本发明涉及一种维生素b6的环保制备及尾气循环利用的方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术：
维生素b6是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。维生素b6(简称vb6)在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在。在一定条件下，三者在体内可相互转化。工业上合成的维生素b6一般为吡哆醇盐酸盐。
工业上通常采用化学合成法生产维生素b6，如美国专利us3227721中提及2-甲基-3-羟基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯采用四氢铝锂做还原剂制备维生素b6，但四氢铝锂用量大，价格昂贵，成本高，安全隐患大，操作不方便。目前我国在维生素b6生产中普遍采用4-甲基-5-乙氧基噁唑路线，总收率提高到56％左右，如中国医药工业杂志2009,40(2)81-82,96。该路线的关键为4-甲基-5-乙氧基噁唑中间体，是由l-丙氨酸、过量草酸、乙醇和苯回流带水制备n-乙氧草酰基-l-丙氨酸乙酯，再经三氯氧磷-三乙胺环合得到4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-甲酸乙酯，再经水解、脱羧制备4-甲基-5-乙氧基噁唑，制备工艺繁琐，能耗高，需要使用三氯氧磷等脱水剂关环，废水量大，废盐含量高，不利于环境保护，原子经济性差，产品成本高。另外，所得产品着色较重，需要经过多次纯化和脱色去除吡咯类副产物，不利于维生素b6的绿色工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种维生素b6的环保制备及尾气循环利用的方法。
本发明方法不使用价格高且制备工艺废水量大的4-甲基-5-乙氧基噁唑中间体，本发明以2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇为初始原料先合成2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛作为中间体，然后与2-氨基丙酸酯或2-氨基丙酸酯盐酸盐缩合反应，也不需进行高温diels-alder加成反应，便捷制备维生素b6且成盐过程中的尾气循环利用进行初始原料的合成，整个工艺过程绿色环保。
术语说明：
本发明的维生素b6产品是吡哆醇盐酸盐。具有式i所示的结构：
本发明中化合物名称的后缀编号与对应的结构式一致。
本发明的技术方案如下:
一种维生素b6的环保制备方法，以2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇为初始原料，包括：
(1)于溶剂a中、在催化剂存在下，使2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇(ⅱ)与一氧化碳、氢气，经过甲酰化反应制备2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(ⅲ)；
(2)于溶剂b中、在碱作用下，使2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(ⅲ)和2-氨基丙酸酯或2-氨基丙酸酯盐酸盐缩合反应，缩合反应结束后，再加入盐酸成盐，制得维生素b6(ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述的溶剂a为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、甲苯或二甲苯之一或组合，所述溶剂a与2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇(ⅱ)的质量比(2.0-10.0):1。进一步优选，所述溶剂a与2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇(ⅱ)的质量比(5.0-8.0):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所用催化剂为三(三苯基)膦羰基氢化铑、三(三磺酸钠苯基)膦羰基氢化铑、三(三乙酰丙酮基)膦羰基氢化铑、乙酰丙酮基二羰基铑或二(1,5-环辛二烯基氯化铑)；所述催化剂质量占2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇(ⅱ)质量的0.01-1.0％；进一步优选所述催化剂的用量为2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇(ⅱ)质量的0.1-0.5％。最优选的催化剂为三(三苯基)膦羰基氢化铑。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述甲酰化反应温度为50-150℃，进一步优选反应温度为75-125℃。反应时间5-10小时。较佳的，所述甲酰化反应温度为95-100℃或105-110℃。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述一氧化碳与氢气的摩尔比为1:1；反应体系中，一氧化碳和氢气混合气体的压力为1.0-20.0mpa；进一步优选的，一氧化碳和氢气混合气体的压力为2.0-5.0mpa。
根据本发明优选的，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：
a1:所述的2-氨基丙酸酯盐酸盐选自2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、2-氨基丙酸乙酯盐酸盐，2-氨基丙酸丙酯盐酸盐、2-氨基丙酸丁酯盐酸盐；
a2:所述的2-氨基丙酸酯选自2-氨基丙酸甲酯、2-氨基丙酸乙酯，2-氨基丙酸丙酯、2-氨基丙酸丁酯。
a3:所述的溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇；
a4:所述溶剂b和2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(ⅲ)的质量比(3.0-15.0):1；优选，所述溶剂b和2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(ⅲ)的质量比(5.0-10.0):1；
a5:所述碱为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺或二乙基异丙胺；其中，所述甲醇钠以甲醇钠甲醇溶液形式加入，进一步优选，质量分数20-35％的甲醇钠甲醇溶液。所述乙醇钠以乙醇钠乙醇溶液形式加入；进一步优选，质量分数20-35％的乙醇钠乙醇溶液。
a6:所述2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(ⅲ)、2-氨基丙酸酯盐酸盐和碱的物质的量比为1:(1.0-1.5):(2.0-3.5)；优选2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(ⅲ)、2-氨基丙酸酯和碱的物质的量比为1:(1.0-1.5):(1.0-2.5)。
根据本发明优选的，步骤(2)中，采用分段控温方式进行：保持10-38℃之间，向2-氨基丙酸酯盐酸盐或2-氨基丙酸酯、溶剂b、碱混合物中滴加2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛，滴毕，再升温至40-60℃搅拌反应3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，缩合反应结束后，反应液冷却至0-5℃，过滤，滤液中加入质量浓度30-35％的盐酸，回流反应3-5小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，再经后处理得维生素b6产品。所述后处理按现有技术即可，主要包括脱色、结晶、干燥等步骤。
本发明还提供一种维生素b6的环保制备过程中尾气循环利用的方法，其特征在于，上述步骤(2)中，加入盐酸成盐过程中产生的氰化氢气体，经过收集后用于制备2-氰基-2-丁烯-1,4-二醇(ⅱ)。实现氰化氢气体的循环利用，无有害气体排放。
根据现有技术，氰化氢和2-丁炔-1,4-二醇经过加成反应合成2-氰基-2-丁烯-1,4-二醇。
本发明方法中所用原料均为市售产品。
本发明的方法反应路线如下：
r1为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。
本发明的技术特点及优良效果：
1、本发明描述了一种维生素b6的环保制备方法，该方法以2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇为起始原料，和一氧化碳、氢气，于催化剂存在下经过甲酰化反应制备2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛，然后和2-氨基丙酸酯或其盐酸盐缩合，制备维生素b6。本发明不使用价格昂贵且生产过程废水量大的4-甲基-5-烷氧基噁唑中间体，工艺过程环保，废水量少。
2、本发明所得中间体2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛反应活性高，反应选择性好，产品收率和纯度高。
3、本发明直接使用2-氨基丙酸酯构建吡啶环，工艺过程所产生的氰化氢和羰基化合物可以循环使用，原子经济性高，适合于维生素b6的绿色工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明最进一步说明，但不限于此。
实施例所用原料2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇由济南瑞辉药业提供，gc纯度位99.7％，原料2-氨基丙酸甲酯盐酸盐、2-氨基丙酸乙酯盐酸盐、2-氨基丙酸甲酯、2-氨基丙酸乙酯，市场可购。原料和中间体由气相检测，气相色谱仪是岛津gc-2010plus，终产品纯度通过高效液相色谱检测，标示为(hplc)。
实施例1：
(1)2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(ⅲ)的制备
向经过氮气置换的500毫升不锈钢高压釜中加入200克甲苯，56.5克(0.5摩尔)2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇，350毫克三(三苯基)膦羰基氢化铑，氮气置换三次后，通入一氧化碳和氢气，保持95-100℃，2.0-3.0mpa反应6小时。冷却至常温，排空，氮气置换三次后，移出反应液体，过滤，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏(130-140℃，3-5毫米汞柱)得到61.1克2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(ⅲ)，gc纯度99.5％，收率86.7％。取所得产物28.2克用于步骤(2)：
(2)维生素b6的制备
以下反应过程，在通风橱内进行，并利用两次200克25％的氢氧化钠水溶液吸收尾气。
向500毫升四口烧瓶中加入200克甲醇，30.5克(0.22摩尔)2-氨基丙酸甲酯盐酸盐，100克27％甲醇钠甲醇溶液，搅拌，保持30-35℃之间，滴加28.2克(0.2摩尔)2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(iii)，滴毕，50℃搅拌反应5小时。再于50℃以下加入80克35％的浓盐酸(此过程产生氰化氢气体,尾气)，回流反应2小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，再加入40克乙醇，0.2克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到37.2克维生素b6产品，纯度99.7％(hplc)，收率90.5％。
产物表征：
1hnmr(d2o)δ：2.60(s,3h),4.71(s,2h),4.91(s,2h),8.12(s,1h).
lc-ms(正离子)206(m+).
与维生素b6标准品对照一致。
实施例2：
(1)2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(ⅲ)的制备
向经过氮气置换的500毫升不锈钢高压釜中加入200克正己烷，56.5克(0.5摩尔)2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇，400毫克三(三乙酰丙酮基)膦羰基氢化铑，氮气置换三次后，通入一氧化碳、氢气，保持105-110℃，2.0-3.0mpa反应7小时。冷却至常温，排空，氮气置换三次后，移出反应液体，过滤，有机相常压蒸馏回收甲苯，然后减压蒸馏(130-140℃，3-5毫米汞柱)得到59.6克2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛，gc纯度99.3％，收率84.5％。取产物28.2克用于步骤(2)反应原料。
(2)维生素b6的制备
以下反应过程，在通风橱内进行，并利用两次200克25％的氢氧化钠水溶液吸收尾气。
向500毫升四口烧瓶中加入200克乙醇，25.8克(0.22摩尔)2-氨基丙酸乙酯，35.0克碳酸钾，搅拌，保持50-55℃之间，滴加28.2克(0.2摩尔)2-羟甲基-3-氰基-4-羟基正丁醛(iii)，滴毕，55℃搅拌反应6小时。再于55℃以下加入80克30％的浓盐酸(此过程产生氰化氢气体)，回流反应2小时，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，再加入40克乙醇，0.2克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到36.2克维生素b6产品，纯度99.6％(hplc)，收率88.1％。
以上实施例1、2的步骤(2)反应过程中产生尾气中含有氰化氢，经过收集后，再和2-丁炔-1,4-二醇反应制备2-氰基-2-顺丁烯-1,4-二醇，实现氰化氢气体的循环利用。
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案和实施例，均属于本发明的保护范围。