本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种无肼l-肌肽的制备方法。
背景技术：
l—肌肽（l-carnosine）在哺乳动物的大脑，肌肉和其他有神经分布的组织中广泛存在，在动物体内其浓度约为20mmol/l，尤其是在鸡胸脯肉中含量特别高。l-肌肽能参与和调节人体的各种生理活动，具有抗氧化，清除自由基，与重金属螯合，神经保护，促进伤口愈合和抗衰老等作用，所以在医药，保健，卫生等领域具有广泛的应用前景。
目前，l-肌肽的化学合成方法主要是先通过邻苯二甲酸酐保护β-丙氨酸中的氨基，反应得到邻苯二甲酰-β-丙氨酸，再与l-组氨酸缩合得到中间体邻苯二甲酰-l-肌肽。该中间体用水合肼肼解脱去保护基，再经浓缩结晶过滤和干燥得到l-肌肽。此方法具有原料易得，工艺路线短，总收率较高等优点。但是，由于生产过程中使用了水合肼，导致l-肌肽产品中含有一定量的肼残留（20ppm左右）。众所周知，肼属于高毒类化学品，对人体健康有较大的危害。
技术实现要素：
本发明要解决的问题是提供一种合成完全无肼l-肌肽的方法，以此保障l-肌肽产品对人体健康的安全性。所述方案如下：
本发明提供了一种无肼l-肌肽的制备方法，该方法包括：在低级脂肪伯胺（液体）中，无水邻苯二甲酰-l-肌肽（固体，使用前可进行干燥）于20℃-35℃条件下脱去保护基后得到无肼l-肌肽。在该方法中必须要采用无水邻苯二甲酰-l-肌肽，水的存在会发生其他反应，无法得到目标产物；另外，反应温度也必须在20℃-35℃范围内，或高和或低都会大量生成杂质，影响产品收率和纯度，在室温下该方法即可以良好的进行。其主要反应式为：
其中，在本发明中，低级脂肪伯胺为c3-c8的脂肪伯胺，低碳脂肪伯胺（c1-c2）为气体，而高碳脂肪伯胺（c9及以上）不便于分离。具体地，低级脂肪伯胺选自丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺或正辛胺等，优选为正丁胺和正戊胺。
其中，在本发明中，低级脂肪伯胺与邻苯二甲酰-l-肌肽的质量比为5-10:1。
其中，在本发明中，脱保护反应的反应时间为8-12小时。
进一步地，本发明提供的方法还包括：脱保护反应完成后，蒸馏除去低级脂肪伯胺后加入结晶溶剂进行析晶，过滤、洗涤和干燥后得到产品。
其中，在本发明中，结晶溶剂选自水、c1—c3的醇等或其混合溶剂。
其中，在本发明中，洗涤所用的洗涤溶剂选自c1—c3的醇、c3—c5的酮或c2—c6的酯等中的一种。优选为c1—c3的醇。
优选地，本发明提供的方法包括：无水邻苯二甲酰-l-肌肽与5-10倍重量的低级脂肪伯胺在20℃-35℃条件下反应8-12小时脱去保护基，反应完成后，蒸馏除去低级脂肪伯胺后加入结晶溶剂进行析晶（加热回流后降温结晶），过滤、洗涤和干燥后得到产品。其中，低级脂肪伯胺为c3-c8的脂肪伯胺。
本发明由于不使用水合肼来脱除保护基，从而从根源上避免了肼的引入，完全消除了产品中肼残留的可能性，使得l-肌肽产品的品质得以充分保证并体现出产品对人体健康的安全性。另外，该方法过程简单、易于操作，产品的收率大于85%。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1：
向500ml反应瓶中，加入邻苯二甲酰-l-肌肽14.24g（4mmol）和丙胺（150ml），此混合体系在25℃下搅拌8小时，停止反应，蒸除丙胺，加入无水乙醇300ml，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，50ml乙酸乙酯洗涤，干燥得到l-肌肽产品7.74g，收率为88%，产品中未检出肼。
实施例2：
向500ml反应瓶中，加入邻苯二甲酰-l-肌肽14.24g（4mmol）和正丁胺（150ml），此混合体系在25℃下搅拌10小时，停止反应，蒸除正丁胺，加入无水乙醇300ml，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，50ml乙酸乙酯洗涤，干燥得到l-肌肽产品7.93g，收率为90%，产品中未检出肼。
实施例3：
向500ml反应瓶中，加入邻苯二甲酰-l-肌肽14.24g（4mmol）和正丁胺（150ml），此混合体系在25℃下搅拌10小时，停止反应，蒸除正丁胺，加入无水乙醇300ml，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*40ml乙酸乙酯洗涤，干燥得到l-肌肽产品7.81g，收率为89%，产品中未检出肼。
实施例4：
向500ml反应瓶中，加入邻苯二甲酰-l-肌肽14.24g（4mmol）和正戊胺（150ml），此混合体系在30℃下搅拌8小时，停止反应，减压蒸除正戊胺，加入无水乙醇300ml，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*60ml乙酸乙酯洗涤，干燥得到l-肌肽产品7.85g，收率为89%，产品中未检出肼。
实施例5：
向500ml反应瓶中，加入邻苯二甲酰-l-肌肽14.24g（4mmol）和正戊胺（150ml），此混合体系在30℃下搅拌9小时，停止反应，减压蒸除正戊胺，加入无水甲醇300ml，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*60ml乙酸乙酯洗涤，干燥得到l-肌肽产品7.31g，收率为83%，产品中未检出肼。
实施例5：
向500ml反应瓶中，加入邻苯二甲酰-l-肌肽14.24g（4mmol）和正戊胺（150ml），此混合体系在30℃下搅拌9小时，停止反应，减压蒸除正戊胺，加入无水甲醇300ml，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*60ml乙酸乙酯洗涤，干燥得到l-肌肽产品7.23g，收率为82%，产品中未检出肼。
实施例6：
向500ml反应瓶中，加入邻苯二甲酰-l-肌肽14.24g（4mmol）和正己胺（150ml），此混合体系在30℃下搅拌10小时，停止反应，减压蒸除正己胺，加入无水甲醇300ml，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*80ml乙酸乙酯洗涤，干燥得到l-肌肽产品6.95g，收率为79%，产品中未检出肼。
实施例7：
向500ml反应瓶中，加入邻苯二甲酰-l-肌肽14.24g（4mmol）和正己胺（150ml），此混合体系在30℃下搅拌11小时，停止反应，减压蒸除正己胺，加入异丙醇300ml，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*80ml乙酸乙酯洗涤，干燥得到l-肌肽产品6.79g，收率为77%，产品中未检出肼。
实施例8：
向500ml反应瓶中，加入邻苯二甲酰-l-肌肽14.24g（4mmol）和正辛胺（150ml），此混合体系在30℃下搅拌10小时，停止反应，减压蒸除正己胺，加入异丙醇300ml，搅拌并回流，析出白色固体粉末，过滤后，2*80ml乙酸乙酯洗涤，干燥得到l-肌肽产品5.69g，收率为64%，产品中未检出肼。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。