h-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj102)的制备使用与制备化合物yj101相同的反应路线，将四氢-4h-吡喃-4-酮替换为环戊酮，最终得到化合物yj102(最后一步反应的产率为62％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.59(d,j＝7.5hz,1h),7.81(d,j＝7.6hz,2h),7.52(d,j＝7.7hz,2h),7.45-7.43(m,2h),7.23(t,j＝8.4,8.8hz,2h),5.18–5.13(m,1h),1.80(m,6h),1.45(d,j＝6.8hz,3h).实施例1-3、4-((1s)-1-(6-乙基-2-((4-氟苯基)乙炔基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(yj103)的制备使用与制备化合物yj101相同的反应路线，将四氢-4h-吡喃-4-酮替换为4-乙基环己酮，最终得到化合物yj103(最后一步反应的产率为64％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.79(s,1h),8.86(d,j＝7.9hz,1h),7.79(t,j＝8.6,8.9hz,2h),7.52(d,j＝6.9hz,2h),7.41-7.35(m,2h),7.24-7.19(m,2h),5.22–5.14(m,1h),2.87(d,j＝16.7hz,1h),2.64–2.58(m,1h),2.36–2.29(m,1h),1.88(d,j＝6.8hz,1h),1.65(d,j＝5.3hz,1h),1.44(d,j＝7.0hz,3h),1.41–1.36(m,2h),1.35–1.31(m,1h),1.24(s,1h),0.94(t,j＝7.4,7.4hz,3h).实施例1-4、(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,6,7,8-四氢-4h-环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj104)的制备使用与制备化合物yj101相同的反应路线，将四氢-4h-吡喃-4-酮替换为环庚酮，最终得到化合物yj104(最后一步反应的产率为61％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.79(s,1h),9.01(d,j＝8.0hz,1h),7.77(d,j＝8.0hz,2h),7.51(d,j＝8.1hz,2h),7.40–7.33(m,2h),7.21(t,j＝8.8,8.6hz,2h),5.26–5.13(m,1h),2.86–2.75(m,2h),2.59(m,2h),1.83(s,2h),1.57(d,j＝39.5hz,4h),1.42(d,j＝7.0hz,3h).实施例1-5、(s)-4-(1-(2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj105)的制备使用与制备化合物yj101相同的反应路线，将四氢-4h-吡喃-4-酮替换为四氢-2,2-二甲基-4h-吡喃-4-酮，最终得到化合物yj105(最后一步反应产率为70％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.80(s,1h),8.88(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝8.1hz,2h),7.54–7.38(m,4h),7.23(t,j＝11.1,10.7hz,2h),5.23–5.07(m,1h),4.71(s,2h),2.53(s,2h),1.44(d,j＝7.0hz,3h),1.21(s,6h).实施例1-6、(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj106)的制备将四氢-4h-吡喃-4-酮(2.00g，20.0mmol)，氰乙酸乙酯(2.50g，22.0mmol)和硫(704mg，22.0mmol)溶解在30.0ml乙醇中，然后向该溶液中加入吗啉(1.74g，20.0mmol)，在50℃条件下搅拌反应过夜。采用tlc检测反应，反应完成后用乙酸乙酯和水萃取反应液，取上层有机相蒸干，柱层析纯化得到淡黄色固体，即2-氨基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(4.42g，产率97％)。将2-氨基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(450mg，2.0mmol)溶解于1.5mhcl(10.0ml)内，室温下搅拌20min，然后在冰浴条件下将温度降至0℃，向溶液中加入nano2(207mg，3.0mmol)，将该混合物在冰浴下搅拌反应30min。随后向反应液中逐份加入ki(830mg，5.0mmol)，继续在0℃条件下反应45min。反应完成后用水和乙酸乙酯萃取反应液，将有机相蒸干并且用柱层析方法纯化获得淡黄色固体，即2-碘代-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(190mg，产率28％)。取2-碘代-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(160mg，0.48mmol)，1-乙炔基-4-氟苯(86mg，0.71mmol)，10％pd/c(5mg，0.048mmol)，pph3(5mg，0.02mmol)，cui(9mg，0.048mmol)和三乙胺(0.13ml，0.93mmol)加入到10.0ml乙醇中，将该混合物在氮气保护下搅拌15min，然后向反应液中加入1-乙炔基-4-氟苯(86mg，0.71mmol)，继续在60℃条件下搅拌反应2h，反应完成后将反应液用水和乙酸乙酯萃取，蒸干有机相并使用柱层析方法纯化，获得白色固体，即2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(91mg，产率57％)。将2-((4-氟苯基)乙炔基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(80mg，0.24mmol)和10mg10％pd/c加入到10ml无水乙醇中，在反应体系中通入h2气体，在室温下搅拌反应过夜，反应结束后将反应液过滤，取滤液并且减压蒸干溶剂，柱层析纯化获得白色固体，即2-(4-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(82mg，产率98％)。将2-(4-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(80mg，0.24mmol)，3.0mlthf，3.0ml甲醇，1.0ml水和一水合氢氧化锂(21mg，0.5mmol)混合在一起，在68℃条件下搅拌反应3h，反应结束后用2mhcl将反应液调至酸性，然后用乙酸乙酯和水萃取，蒸干有机相，柱层析纯化得到白色固体，即2-(4-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸(64mg，产率85％)。将2-(4-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸(64mg，0.21mmol)，(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(48mg，0.26mmol)，hatu(137mg，0.36mmol)和diea(65mg，0.50mmol)溶解在2.0mldmf中，室温下搅拌6h，反应完成后用用乙酸乙酯和水萃取反应液，取上层有机相蒸干，柱层析纯化获取白色固体，即(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(62mg，产率57％)。取(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(61mg，0.13mmol)溶解在3.0mlthf，3.0ml甲醇，1.0ml水组成的溶液中，然后加入一水合氢氧化锂(10mg，0.24mmol)，将反应液在68℃的条件下搅拌反应3h，反应完成后用2mhcl将反应液调至酸性，用水和乙酸乙酯萃取并且蒸干有机相，柱层析纯化得到白色固体，即最终产物yj106(41mg，产率69％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.86(s,1h),8.68(d,j＝7.8hz,1h),7.89(d,j＝7.8hz,2h),7.49(d,j＝7.9hz,2h),7.10-7.01(m,4h),5.16(s,1h),4.65(s,2h),3.82(s,2h),3.06-2.96(m,2h),2.75(t,j＝7.6,7.1hz,2h),2.60(s,2h),1.43(d,j＝6.9hz,3h).实施例1-7、(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,6,7,8-四氢-4h-环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj107)的制备使用与合成化合物yj106相同的反应路线，将四氢-4h-吡喃-4-酮替换为环庚酮，最终得到化合物yj107(最后一步反应的产率为63％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.81(s,1h),8.81(d,j＝7.9hz,1h),7.88(d,j＝7.9hz,2h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.10–6.97(m,4h),5.23–5.08(m,1h),2.89–2.64(m,8h),1.80(s,2h),1.56(d,j＝25.3hz,4h),1.42(d,j＝6.9hz,3h).实施例1-8、(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj108)的制备使用与合成化合物yj106相同的反应路线，将四氢-4h-吡喃-4-酮替换为环己酮，最终得到化合物yj108(最后一步反应的产率为71％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.86(s,1h),8.67(d,j＝8.1hz,1h),7.89(d,j＝8.3hz,2h),7.50(d,j＝8.3hz,2h),7.10–7.02(m,4h),5.19–5.14(m,1h),2.97–2.91(m,2h),2.74(t,j＝7.7hz,2h),2.64(s,2h),2.47(t,j＝8.2,7.2hz,2h),1.77–1.73(m,2h),1.72–1.67(m,2h),1.42(d,j＝7.1hz,3h).实施例1-9、(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,6-二氢-4h-环戊二烯并[b]噻吩-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj109)的制备使用与制备化合物yj106相同的化学反应路线，将四氢-4h-吡喃-4-酮替换为环戊酮，最终得到化合物yj109(最后一步反应的产率为60％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.84(s,1h),8.35(d,j＝7.9hz,1h),7.90(d,j＝8.3hz,2h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.13–7.10(m,2h),7.06–7.02(m,2h),5.16–5.11(m,1h),3.11-3.06(m,2h),2.80–2.75(m,6h),2.38–2.34(m,2h),1.43(d,j＝7.1hz,3h).实施例1-10、(s)-4-(1-(2-(4-氟苯乙基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj110)的制备使用与合成化合物yj106相同的化学反应路线，将四氢-4h-吡喃-4-酮替换为四氢-2，2-二甲基-4h-吡喃-4-酮，最终得到化合物yj110(最后一步反应的产率为67％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.84(s,1h),8.68(d,j＝8.1hz,1h),7.89(d,j＝8.2hz,2h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.09-7.00(m,4h),5.19-5.12(m,1h),4.63(s,2h),3.05-2.96(m,2h),2.75(t,j＝10.0,10.0hz,2h),2.47(s,2h),1.43(d,j＝7.0hz,3h),1.19(s,6h).实施例1-11、(s)-4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj111)的制备使用与合成化合物yj106相同的化学反应路线，将1-乙炔基-4-氟苯替换为1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯,最终得到化合物yj111(最后一步反应的产率为73％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.87(s,1h),8.70(d,j＝8.0hz,1h),7.90(d,j＝8.0hz,2h),7.58(d,j＝8.0hz,2h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),7.28(d,j＝7.9hz,2h),5.21–5.14(m,1h),4.66(s,2h),3.84(d,j＝5.6hz,2h),3.09-3.05(m,2h),2.88-2.85(m,2h),2.62(s,2h),1.43(d,j＝7.0hz,3h).实施例1-12、(s)-4-(1-(2-(3-(三氟甲基)苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj112)的制备使用与合成化合物yj106相同的化学反应路线，将1-乙炔基-4-氟苯替换为1-乙炔基-3-(三氟甲基)苯,最终得到化合物yj112(最后一步反应的产率为75％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.77(s,1h),8.70(d,j＝8.1hz,1h),7.88(d,j＝6.9hz,2h),7.55(d,j＝7.3hz,1h),7.51-7.46(m,4h),7.37(d,j＝7.3hz,1h),5.22–5.12(m,1h),4.65(s,2h),3.83(s,2h),3.14–3.04(m,2h),2.93–2.85(m,2h),2.61(d,j＝4.4hz,2h),1.43(d,j＝6.9hz,3h).实施例1-13、(s)-4-(1-(2-(3-氟苯乙基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj113)的制备使用与合成化合物yj106相同的化学反应路线，将1-乙炔基-4-氟苯替换为1-乙炔基-3-氟苯,最终得到化合物yj113(最后一步反应的产率为68％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.82(s,1h),8.69(d,j＝7.4hz,1h),7.89(d,j＝7.8hz,2h),7.50(d,j＝6.7hz,2h),7.27(d,j＝7.5hz,1h),7.04–6.88(m,3h),5.17(s,1h),4.66(s,2h),3.83(s,2h),3.06(d,j＝8.0hz,2h),2.80(s,2h),2.61(s,2h),1.43(d,j＝6.5hz,3h).实施例1-14、(s)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj114)的制备将四氢-4h-吡喃-4-酮(2.00g，20.0mmol)，氰乙酸乙酯(2.50g，22.0mmol)和硫(704mg，22.0mmol)溶解在30.0ml乙醇中，然后向该溶液中加入吗啉(1.74g，20.0mmol)，在50℃条件下搅拌过夜。使用tlc检测反应，在反应结束后用乙酸乙酯和水对反应液进行萃取，将上层有机相蒸干，柱层析纯化得到淡黄色固体，即2-氨基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(4.29g，产率94％)。将2-氨基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(900mg，4.0mmol)溶解于1.5mhcl(20.0ml)内，室温下搅拌20min，然后在冰浴条件下将温度降至0℃，向溶液中加入nano2(414mg，6.0mmol)，将反应液在冰浴条件下搅拌反应30min。随后向反应液中逐份加入ki(1.66g，10.0mmol)，继续在0℃下反应45min。反应完成后用乙酸乙酯和水萃取反应液，将有机相蒸干，柱层析纯化获得淡黄色固体，即2-碘代-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(324mg，产率24％)。将正丁基锂的1.6m己烷溶液在-78℃的温度条件下加入到10.0ml乙醚中，然后将2-碘代-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(200mg，0.62mmol)在-78℃的条件下逐份加入到溶液中，保持温度不变，搅拌反应1.5h，再将对氟苯甲醛(85mg，0.68mmol)逐滴加入到溶液中，然后在-78℃的温度下搅拌1h，再升温至0℃，在0℃下继续搅拌1h。反应完成后向反应液中加入10.0ml饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，并将上层有机相蒸干，然后将得到的产物不经过纯化直接在0℃条件下加入到10.0ml二氯甲烷中溶解，保持温度不变，再将三乙基硅烷(0.41ml，2.48mmol)快速加入到溶液中，随后将三氟乙酸(0.47ml，6.20mmol)逐滴加入到溶液中。将反应液在0℃条件下搅拌反应30min后，将溶剂蒸干，然后用三氯甲烷溶解，并用5％nahco3水溶液洗涤。最后取有机相，用饱和nacl溶液洗涤后蒸干，柱层析纯化得到白色固体，即2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(172mg，两步反应的产率为91％)。将2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(80mg，0.25mmol)，3.0mlthf，3.0ml甲醇，1.0ml水和一水合氢氧化锂(21mg，0.5mmol)混合在一起，在68℃的温度下搅拌反应3h，反应完成后用2mhcl将反应液调至酸性，然后用乙酸乙酯和水萃取，蒸干有机相，柱层析纯化得到白色固体，即2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸(69mg，产率96％)。将2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸(64mg，0.22mmol)，(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(48mg，0.26mmol)，hatu(137mg，0.36mmol)和diea(65mg，0.50mmol)溶解在2.0mldmf中，室温下搅拌6h，反应完成后用用乙酸乙酯和水萃取反应液，取上层有机相蒸干，通过柱层析纯化获取白色固体，即(s)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(62mg，产率62％)。将(s)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(60mg，0.13mmol)溶解在3.0mlthf，3.0ml甲醇，1.0ml水组成的溶液中，然后加入一水合氢氧化锂(10mg，0.24mmol)，将反应液在68℃的条件下搅拌反应3h，反应结束后用2mhcl将反应液调至酸性，用水和乙酸乙酯萃取，将有机相蒸干，柱层析纯化获得白色固体，即最终产物yj114(35mg，产率61％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.79(s,1h),8.73(d,j＝7.7hz,1h),7.90(d,j＝7.5hz,2h),7.47(d,j＝7.7hz,2h),7.18(t,j＝6.3,6.4hz,2h),7.05(t,j＝8.5,8.2hz,2h),5.17-5.12(m,1h),4.63(s,2h),4.16-4.06(m,2h),3.82(s,2h),2.62(s,2h),1.42(d,j＝7.4hz,3h).实施例1-15、(s)-4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj115)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为对三氟甲基苯甲醛，最终得到化合物yj115(最后一步反应产率为73％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.85(s,1h),8.73(d,j＝7.6hz,1h),7.89(d,j＝7.8hz,2h),7.57(d,j＝7.7hz,2h),7.46(d,j＝7.9hz,2h),7.35(d,j＝7.8hz,2h),5.20–5.09(m,1h),4.64(s,2h),4.29-4.16(m,2h),3.82(s,2h),2.62(s,2h),1.41(d,j＝6.8hz,3h).实施例1-16、(s)-4-(1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj116)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为3-三氟甲基苯甲醛，最终得到化合物yj116(最后一步反应的产率为60％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.83(s,1h),8.77(d,j＝7.9hz,1h),7.88(d,j＝7.9hz,2h),7.56(d,j＝5.9hz,2h),7.50-7.45(m,4h),5.17-5.11(m,1h),4.64(s,2h),4.28–4.18(m,2h),3.82(t,j＝6.5,6.4hz,2h),2.65(d,j＝17.3hz,2h),1.41(d,j＝6.9hz,3h).实施例1-17、(r)-4-(1-(2-(4-氟苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj117)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯替换为(r)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯，最终得到化合物yj117(最后一步反应的产率为68％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.84(s,1h),8.73(d,j＝7.9hz,1h),7.90(d,j＝7.7hz,2h),7.48(d,j＝7.8hz,2h),7.18(t,j＝6.7,6.1hz,2h),7.05(t,j＝8.5,8.5hz,2h),5.19–5.11(m,1h),4.63(s,2h),4.16-4.06(m,2h),3.82(s,2h),2.62(s,2h),1.42(d,j＝6.9hz,3h).实施例1-18、(r)-4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj118)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为对三氟甲基苯甲醛，在之后的反应步骤中亦将(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯替换为(r)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯，最终得到化合物yj118(最后一步反应的产率为61％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.82(s,1h),8.73(d,j＝8.0hz,1h),7.90(d,j＝8.1hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.47(d,j＝8.1hz,2h),7.36(d,j＝7.9hz,2h),5.18-5.12(m,1h),4.65(s,2h),4.29-4.17(m,2h),3.84-3.80(m,2h),2.63(d,j＝5.3hz,2h),1.41(d,j＝7.0hz,3h).实施例1-19、(r)-4-(1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj119)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为3-三氟甲基苯甲醛，在之后的反应步骤中亦将(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯替换为(r)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯，最终得到化合物yj119(最后一步反应的产率为70％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.84(s,1h),8.77(d,j＝8.0hz,1h),7.89(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝6.3hz,2h),7.48(t,j＝6.6,6.8hz,4h),5.18-5.12(m,1h),4.64(s,2h),4.27-4.20(m,2h),3.83(t,j＝5.3,5.4hz,2h),2.63(s,2h),1.42(d,j＝7.0hz,3h).实施例1-20、4–((2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)甲基)苯甲酸(yj120)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯替换为4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，最终得到化合物yj120(最后一步反应的产率为90％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.91(s,1h),8.75(t,j＝6.1hz,1h),7.89(d,j＝6.7hz,2h),7.39(d,j＝8.3hz,2h),7.22(dd,j＝8.7,5.6hz,2h),7.08(t,j＝10.4hz,2h),4.63(s,2h),4.48(d,j＝6.0hz,2h),4.17(s,2h),3.82(t,j＝5.5hz,2h),2.65(t,j＝5.5hz,2h).实施例1-21、(s)-4-(1-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸(yj121)的制备将四氢-4h-吡喃-4-酮(2.00g，20.0mmol)，氰乙酸乙酯(2.50g，22.0mmol)和硫(704mg，22.0mmol)溶解在30.0ml乙醇中，然后向该溶液中加入吗啉(1.74g，20.0mmol)，在50℃条件下搅拌过夜。使用tlc检测反应，在反应完成后用乙酸乙酯和水对反应液进行萃取，将上层有机相蒸干，柱层析纯化得到淡黄色固体，即2-氨基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(4.20g，产率92％)。取2-氨基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(260mg，1.14mmol)，4-(三氟甲基)苄溴(215mg，1.14mmol)和cs2co3(929mg，2.85mmol)加入到15.0ml丙酮中，反应液在60℃的条件下搅拌反应过夜。反应结束后蒸干溶剂，柱层析纯化获得白色固体，即2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(236mg，62％)。将2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸乙酯(116mg，0.3mmol)，3.0mlthf，3.0ml甲醇，1.0ml水和一水合氢氧化锂(25mg，0.6mmol)混合在一起，在68℃条件下搅拌反应3h，反应结束后用2mhcl将反应液调至酸性，然后用乙酸乙酯和水萃取反应液，将有机相蒸干，通过柱层析纯化得到白色固体，即2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸(99mg,92％)。将2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-羧酸(82mg，0.23mmol)，(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(48mg，0.26mmol)，hatu(137mg，0.36mmol)和diea(65mg，0.50mmol)溶解在2.0mldmf中，室温下搅拌6h，反应完成后用用乙酸乙酯和水萃取反应液，取上层有机相蒸干，柱层析纯化获取白色固体，即(s)-4-(1-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(72mg，63％)。将(s)-4-(1-(2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)乙基)苯甲酸甲酯(62mg，0.12mmol)溶解在3.0mlthf，3.0ml甲醇，1.0ml水组成的溶液中，然后加入一水合氢氧化锂(10mg，0.24mmol)，将反应液在68℃的条件下搅拌反应3h，反应结束后用2mhcl将反应液调至酸性，用水和乙酸乙酯萃取，蒸干有机相，柱层析纯化得到白色固体，即最终产物yj121(35mg，产率58％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.85(s,1h),8.73(d,j＝8.0hz,1h),7.89(d,j＝7.9hz,2h),7.56(d,j＝7.9hz,3h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.43(d,j＝7.9hz,3h),5.20-5.13(m,7.0hz,1h),4.53(s,2h),4.25-4.14(m,4h),3.87-3.76(m,2h),1.43(d,j＝7.0hz,3h)实施例1-22、(s)-4-(1-(2-(4-甲氧基苯乙基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(yj122)的制备使用与合成化合物yj106相同的化学反应路线，将1-乙炔基-4-氟苯替换为1-乙炔基-4-(甲氧基)苯，最终得到化合物yj122(最后一步反应的产率为80％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.85(s,1h),8.70(d,j＝8.1hz,1h),7.90(d,j＝8.2hz,2h),7.50(d,j＝8.2hz,2h),6.96(d,j＝8.5hz,2h),6.78(d,j＝8.5hz,2h),5.22–5.12(m,1h),4.66(s,2h),3.83(t,j＝5.9hz,2h),3.71(s,3h),2.98(m,j＝14.8,7.1hz,2h),2.70(t,j＝7.9hz,2h),2.60(s,2h),1.43(d,j＝7.1hz,3h).实施例1-23、(s)-4-(1-(2-(3-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(yj123)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为间氟苯甲醛，最终得到化合物yj123(最后一步反应的产率为82％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.83(s,1h),8.78(d,j＝7.9hz,1h),7.89(d,j＝8.1hz,2h),7.47(d,j＝8.1hz,2h),7.28(s,1h),7.00(m,j＝13.4,7.3hz,3h),5.21–5.10(m,1h),4.64(s,2h),4.15(m,j＝31.4,15.5hz,2h),3.83(s,2h),2.63(m,2h),1.42(d,j＝7.0hz,3h).实施例1-24、(s)-4-(1-(2-(4-氯苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(yj124)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为对氯苯甲醛，最终得到化合物yj124(最后一步反应的产率为82％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.83(s,1h),8.74(d,j＝8.0hz,1h),7.90(d,j＝8.2hz,2h),7.46(d,j＝8.1hz,2h),7.28(d,j＝8.3hz,2h),7.16(d,j＝8.3hz,2h),5.20–5.08(m,1h),4.63(s,2h),4.11(m,j＝39.6,15.5hz,2h),3.82(m,j＝9.0,5.4hz,2h),2.62(d,j＝4.4hz,2h),1.41(d,j＝7.0hz,3h).实施例1-25、(s)-4-(1-(2-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(yj125)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为3-氟-4-甲氧基苯甲醛，最终得到化合物yj125(最后一步反应的产率为79％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.81(s,1h),8.75(d,j＝7.9hz,1h),7.90(d,j＝7.5hz,2h),7.47(d,j＝7.6hz,2h),7.06–6.95(m,2h),6.90(d,j＝8.2hz,1h),5.20–5.10(m,1h),4.64(s,2h),4.06(dd,j＝38.0,15.5hz,2h),3.88–3.72(m,5h),2.62(d,j＝3.8hz,2h),1.42(d,j＝6.8hz,3h).实施例1-26、(s)-4-(1-(2-(3-氯苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(yj126)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为间氯苯甲醛，最终得到化合物yj126(最后一步反应的产率为81％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.26(s,1h),8.78(d,j＝7.9hz,1h),7.90(d,j＝8.2hz,2h),7.47(d,j＝8.2hz,2h),7.26(m,j＝8.4hz,3h),7.13(d,j＝6.5hz,1h),5.19–5.11(m,1h),4.65(s,2h),4.14(m,j＝15.4hz,2h),3.83(m,j＝5.3hz,2h),2.63(d,j＝5.1hz,2h),1.42(d,j＝7.0hz,3h).实施例1-27、(s)-4-(1-(2-(3,4-二氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(yj127)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为3,4-二氟苯甲醛，最终得到化合物yj127(最后一步反应的产率为81％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.85(s,1h),8.77(d,j＝8.0hz,1h),7.89(d,j＝8.2hz,2h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),7.34–7.27(m,1h),7.26–7.17(m,1h),7.00(s,1h),5.19–5.11(m,1h),4.65(s,2h),4.12(m,j＝31.8,15.6hz,2h),3.83(m,j＝8.2,5.5hz,2h),2.63(s,2h),1.42(d,j＝7.0hz,3h).实施例1-28、(s)-4-(1-(2-(4-甲氧基苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(yj128)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为4-甲氧基苯甲醛，最终得到化合物yj128(最后一步反应的产率为85％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.05(s,1h),8.72(d,j＝8.1hz,1h),7.90(d,j＝8.2hz,2h),7.48(d,j＝8.2hz,2h),7.04(d,j＝8.5hz,2h),6.78(d,j＝8.5hz,2h),5.20–5.11(m,1h),4.62(s,2h),4.04(m,j＝48.1,15.5hz,2h),3.81(m,j＝11.0,5.7hz,2h),3.70(s,3h),2.64–2.58(m,2h),1.43(d,j＝12.6hz,3h).实施例1-29、((2-(3-(三氟甲基)苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)甲基)苯甲酸(yj129)的制备使用与合成化合物yj120相同的化学反应路线，将对氟苯甲醛替换为3-三氟甲基苯甲醛，最终得到化合物yj129(最后一步反应的产率为85％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.73(s,1h),8.76(t,j＝6.0hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,2h),7.64(s,1h),7.61–7.55(m,1h),7.51(d,j＝5.0hz,2h),7.23(d,j＝8.0hz,2h),4.63(s,2h),4.44(d,j＝6.0hz,2h),4.29(s,2h),3.82(t,j＝5.5hz,2h),2.65(t,j＝5.1hz,2h).实施例1-30、4-((2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺)甲基)环己烷-1-羧酸(消旋体)(yj130)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯替换为4-氨甲基环己羧酸甲酯盐酸盐，最终得到化合物yj130(最后一步反应的产率为90％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.02(s,1h),8.16(t,j＝5.4hz,1h),7.38–7.19(m,2h),7.11(t,j＝8.8hz,2h),4.62(s,2h),4.14(s,2h),3.82(t,j＝5.3hz,2h),3.06(t,j＝6.1hz,2h),3.06(t,j＝6.1hz,2h),2.61(s,2h),1.87(d,j＝11.1hz,2h),1.73(d,j＝11.4hz,2h),1.43(d,j＝8.2hz,2h),1.24(dd,j＝22.8,12.6hz,2h),0.93(dd,j＝23.5,11.5hz,2h).实施例1-31、(1-(2-(4-氟苄基)-4,7-二氢-5h-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸(yj131)的制备使用与合成化合物yj114相同的化学反应路线，将(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯替换为4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯，最终得到化合物yj131(最后一步反应的产率为80％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.81(s,1h),8.96(s,1h),7.82(d,j＝8.3hz,2h),7.23(m,j＝11.4,5.6hz,4h),7.12(t,j＝8.8hz,2h),4.65(s,2h),4.18(s,2h),3.84(t,j＝5.4hz,2h),2.67(s,2h),1.31(d,j＝4.4hz,2h),1.24(s,2h).实施例2、本发明化合物的细胞毒性评价e7046与本发明化合物在小鼠骨肉瘤细胞mosj、胰腺癌细胞panc02、乳腺癌细胞emt-6、肺癌细胞llc、肠癌细胞ct-26以及转染腺病毒e1a基因的人肾上皮细胞系293(工具细胞293)上进行细胞毒性评价。每100μl的培养基中有2000-8000个细胞，置于96孔板(falcon，ca)中培养24h，后均用不同浓度梯度的药物处理细胞，每个浓度至少4个复孔，在37℃，5％co2培养箱中培养72h。后采用cck8方法检测细胞活性，即每孔加入10μlcck8孵育0.33-2h，酶标仪450nm处测od值。计算各浓度化合物细胞存活抑制率。细胞存活抑制率＝(各浓度组od值/对照组od值)×100％±标准差进一步计算化合物对细胞生长抑制ic50(50％的待检测细胞生长抑制时的药物浓度即为ic50)，应用graphpadprism5.0软件计算药物的ic50。表2为本发明实施例制备的部分化合物抑制小鼠肿瘤细胞及工具细胞293生长的ic50值。由表2可知，本发明大部分化合物在小鼠肿瘤细胞及工具细胞293上的ic50>100μmol。表2实施例3、本发明化合物对人/鼠前列腺素e2受体ep4亚型钙流抑制效果评价取对数生长期的cho-k1gα16稳转细胞，用lipofectamine2000转染ep4过表达载体质粒，随后按每100μl的培养基中有20000个细胞，置于96孔板(falcon，ca)中培养过夜。第二天每孔加入100μlmd公司的calcium5检测试剂，在37℃，5％co2培养箱中孵育45min。用hbss检测缓冲液稀释化合物，然后加入96孔板中，在室温避光孵育20min后，用一定浓度的前列腺素e2激活细胞钙流进行检测(flexstation3，md，ca)。计算本发明化合物对人pge2受体ep4亚型(hep4)和小鼠pge2受体ep4亚型(mep4)的钙流抑制的ic50，即在cho-k1gα16稳转细胞中，过表达hep4或mep4受体后细胞内ca2+流动被抑制一半时的药物浓度，应用graphpadprism5.0软件计算药物的ic50。表3为本发明部分化合物对人/鼠前列腺素e2受体ep4亚型钙流抑制率ic50，由表3可知，本发明实施例制备的大部分化合物对人/鼠前列腺素e2受体ep4亚型钙流显示较好抑制率。表3*a:<100nm、b:100-1000nm、c:>1000nm、“-”代表活性未测试。实施例4、本发明化合物对人前列腺素e2受体ep1，ep2，ep3亚型钙流抑制效果评价取对数生长期的cho-k1gα16稳转细胞，用lipofectamine2000转染人前列腺素e2受体亚型ep1，ep2，ep3过表达载体质粒，随后按每100μl的培养基中有20000个细胞，置于96孔板(falcon，ca)中培养过夜。第二天每孔加入100μlmd公司的calcium5检测试剂，在37℃，5％co2培养箱中孵育45min。用hbss检测缓冲液稀释化合物，然后加入96孔板中，在室温避光孵育20min后，用一定浓度的前列腺素e2激活细胞钙流进行检测(flexstation3，md，ca)。计算本发明化合物对人ep1，ep2，ep3受体的钙流抑制的ic50，即在cho-k1gα16稳转细胞中过表达人ep1，ep2，ep3受体后细胞内ca2+流动被抑制一半时的药物浓度，应用graphpadprism5.0软件计算药物的ic50。表4为本发明部分化合物对人前列腺素e2受体ep1，ep2，ep3亚型钙流抑制ic50，由表4可知，本发明实施例制备的部分化合物对人前列腺素e2受体ep1，ep2，ep3亚型钙流的ic50大于10μm，无拮抗活性。表4no.hep1ca2+ic50(μm)hep2ca2+ic50(μm)hep3ca2+ic50(μm)e7046>10>10>10yj101>10>10>10yj104>10>10>10yj106>10>10>10yj108>10>10>10yj109>10>10>10yj110>10>10>10yj112>10>10>10yj113>10>10>10yj114>10>10>10yj115>10>10>10yj116>10>10>10yj120>10>10>10yj1211-101-101-10实施例5、本发明化合物对人前列腺素e2受体ep4的拮抗类型评价取对数生长期的293细胞，用lipofectamine2000转染人ep4过表达载体质粒和glosensor质粒，置于37℃，5％co2培养箱中培养过夜。第二天将细胞用胰酶消化下来，用含2％血清的hbss检测缓冲液重悬至15000个细胞/20μl，并按4％浓度加入promega公司的glosensortmcamp试剂。混匀后按20μl/孔接入384孔板室温避光静置孵育1.5h。用hbss检测缓冲液稀释化合物，然后加入384孔板中，在室温避光孵育20min后，用一定浓度的前列腺素e2激活细胞内camp进行检测(flexstation3，md，ca)。拮抗剂因其作用的不同可以分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。ep4受体的竞争性拮抗剂在激动剂前列腺素e2浓度固定时，可以浓度梯度依赖的抑制前列腺素e2对camp上调程度。当达到较高浓度时，竞争性拮抗剂可以完全抑制前列腺素e2对camp的上调作用。同时，足够高浓度的前列腺素e2能够移去一定浓度竞争性拮抗剂的作用，仍能使camp上调到最大值。竞争性拮抗剂的存在可以使前列腺素e2对camp上调作用的浓度-效应曲线平行右移。图1为本发明部分化合物对人前列腺素e2受体ep4亚型camp上调程度检测的浓度-效应曲线。由图1可知，本发明实施例制备的化合物yj114随着加入浓度的升高使前列腺素受体e2对camp上调的浓度-效应曲线平行右移而最大值不变。与拮抗剂e7046拮抗机制相同、因此，本发明实施例制备的化合物可作为前列腺素e2受体ep4的竞争性拮抗剂。实施例6、本发明化合物对小鼠骨髓细胞分化作用评价选取6-8周balb/c小鼠脱颈椎处死，用75％的乙醇浸泡5min后，分离出双侧股骨和胫骨，充分剥离附着的肌肉后浸泡于无菌pbs中。在无菌条件下剪除骨的两端，用1ml的注射器吸取gibco公司的rpmi1640培养基反复冲洗骨髓腔至其变白。收集到的骨髓细胞悬液经40μm过滤网过滤除组织碎片并将细胞充分分散。1000rpm离心5min，弃上清、加入红细胞裂解液充分裂解红细胞后离心。用rpmi1640培养基重悬细胞至1×106个/ml，按4ml/孔接入corning公司6孔板中，加入gm-csf(10ng/ml)及il-4(5ng/ml)(sigma,mo)，同时加入不同处理条件的前列腺素e2和待测化合物培养2天后，更换与之前相同处理条件的培养基培养，第4，6天，进行半量换液。培养至第8天，收集悬浮细胞和贴壁细胞孵育f4/80(巨噬细胞表面标志物)和cd11c(树突细胞表面标志物)30min后，用流式细胞仪(facscalibur,bdbiosciences)进行分析检测。图2为本发明中的化合物yj114对小鼠骨髓细胞分化作用的评价。由图2可知，加入100nm前列腺素e2，小鼠骨髓细胞中的树突细胞比例显著降低，同时加入本发明化合物yj114后，可上调树突细胞的比例，并表现出很好的浓度依赖性。与相同浓度的拮抗剂e7046相比，表现出更好的调控小鼠骨髓细胞分化的作用。实施例7、本发明化合物对肿瘤生长的抑制作用6-8周雌性balb/c小鼠，在每只小鼠背部右侧皮下注射1×106个小鼠结肠癌细胞ct26。用游标卡尺测量小鼠背部皮下肿瘤的长和宽，并计算肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)×π/6。待所荷肿瘤大小达到100mm3-200mm3后，将小鼠随机分为七组。分别为阴性对照组、75mg/kg/day剂量e7046阳性对照组、75mg/kg/day剂量本发明化合物yj106给药组、75mg/kg/day剂量本发明化合物yj114给药组、75mg/kg/day剂量本发明化合物yj115给药组、75mg/kg/day剂量本发明化合物yj116给药组和75mg/kg/day剂量本发明化合物yj120给药组。每周测量并统计小鼠背部皮下肿瘤体积两次。持续给药14天并记录肿瘤体积变化。结果如图3所示用药两周后对小鼠结肠癌生长抑制效果图。与阴性对照组相比，75mg/kg/day剂量本发明化合物yj106、yj114、yj115、yj116和yj120均能够抑制皮下荷瘤结肠癌的生长、与阳性对照组e7046相比，在相同剂量下，本发明化合物抑制肿瘤生长的效果与e7047相当。经统计分析检验，本发明化合物yj106、yj114、yj115、yj116和yj120给药组肿瘤体积大小与阴性对照组的肿瘤体积大小p<0.05(p值是统计分析时用来判定假设检验结果的一个参数，p值越小，表明结果越显著)，即存在显著性差异，该统计分析结果与阳性对照组e7046一致。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12