本发明涉及一种维生素b6的绿色环保制备方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术：
维生素b6是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。维生素b6(简称vb6)在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在。在一定条件下，三者在体内可相互转化。工业上合成的维生素b6一般为吡哆醇盐酸盐。
工业上通常采用化学合成法生产维生素b6，如美国专利us3227721中提及2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯采用四氢铝锂做还原剂制备维生素b6，但四氢铝锂用量大，价格昂贵，成本高，安全隐患大，操作不方便。目前我国在维生素b6生产中普遍采用4-甲基-5-乙氧基噁唑路线，总收率提高到56％左右，如中国医药工业杂志2009,40(2)81-82,96。该路线的关键为4-甲基-5-乙氧基噁唑中间体，是由l-丙氨酸、过量草酸、乙醇和苯回流带水制备n-乙氧草酰基-l-丙氨酸乙酯，再经三氯氧磷-三乙胺环合得到4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-甲酸乙酯，再经水解、脱羧制备4-甲基-5-乙氧基噁唑，制备工艺繁琐，能耗高，需要使用三氯氧磷等脱水剂关环，废水量大，废盐含量高，不利于环境保护，原子经济性差，产品成本高。另外，所得产品着色较重，需要经过多次纯化和脱色去除吡咯类副产物，不利于维生素b6的绿色工业化生产。
cn104628633a提供了一种维生素b6的制备方法，包括：将4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑和2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英进行反应，得到制备维生素b6的关键中间体式iii化合物；用浓盐酸与式iii化合物进行反应，得到维生素b6；总收率70％。尽管该方法工艺过程路线短，但该方法所用原料4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑的制备过程仍需要使用三氯氧磷等环合试剂，并未从根本上解决环保问题。另外4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑稳定性差，副反应较多，总收率较低。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种维生素b6的制备方法。
本发明方法不使用价格高且制备工艺废水量大的4-甲基-5-乙氧基噁唑中间体，也不需进行高温diels-alder加成反应，便捷制备维生素b6，整个工艺过程绿色环保。
术语说明：
本发明的维生素b6是吡哆醇盐酸盐。具有式i所示的结构：
本发明中化合物名称的后缀编号与反应路线中对应的结构式一致。
本发明的技术方案如下:
一种维生素b6的制备方法，以2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇为初始原料，包括步骤：
(1)保护反应
于溶剂a中、在催化剂存在下，使2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇(ii)和羰基化合物反应，保护羟基，得到2,2-二取代基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(ⅲ)；所述羰基化合物具有下式vi所示的结构：
其中，r2和r3可以分别或同时为氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基；
(2)甲酰化反应
于溶剂b中、在甲酰化催化剂存在下，2,2-二取代基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(ⅲ)与一氧化碳和氢气，经过甲酰化反应制备2,2-二取代基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环(ⅳ)；
(3)缩合与脱保护反应
于醇溶剂中、在碱作用下，使2,2-二取代基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环(ⅳ)与2-氨基丙酸酯或2-氨基丙酸酯盐酸盐缩合反应，得到1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-羟基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(v)，不经过分离，于酸性条件下使1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-羟基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(v)经水解反应脱保护，脱出羰基化合物，制得维生素b6(ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的溶剂a选自二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、石油醚或甲苯之一或组合，所述溶剂a与2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇(ii)的质量比(2.0-10.0):1。进一步优选，所述溶剂a与2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇(ii)的质量比(5.0-8.0):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述催化剂是对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸或硝酸之一或组合；所述催化剂与2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇(ii)质量比(0.01-0.1):1。进一步优选的，质量比(0.03-0.08):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述羰基化合物与2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇(ii)的摩尔比(1.0-1.3):1。
根据本发明优选的，步骤(1)的反应温度为10-100℃；进一步优选反应温度为25-85℃。优选的，步骤(1)的反应时间2-10小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：
a1:步骤(2)中所述的溶剂b为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、甲苯或二甲苯之一或组合；
a2:溶剂b和2,2-二取代基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(ⅲ)的质量比(3.0-10.0):1。进一步优选的，溶剂b和2,2-二取代基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(ⅲ)的质量比(5.0-8.0):1。
a3:所用催化剂为三(三苯基)膦羰基氢化铑、三(三磺酸钠苯基)膦羰基氢化铑、三(三乙酰丙酮基)膦羰基氢化铑、乙酰丙酮基二羰基铑、二(1,5-环辛二烯基氯化铑)；优选三(三苯基)膦羰基氢化铑。
a4:所述催化剂占2,2-二取代基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(ⅲ)的质量比0.01-1.0％。
a5:所述甲酰化反应温度为50-150℃；进一步优选反应温度为75-125℃。较佳的，所述甲酰化反应温度为95-100℃或105-110℃。
a6:所述一氧化碳与氢气的摩尔比为1:1；
a7:一氧化碳和氢气混合气体的压力为1.0-20.0mpa。较佳的，一氧化碳和氢气混合气体的压力为2-4mpa。反应时间5-10小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，包括以下条件中任一项或多项：
b1：所述的2-氨基丙酸酯盐酸盐选自2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、2-氨基丙酸乙酯盐酸盐，2-氨基丙酸丙酯盐酸盐、2-氨基丙酸丁酯盐酸盐；所述的2-氨基丙酸酯选自2-氨基丙酸甲酯、2-氨基丙酸乙酯，2-氨基丙酸丙酯、2-氨基丙酸丁酯；均为市售产品。
b2：所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇；
b3：所述醇溶剂与2,2-二取代基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环的质量比(5.0-15.0):1。进一步优选，(7.0-12.0):1。
b4：所述碱为有机碱或无机碱，有机碱选自甲醇钠、乙醇钠、三乙胺或二乙基异丙胺；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。其中，所述甲醇钠以甲醇钠甲醇溶液形式加入，进一步优选，质量分数20-35％的甲醇钠甲醇溶液。所述乙醇钠以乙醇钠乙醇溶液形式加入；进一步优选，质量分数20-35％的乙醇钠乙醇溶液。
b5：所述2,2-二取代基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环、2-氨基丙酸酯盐酸盐和碱的物质的量比为1:(1.0-1.5):(2.0-3.5)；所述2,2-二取代基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环、2-氨基丙酸酯和碱的物质的量比为1:(1.0-1.5):(1.0-2.5)。
根据本发明优选的，步骤(3)所述缩合反应温度分阶段调控：
①所述碱为有机碱时，保持20-40℃，向醇溶剂、碱、2-氨基丙酸酯盐酸盐或2-氨基丙酸甲酯中，滴加2,2-二取代基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环，滴毕，45-55℃搅拌反应。反应时间4-6小时。
②所述碱为无机碱时，保持45-55℃，向醇溶剂、碱、2-氨基丙酸酯盐酸盐或2-氨基丙酸甲酯中，滴加2,2-二取代基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环，滴毕，55-75℃搅拌反应。反应时间6-8小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中缩合反应结束后，加入质量浓度30-35％的盐酸，回流3-6小时，水解反应脱羰基化合物完毕，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，经后处理得维生素b6产品。所述后处理按现有技术即可，主要包括脱色、结晶、分离、干燥等步骤。
根据本发明，步骤(3)酸性条件下脱保护反应过程中产生的氰化氢气体，经过收集后，可用于制备2-氰基-2-丁烯-1,4-二醇(ii)，实现了氰化氢气体的循环利用，无有害气体排放。所述氰化氢气体的收集优选的方法是：将步骤(3)反应的尾气用质量分数15-30％的氢氧化钠水溶液吸收2-3次。
本发明的方法反应路线如下：
r1为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基，
r2、r3为氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基
本发明的技术特点及优良效果：
1、本发明的方法以2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇为起始原料，和羰基化合物缩合反应，保护羟基得到2,2-二取代基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英，然后和一氧化碳、氢气经过甲酰化反应制备2,2-二取代基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环中间体，再和2-氨基丙酸酯或其盐酸盐缩合、脱羰基化合物制备维生素b6。本发明不使用价格昂贵且生产过程废水量大的4-甲基-5-烷氧基噁唑中间体，工艺过程环保，废水量少。本发明先将初始原料和羰基化合物反应保护羟基，可延长催化剂的使用寿命，增加催化剂的套用次数。
2、本发明所得中间体2,2-二取代基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环，反应活性高，反应选择性好，产品收率和纯度高。以初始化合物计，三步总收率能达到85.8％。
3、本发明直接使用2-氨基丙酸酯或其盐酸盐构建吡啶环，工艺过程所产生的氰化氢和羰基化合物可以循环使用，原子经济性高，适合于维生素b6的绿色工业化生产。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案和实施例，均属于本发明的保护范围。
原料2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇由济南瑞辉药业提供，gc纯度位99.7％，原料2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、2-氨基丙酸乙酯盐酸盐、2-氨基丙酸甲酯、2-氨基丙酸乙酯，市场可购。原料和中间体由气相检测，气相色谱仪是岛津gc-2010plus，终产品纯度通过高效液相色谱检测，标示为(hplc)。
一、2,2-二取代基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(ⅲ)的制备：
实施例1：2-正丙基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(ⅲ1，其中r2为正丙基，r3为氢)制备
向500毫升四口烧瓶中加入300克二氯甲烷，56.5克(0.5摩尔)2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇，38.9克(0.54摩尔)正丁醛，0.5克对甲基苯磺酸，30-35℃反应5小时。分层，水层用二氯甲烷萃取两次(共使用30克)，合并有机相，用20克5％碳酸钠水溶液洗涤一次，有机相常压蒸馏回收二氯甲烷，然后减压蒸馏(120-140℃，5-10毫米汞柱)得到2-正丙基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英80.6克，gc纯度99.7％，收率96.5％。
实施例2：2-异丙基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(ⅲ2，其中r2为异丙基，r3为氢)制备
向500毫升四口烧瓶中加入300克氯仿，56.5克(0.5摩尔)2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇，38.9克(0.54摩尔)异丁醛，0.5克对甲基苯磺酸，35-40℃反应5小时。分层，水层用氯仿萃取两次(共使用30克)，合并有机相，用20克5％碳酸钠水溶液洗涤一次，有机相常压蒸馏回收氯仿，然后减压蒸馏(120-140℃，5-10毫米汞柱)得到2-异丙基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英80.8克，gc纯度99.9％，收率96.8％。
实施例3：2-甲基-2-乙基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(ⅲ3，其中r2为甲基，r3为乙基)制备
向500毫升四口烧瓶中加入300克甲苯，56.5克(0.5摩尔)2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇，39.6克(0.55摩尔)2-丁酮，0.5克98％硫酸，50-60℃反应4小时。分层，水层用甲苯萃取两次(共使用30克)，合并有机相，用20克5％碳酸钠水溶液洗涤一次，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏(120-140℃，5-10毫米汞柱)得到2-甲基-2-乙基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英79.6克，gc纯度99.6％，收率95.3％。
二、2,2-二取代基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环(ⅳ)的制备：
实施例4：2-正丙基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环(ⅳ1，其中r2为正丙基，r3为氢)的制备
向经过氮气置换的500毫升不锈钢高压釜中加入100克甲苯，66.8克(0.4摩尔)2-正丙基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(由实施例1制得)，300毫克三(三苯基)膦羰基氢化铑，氮气置换三次后，通入一氧化碳和氢气，保持95-100℃，2.0-2.5mpa反应7小时。冷却至常温，排空，氮气置换三次后，移出反应液体，过滤，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏(110-120℃，3-5毫米汞柱)得到72.6克2-正丙基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环，gc纯度99.3％，收率93.1％。
实施例5：2-异丙基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环(ⅳ2，其中r2为异丙基，r3为氢)的制备
向经过氮气置换的500毫升不锈钢高压釜中加入100克正己烷，66.8克(0.4摩尔)2-异丙基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(由实施例2制得)，350毫克三(三苯基)膦羰基氢化铑，氮气置换三次后，通入一氧化碳、氢气，保持95-100℃，2.5-3.5mpa反应6小时。冷却至常温，排空，氮气置换三次后，移出反应液体，过滤，有机相常压蒸馏回收正己烷，然后减压蒸馏(110-115℃，3-5毫米汞柱)得到73.2克2-异丙基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环，gc纯度99.5％，收率93.9％。
实施例6：2-甲基-2-乙基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环(ⅳ3，其中r2为甲基，r3为乙基)的制备
向经过氮气置换的500毫升不锈钢高压釜中加入100克甲苯，66.8克(0.4摩尔)2-甲基-2-乙基-5-氰基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(由实施例3制得)，300毫克三(三苯基)膦羰基氢化铑，氮气置换三次后，通入一氧化碳、氢气，保持95-100℃，2.0-2.5mpa反应7小时。冷却至常温，排空，氮气置换三次后，移出反应液体，过滤，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏(110-125℃，3-5毫米汞柱)得到71.5克2-甲基-2-乙基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环，gc纯度99.2％，收率91.7％。
三、维生素b6的制备
以下实施例7-9反应过程，在通风橱内进行，并利用两次200克25％的氢氧化钠水溶液吸收尾气。尾气中含有氰化氢，工业生产过程中，产生的氰化氢气体，经过收集后，可和2-丁炔-1,4-二醇反应制备2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇，实现氰化氢气体的循环利用。
实施例7：维生素b6的制备
向500毫升四口烧瓶中加入200克甲醇，30.5克(0.22摩尔)2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，100克27％甲醇钠甲醇溶液，搅拌，保持30-35℃之间，滴加39.0克(0.2摩尔)2-正丙基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环(由实施例4制得)，滴毕，50℃搅拌反应5小时。再于50℃以下加入80克35％的浓盐酸(此过程产生氰化氢气体)，回流反应4小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂和正丁醛，再加入40克乙醇，0.2克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到38.5克维生素b6产品，纯度99.8％(hplc)，收率93.7％。
实施例8：维生素b6的制备
向500毫升四口烧瓶中加入200克甲醇，22.5克(0.22摩尔)2-氨基丙酸甲酯，50克27％甲醇钠甲醇溶液，搅拌，保持30-35℃之间，滴加39.0克(0.2摩尔)2-异丙基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环(由实施例5制得)，滴毕，45℃搅拌反应5小时。再于45℃以下加入60克35％的浓盐酸(此过程产生氰化氢气体)，回流反应4小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂和异丁醛，再加入40克乙醇，0.2克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到38.9克维生素b6产品，纯度99.9％(hplc)，收率94.7％。
实施例9：维生素b6的制备
向500毫升四口烧瓶中加入200克乙醇，25.8克(0.22摩尔)2-氨基丙酸乙酯，35.0克碳酸钾，搅拌，保持50℃，滴加39.0克(0.2摩尔)2-甲基-2-乙基-5-氰基-6-甲酰基-1,3-二氧七环(由实施例6制得)，滴毕，55℃搅拌反应6小时。再于55℃以下加入80克30％的浓盐酸(此过程产生氰化氢气体)，回流反应4小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂和2-丁酮，再加入40克乙醇，0.2克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到35.5克维生素b6产品，纯度99.7％(hplc)，收率86.4％。