用于癌症治疗的工程化TRAIL的制作方法

本申请要求于2016年3月16日提交的美国临时申请号62/309,352、于2016年4月15日提交的62/323,501和于2017年1月12日提交的62/445,556的优先权。上述申请的内容在此引入作为参考。序言apo2l/trail(tnf相关凋亡诱导配体，cd253)是tnf家族的成员，其结合并激活死亡受体(特别是dr4和dr5)。trail还结合非信号传导诱饵受体dcr1、dcr2和护骨因子(opg)。trail作为2型跨膜蛋白天然存在，具有可被切割以释放可溶性三聚体蛋白的细胞外结构域。受体复合物的聚集例如由trail的三聚体结构介导，对于有效信号传导和死亡受体诱导细胞凋亡是必需的。另外，受体复合物的更高级寡聚化可以放大信号传导，导致更多地诱导细胞凋亡。已经产生可溶性重组trail并作为癌症治疗剂进行测试。它在人体中具有短的半衰期(约0.5-1小时)(herbst等人,journalofclinicaloncology,2010jun10；28(17):2839-46)，这可能限制其功效。另外，trail配体的表达是困难的。重组trail构建体是不稳定的，并且特征在于低解链温度(tm)和形成错误折叠聚集体的倾向，这可能导致不希望的毒性(lawrence等人，naturemedicine,2001apr；7(4):383-5)。三聚体的稳定化主要已通过n末端融合至支架结构域(例如生腱蛋白-c的修饰的亮氨酸拉链或三聚化结构域)来尝试(walczak等人，naturemedicine,1999feb；5(2):157-63)。这些稳定结构域可能导致增加的免疫原性，限制了它们在治疗中的效用。已经描述了通过肽接头连接的trail的单链融合多肽作为产生三聚化trail的替代方法(schneider等人，celldeath&disease,2010aug26；1:e68)。然而，我们观察到该分子不适合临床开发，因为它显示出在血清中温育时以聚集、低热解链温度和/或活性丧失为特征的不稳定性。先前尝试制备重组人trail作为治疗剂的主要缺点之一是短的血清半衰期(表1)。表1已经显示trail的单个多肽链变体(其中肽接头用于连接相邻的trail单体)略微改善其血清半衰期(t1/2～35分钟)和生物活性(schneider等人，celldeath&disease,2010aug26；1:e68)。然而，改善的t1/2对于有效的临床使用来说仍然太短。因此，仍然需要一种死亡受体激动剂，其可以表达、纯化，具有足够的稳定性用于商业制造和分配，并保留体内生物活性。本公开解决了这种需要并提供了额外的优点。附图简要说明图1a：fab-sctrail的图示。sctrail(灰色)与抗-epcammoc31重链(白色)的c末端融合。moc31的轻链表示为阴影线。还显示了fab的恒定结构域之间的单个二硫键(直线)和连接fab与trail单体并将trail单体彼此连接的甘氨酸-丝氨酸接头(曲线)。图1b：sctrail变体(t1-t9)以trail序列长度和甘氨酸丝氨酸接头长度的矩阵表示。图按外观顺序分别公开了seqidno：108-109和106。图1c：在非还原和还原条件下对t1-t9变体(2μg)进行sds-page分析。图1d-1l：使用supersw3000柱对t1-t9变体进行尺寸排阻色谱。指示了主峰的百分比。图2a-2c：使用hela细胞在细胞活力测定中fab-sctrail变体的活性。用递增浓度的t1-t9处理细胞24小时。通过测量atp水平确定细胞活力，并根据蛋白质浓度作图。图3：与人igg1fc(白色)的c末端融合的sctrail(灰色)同源二聚体的卡通表示。还显示了铰链区的二硫键和连接trail单体的gs接头。图4：使用supersw3000对fc-sctrail进行尺寸排阻色谱。在非还原和还原条件下对fc-sctrail(1μg)进行sds-page分析。图5a-5d：使用colo205(图5a)、hct116(图5b)、du145细胞(图5c)和jurkat细胞(图5d)在细胞活力测定中fc-sctrail的活性。用递增浓度的fc-sctrail、trail和激动性dr4和dr5抗体处理细胞24小时。通过测量atp水平确定细胞活力，并根据蛋白质浓度作图。图6a-b：使用jurkat细胞在细胞活力测定中的激动性dr4和dr5抗体和fc-sctrail的活性。在图6a中，用递增浓度的抗-dr4(空心方块)、交联抗-dr4(实心方块)、抗-dr5(空心圆圈)和交联抗-dr5(实心圆圈)处理细胞24小时。在图6b中，用递增浓度的交联抗dr4、交联抗dr5、交联抗dr4和5的组合和fc-sctrail处理细胞24小时。在图6b中，用递增浓度的交联抗dr4、交联抗dr5、交联抗dr4和5的组合和fc-sctrail处理细胞24小时。图7a-c：使用du145(图7a)、colo205(图7b)和panc1(图7c)细胞在细胞活力测定中的激动性dr4和dr5抗体和fc-sctrail的活性。用递增浓度的交联抗-dr4(实心方块)、交联抗-dr5(实心三角)、交联抗dr4和5(实心圆圈)和fc-sctrail(空心圆圈)处理细胞24小时。通过测量atp水平确定细胞活力，并根据蛋白质浓度作图。图8：使用h1993细胞在细胞活力测定中的fc-sctrail和fc-sctrailq变体的活性。用递增浓度的fc-sctrail(圆圈)、fc-sctrailq1(菱形)、fc-sctrailq2(方块)、fc-sctrailq3(三角)处理细胞24小时。通过测量atp水平确定细胞活力，并根据蛋白质浓度作图。图9a-9b：(图9a)trail和fc-sctrail的热解链曲线。(图9b)0、3和7天血清温育后fc-sctrail的活性。用递增浓度的血清温育的fc-sctrail处理hct116细胞24小时，通过测量atp水平测定细胞活力，并根据蛋白浓度作图。图10a-10c：酵母文库淘选的流式细胞分析。用生物素-dr5-fc(10nm)和抗-flag(2μg/ml)接着sa/alexa647和抗-小鼠/alexa488标记细胞。测量荧光并在双变量图中表示。(图10a)未选择的文库。(图10b)经过4轮淘选后的富集群体。(图10c)与野生型trail重叠的示例性克隆。图11：fc-sctrail变体t148、t151和t153的氨基酸取代和热解链曲线。图12a-12d：血清温育的fc-sctrail(图12a)和fc-sctrail变体(图12b-12d)的细胞活力测定。用血清温育的t148、t151和t153处理hct116细胞24小时。显示0、3和7天温育的样品的细胞活力曲线。图13：fc-sctrail变体t183、t186和t191的氨基酸取代和热解链曲线。图14a-14d：血清温育的fc-sctrail(图14a)和fc-sctrail变体(图14b-14d)的细胞活力测定。用血清温育的t183(图14c)、t186(图14b)和t191(图14d)处理hct116细胞24小时。显示0、3和7天温育的样品的细胞活力曲线。图15a-15e：panc-1(图15a)、du145(图15b)、a549(图15c)、sk-lu-1(图15d)和hop62(图15e)细胞的细胞活力测定。用递增浓度的t191和trail处理细胞24小时。通过测量atp水平确定细胞活力，并根据蛋白质浓度作图。实心圆圈表示trail，空心圆圈表示t191。图16：如使用du145细胞在细胞活力测定中测得的fc介导的交联对t191活性的影响。用递增浓度的t191与(实心圆圈)或不与(空心圆圈)等摩尔浓度的抗fc抗体处理细胞24小时。通过测量atp水平确定细胞活力，并根据蛋白质浓度作图。图17：t191诱导细胞凋亡的时相曲线。用10nmt191与和不与抗fc交联处理du145细胞2、4、8或24小时。通过蛋白质印迹探测细胞裂解物的胱天蛋白酶-8(55/53、43/41、18kda)、bid(22、15kda)、parp(116、89kda)和gapdh(37kda)。在t191处理后早至2小时观察到胱天蛋白酶-8、bh相互作用结构域死亡激动剂(bid)和parp的激活(切割)。在较后的时间点还观察到胱天蛋白酶-8和bid的清除。图18：t191的药代动力学。这里显示的5mg/kg剂量是使用dr5elisa测量的不同时间点(n＝3)的血清中的功能性t191水平，并根据时间作图。指示了双指数拟合和95％置信区间。图19：在colo205异种移植模型中trail和t191功效的比较。向裸鼠皮下注射colo205细胞并给予pbs、trail或t191。绘制的是根据时间的平均肿瘤体积，其中误差条表示标准误差。处理组之间的统计学差异(p<0.005)由(*)表示。图20a-20b：t191在hcc2998(图20a)和ls411n(图20b)异种移植模型中的功效。向裸鼠皮下注射hcc2998和ls411n细胞，并在接种后第5天和第12天(箭头)施用pbs(方块)或t191(圆圈)。绘制的是根据时间的平均肿瘤体积，其中误差条表示标准误差。图21：抗-epcamigg-sctrail(灰色)与moc-31igg重链(白色)的c末端融合的示意图。moc31igg的轻链表示为阴影线。重链和轻链恒定区之间以及铰链区之间的二硫键由直线表示。moc-31igg和sctrail之间以及trail单体之间的甘氨酸-丝氨酸接头显示为曲线。图22：moc-31igg-sctrail的一组癌细胞系之间细胞活力的动力学。用递增浓度的trail和moc-31igg-sctrail处理细胞0.5、1、2、4、8和24小时。通过测量atp水平确定细胞活力，并显示为热图。在每个细胞系内，相对于对照(在时间点0处未处理的细胞)，单个方块表示单个分子浓度和时间点。细胞活力由蓝色(100％)和红色(0％)颜色表示。图23：moc-31igg-sctrail在hct116细胞中的胱天蛋白酶8激活。用41pm的trail或moc-31igg-sctrail处理细胞0.5、1、2、4、8和24小时。测量活性胱天蛋白酶8水平并将相对于未处理的对照进行标准化，然后根据时间作图。图24：使用hct116细胞在细胞活力测定中测得的moc-31igg-sctrail的活性。用递增浓度的fc-sctrail和moc-31igg-sctrail处理细胞24小时。通过测量atp水平确定细胞活力，并根据蛋白质浓度作图。技术实现要素：本文提供了fc-trail融合多肽的单突变体多肽链，其包含通过至少一个fc间二硫键二聚化的两条多肽链。还提供了其它trail融合多肽，其在人类患者的循环血液中提供增加的半衰期。这些包括trail三聚体、fc-trail融合体、trail-抗体fab片段融合体和trail白蛋白融合体。在一个实施方式中，突变体链包含与一组三个人trail单体部分结合以形成单个无支链多肽的人iggfc部分。在另一个实施方式中，单个无支链多肽在氨基末端至羧基末端顺序上包含fc部分、trail-fc接头、第一trail单体、trail单体间接头、第二trail单体、第二trail单体间接头和第三trail单体。在另一个实施方式中，每个接头由15-20个氨基酸组成。在另一个实施方式中，两个trail单体间接头中的每一个包含3个g4s结构域(seqidno：106)。在另一个实施方式中，三个trail单体中的至少两个包含在天然野生型人trail中没有发现的至少一个稳定化突变。在另一个实施方式中，通过两个拷贝的突变体多肽链的二聚化形成的fc-trail融合多肽表现出大于或等于65℃的解链温度。在另一个实施方式中，至少一个稳定化突变的位置对应于野生型trail(seqidno：28)的位置247，并且是位于野生型trail的该位置的除异亮氨酸以外的氨基酸。在另一个实施方式中，除异亮氨酸以外的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸或亮氨酸。在具体的实施方式中，fc-trail融合多肽的单突变体多肽链包含由至少一个fc间二硫键二聚化的两条多肽链，突变体链包含与一组三个人trail单体部分结合以形成单个无支链多肽的人iggfc部分肽，所述单个无支链多肽在氨基末端至羧基末端顺序上包含fc部分、trail-fc接头、第一trail单体、trail单体间接头、第二trail单体、第二trail单体间接头和第三trail单体，其中每个接头由15-20个氨基酸组成并且两个trail单体间接头中的每一个包含3个g4s结构域(seqidno：106)，并且其中三个trail单体中的至少两个包含在天然野生型人trail中没有发现的至少一个稳定化突变，并且其中通过两个拷贝的突变体多肽链的二聚化形成的fc-trail融合多肽表现出大于或等于65℃的解链温度。在一个实施方式中，trail融合多肽的单突变体多肽链包含与一组三个人trail单体部分结合以形成单个无支链多肽的人血清白蛋白部分肽，所述单个无支链多肽在氨基末端至羧基末端顺序上包含fc部分、trail-fc接头、第一trail单体、trail单体间接头、第二trail单体、第二trail单体间接头和第三trail单体，其中每个接头由15-20个氨基酸组成并且两个trail单体间接头中的每一个包含3个g4s结构域(seqidno：106)，并且其中三个trail单体中的至少两个包含在天然野生型人trail中没有发现的至少一个稳定化突变。在另一个实施方式中，融合多肽通过两个拷贝的突变体多肽链的二聚化形成并表现出大于或等于65℃的解链温度。本文还提供了治疗人类患者的癌症的方法，该方法包括向患者施用有效量的如本文所述的trail融合多肽(例如fc-trail融合多肽)。在一个实施方式中，该治疗方法包括向患者施用有效量的通过两个拷贝的突变体多肽链的二聚化形成的fc-trail融合多肽。在另一个实施方式中，本文所述的治疗方法包括将trail融合多肽(例如，fc-trail融合多肽)与一种或多种其它抗肿瘤剂(例如其它化学治疗剂或其它小分子药物)组合施用。在另一个实施方式中，在治疗周期内施用不超过三种其它抗肿瘤剂。在另一个实施方式中，在治疗周期内施用不超过两种其它抗肿瘤剂。在另一个实施方式中，在治疗周期内施用不超过一种其它抗肿瘤剂。在另一个实施方式中，在治疗周期内不施用其它抗肿瘤剂。如本文所用，辅助或组合施用(共同施用)包括以相同或不同剂型同时施用trail融合多肽(例如fc-trail融合多肽)和一种或多种抗肿瘤剂，或分开施用trail融合多肽和一种或多种抗肿瘤剂(例如依次施用)。这种同时或依次施用优选导致trail融合多肽和一种或多种药剂两者同时存在于治疗的患者中。在另一个实施方式中，基于fda批准的测试，选择用trail融合多肽治疗患者。本文还提供了包含与seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281至少95％相同的氨基酸序列的多肽。在一个实施方式中，该多肽包含在位置121、130、228和247中的一个或多个处的取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由r121i、r130g、n228s和i247v组成的组中的至少一个取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由i247g、i247a、i247v和i247l组成的组中的至少一个取代。在另一个实施方式中，该多肽包含在位置213和215中的一个或两个处的取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由y213w和s215d组成的组中的至少一个取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由以下组成的组中的一组取代：(i)r121i和i247v；(ii)n228s和i247v；(iii)r130g和i247v；(iv)r121i、r130g、y213w、s215d和i247v；(v)r130g、y213w、s215d和i247v；和(vi)r130g、y213w、s215d、n228s和i247v。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由以下组成的组中的一组取代：(i)r121i、r130g和i247v；(ii)r130g、n228s和i247v；(iii)r121i、r130g、n228s和i247v；(iv)r121i、n228s和i247v；(v)r121i和r130g；(vi)r121i、r130g和n228s；(vii)r121i和n228s；和(viii)r130g和n228s。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由seqidno：82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96和97组成的组中的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：82中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：83中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：84中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：85中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：86中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：87中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：88中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：89中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：90中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：91中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：92中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：93中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：94中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：95中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：96中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：97中所示的序列。本文还提供了包含一组三个人trail单体部分以形成单链trail三聚体的多肽。在一个实施方式中，单链trail三聚体在氨基末端至羧基末端顺序上包含第一trail单体、trail单体间接头、第二trail单体、第二trail单体间接头和第三trail单体。在另一个实施方式中，每个接头由15-20个氨基酸组成。在另一个实施方式中，两个trail单体间接头中的每一个包含3个g4s结构域(seqidno：106)。在另一个实施方式中，三个trail单体中的至少两个包含在天然野生型人trail中没有发现的至少一个稳定化突变。在另一个实施方式中，至少一个稳定化突变的位置对应于野生型trail(seqidno：28)的位置247，并且是位于野生型trail的该位置的除异亮氨酸以外的氨基酸。在另一个实施方式中，除异亮氨酸以外的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸或亮氨酸。在另一个实施方式中，该多肽包含与seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方式中，该多肽包含在seqidno：28的位置121、130、228和247中的一个或多个处的取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由seqidno：28的r121i、r130g、n228s和i247v组成的组中的至少一个取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由i247g、i247a、i247v和i247l组成的组中的至少一个取代。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：28的位置213和215中的一个或两个处的取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由y213w和s215d组成的组中的至少一个取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由以下组成的组中的一组取代：(i)r121i和i247v；(ii)n228s和i247v；(iii)r130g和i247v；(iv)r121i、r130g、y213w、s215d和i247v；(v)r130g、y213w、s215d和i247v；和(vi)r130g、y213w、s215d、n228s和i247v。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由以下组成的组中的一组取代：(i)r121i、r130g和i247v；(ii)r130g、n228s和i247v；(iii)r121i、r130g、n228s和i247v；(iv)r121i、n228s和i247v；(v)r121i和r130g；(vi)r121i、r130g和n228s；(vii)r121i和n228s；和(viii)r130g和n228s。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由seqidno：66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80和81组成的组中的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：66中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：67中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：68中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：69中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：70中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：71中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：72中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：73中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：74中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：75中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：76中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：77中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：78中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：79中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：80中所示的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：81中所示的序列。本文还提供了包含两条多肽链的蛋白质，每条多肽链包含抗体恒定区的一部分和单链trail三聚体，其中该蛋白质具有大于约60℃(例如61-77℃中的每一个)的解链温度。在一个实施方式中，该蛋白质具有60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70或71℃的解链温度。在另一个实施方式中，通过差示扫描荧光测定法测量解链温度。在一个实施方式中，trail三聚体包含一组三个人trail单体部分。在另一个实施方式中，该多肽链包含与seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281至少95％相同的氨基酸序列，并且包含在位置121、130、228和247中的一个或多个处的取代。在另一个实施方式中，该多肽链包含与seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281至少96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在另一个实施方式中，该多肽链包含选自由t148(seqidno：35)，t151(seqidno：36)，t153(seqidno：37)，t183(seqidno：38)，t186(seqidno：39)，t191(seqidno：40)，t202(seqidno：41)，t203(seqidno：42)，t204(seqidno：43)，t205(seqidno：44)，t206(seqidno：45)，t207(seqidno：46)，t208(seqidno：47)，t209(seqidno：48)，t210(seqidno：49)，t211(seqidno：50)组成的组中的序列。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t148(seqidno：35)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t151(seqidno：36)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t153(seqidno：37)。在另一个实施方式中，多肽包含序列t183(seqidno：38)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t186(seqidno：39)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t191(seqidno：40)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t202(seqidno：41)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t203(seqidno：42)。在另一个实施方式中，多肽包含序列t204(seqidno：43)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t205(seqidno：44)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t206(seqidno：45)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t207(seqidno：46)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t208(seqidno：47)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t209(seqidno：48)。在另一个实施方式中，多肽包含序列t210(seqidno：49)。在另一个实施方式中，该多肽包含序列t211(seqidno：50)。本文还提供了包含两条多肽链的蛋白质，每条多肽链包含抗体恒定区的一部分和单链trail三聚体，其中该蛋白质在最终浓度为1μm的90％小鼠血清中于37℃温育7天后，保留至少10％的初始活性。在一个实施方式中，通过hct116细胞杀伤的ec50测量trail活性。在一个实施方式中，trail三聚体包含一组三个人trail单体部分。在另一个实施方式中，该多肽链包含与seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281至少95％相同的氨基酸序列，并且包含在位置121、130、228和247中的一个或多个处的取代。在另一个实施方式中，该多肽链包含与seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281至少96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在另一个实施方式中，该多肽链包含选自由t148(seqidno：35)，t151(seqidno：36)，t153(seqidno：37)，t183(seqidno：38)，t186(seqidno：39)，t191(seqidno：40)，t202(seqidno：41)，t203(seqidno：42)，t204(seqidno：43)，t205(seqidno：44)，t206(seqidno：45)，t207(seqidno：46)，t208(seqidno：47)，t209(seqidno：48)，t210(seqidno：49)，t211(seqidno：50)组成的组中的序列。本文还提供了包含两条多肽链的蛋白质，每条多肽链包含抗体恒定区的一部分和单链trail三聚体，其中该蛋白质在小鼠循环中具有10小时或更长的终末半衰期。在一个实施方式中，trail三聚体包含一组三个人trail单体部分。在另一个实施方式中，该多肽链包含与seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281至少95％相同的氨基酸序列，并且包含在位置121、130、228和247中的一个或多个处的取代。在另一个实施方式中，该多肽链包含与seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281至少96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在另一个实施方式中，该多肽链包含选自t148(seqidno：35)，t151(seqidno：36)，t153(seqidno：37)，t183(seqidno：38)，t186(seqidno：39)，t191(seqidno：40)，t202(seqidno：41)，t203(seqidno：42)，t204(seqidno：43)，t205(seqidno：44)，t206(seqidno：45)，t207(seqidno：46)，t208(seqidno：47)，t209(seqidno：48)，t210(seqidno：49)，t211(seqidno：50)的序列。本文还提供了包含融合至sctrail的moc31igg(抗epcam)的重链的多肽。在一个实施方式中，该多肽包含与seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281至少95％相同的氨基酸序列。在一个实施方式中，该多肽包含在seqidno：28的位置121、130、228和247中的一个或多个处的取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由seqidno：28的r121i、r130g、n228s和i247v组成的组中的至少一个取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由i247g、i247a、i247v和i247l组成的组中的至少一个取代。在另一个实施方式中，该多肽包含seqidno：28的位置213和215中的一个或两个处的取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由y213w和s215d组成的组中的至少一个取代。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由以下组成的组中的一组取代：(i)r121i和i247v；(ii)n228s和i247v；(iii)r130g和i247v；(iv)r121i、r130g、y213w、s215d和i247v；(v)r130g、y213w、s215d和i247v；和(vi)r130g、y213w、s215d、n228s和i247v。在另一个实施方式中，该多肽包含选自由以下组成的组中的一组取代：(i)r121i、r130g和i247v；(ii)r130g、n228s和i247v；(iii)r121i、r130g、n228s和i247v；(iv)r121i、n228s和i247v；(v)r121i和r130g；(vi)r121i、r130g和n228s；(vii)r121i和n228s；和(viii)r130g和n228s。在另一个实施方式中，多肽包含seqidno：99。具体实施方式本文提供了trail融合多肽。在一个方面，公开了fc-trail融合多肽的单突变体多肽链，其包含通过至少一个fc间二硫键二聚化的两条多肽链。在另一方面，提供了与抗体fab片段或与其它蛋白质例如白蛋白如人血清白蛋白(hsa)融合的trail。在又一方面，提供了提供改善特征(例如热稳定性和可制造性)的trail单体内的突变。本文还提供了通过向患者施用有效量的如本文所述的fc-trail融合多肽以治疗人类患者的癌症的方法。定义为方便起见，下面提供说明书、实施例和权利要求书中使用的某些术语和短语的含义。如本文所用，“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包含性的或开放式的，并且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤。如本文所用，“由......组成”不包括权利要求元素中未指定的任何要素、步骤或成分。如本文所用，“基本上由......组成”不排除不会实质上影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。在本文的每种情况下，术语“包含”、“基本上由......组成”和“由...组成”中的任一个可任选地用其它两个术语中的任一个替换，从而描述了本主题范围的替代方面。本文说明性地描述的本发明可适当地在缺少本文未具体公开的任何要素、限制的情况下实施。如本文所用，除非上下文另有明确说明，否则未指明个数时和“该”包括复数指示物。除非另有说明，否则“或”或“和”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式(例如“包括了”)的使用不是限制性的。当提及诸如量和时距等可测量值时，本文所用的术语“约”包括与指定值相差±10％的变化。除非另有说明，否则本文所用的表示成分的量、性质如分子量、反应条件等的所有数字应理解为由术语“约”修饰。如本文所用，术语“受试者”或“患者”是人类患者(例如患有癌症的患者)。本文所用的术语“治疗”是指本文所述的治疗或预防措施。“治疗”方法采用对受试者施用本文公开的组合以为了预防、治愈、延缓、减轻疾病或病症或复发性疾病或病症的严重程度或改善疾病或病症或复发性疾病或病症的一种或多种症状，或为了延长受试者的存活率以超过在没有这种治疗的情况下所预期的存活率。如本文所用，“抗肿瘤剂”是指具有抑制人中肿瘤发展或进展，特别是恶性(癌)病变(例如癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病)的功能特性的药剂。转移的抑制通常是抗肿瘤剂的特性。如本文所用，“trail”(也称为“apo2l/trail”、“tnf相关凋亡诱导配体”和“cd253”)是指tnf家族的成员，其结合并激活死亡受体(特别是dr4和dr5)。人trail氨基酸序列(1-281)(np_003801.1)是：mammevqggpslgqtcvliviftvllqslcvavtyvyftnelkqmqdkysksgiacflkeddsywdpndeesmnspcwqvkwqlrqlvrkmilrtseetistvqekqqnisplvrergpqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsflsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillmksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvg(seqidno：28)。trail还结合非信号传导诱饵受体dcr1、dcr2和护骨因子(opg，也称为破骨细胞生成抑制因子(ocif))。trail作为2型跨膜蛋白天然存在，具有可被切割以释放可溶性三聚体蛋白的细胞外结构域。受体复合物的聚集例如由trail的三聚体结构介导，对于有效信号传导和死亡受体诱导细胞凋亡是必需的。另外，受体复合物的更高级寡聚化可以放大信号传导，导致更多地诱导细胞凋亡。本文提供的用于单链trail分子的trail单体的有益突变包括如下的单独突变(根据seqidno：28编号，如上)：r121i、r130g、y213w、s215d、n228s和i247v。还提供了突变的组合。在一个实施方式中，trail融合多肽是fctrail融合多肽。在另一个实施方式中，trail融合多肽是fab-trail融合多肽。在又一实施方式中，trail融合多肽是hsa-trail融合多肽。用于这种hsa-trail融合多肽的合适的人血清白蛋白(hsa)部分包括在美国专利号8,927,694和8,877,687中公开的天然和突变hsa。“肽”或“多肽”是指包含通过肽键或修饰的肽键(例如肽电子等排体)连接的两个或更多个氨基酸的任何肽。肽可以含有除20种天然存在的核酸编码的氨基酸之外的氨基酸，并且包括通过天然过程(例如翻译后加工)或通过本领域熟知的化学修饰技术修饰的氨基酸序列。修饰可以发生在肽的任何地方，包括肽骨架、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。应当理解，相同类型的修饰可以在给定肽中的几个位点以相同或不同的程度存在。而且，给定的多肽可含有许多类型的修饰。多肽可以通过泛素化而分支，并且它们可以是环状的，有或没有分支。环状、支链和支链环状多肽可以由天然翻译后过程产生，或者可以通过合成方法制备。修饰包括乙酰化，酰化，adp-核糖基化，酰胺化，黄素的共价连接，血红素部分的共价连接，核苷酸或核苷酸衍生物的共价连接，脂质或脂质衍生物的共价连接，磷脂酰肌醇的共价连接，交联，环化，二硫键形成，去甲基化，共价交联的形成，胱氨酸的形成，焦谷氨酸的形成，甲酰化，γ-羧化，糖基化，gpi锚形成，羟基化，碘化，甲基化，豆蔻酰化，氧化，蛋白水解加工，磷酸化，异戊二烯化，外消旋化，硒化，硫酸化，转移-rna介导的氨基酸向蛋白质的添加例如精氨酸化，和泛素化。术语“分离的蛋白质”或“分离的多肽”是一种蛋白质或多肽，由于其起源或衍生的来源而与天然状态下伴随它的天然相关组分没有结合在一起；基本上不含同一物种的其它蛋白质；由来自不同物种的细胞表达；或者不存在于自然界中。因此，化学合成或在与其天然来源的细胞不同的细胞系统中合成的多肽将与其天然相关组分“分离”。还可以使用本领域熟知的蛋白质纯化技术通过分离使蛋白质基本上不含天然相关组分。如本文所用的术语“变体”定义为野生型序列的修饰或改变形式，例如其中一个或多个氨基酸可以被基本上不影响功能的其它氨基酸或非氨基酸取代。在一些实施方式中，变体可以含有至少一个氨基酸残基的改变的侧链。如本文所用的术语“抗原”定义为引发免疫系统应答的实体。本文中该术语可缩写为“ag”。“免疫应答”是指脊椎动物体内针对外来物质的生物反应，该应答保护生物体免受这些病原体和这些病原体引起的疾病的侵害。免疫应答由免疫系统细胞(例如，t淋巴细胞，b淋巴细胞，自然杀伤(nk)细胞，巨噬细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，树突细胞或中性粒细胞)和由这些细胞或肝脏产生的可溶性大分子(包括抗体，细胞因子和补体)的作用介导，这导致选择性靶向、结合、损坏、破坏和/或从脊椎动物消除入侵的病原体、感染病原体的细胞或组织、癌细胞或其它异常细胞，或者在自身免疫或病理性炎症的情况下，正常人细胞或组织。免疫反应包括例如激活或抑制t细胞，例如效应t细胞或th细胞，例如cd4+或cd8+t细胞，或抑制treg细胞。术语“抑制”意指减少可测量的量。“抑制剂”和“拮抗剂”或“激活剂”和“激动剂”分别指例如用于激活例如配体、受体、辅因子、基因、细胞、组织或器官的抑制或激活分子。例如基因、受体、配体或细胞的调节子是改变基因、受体、配体或细胞活性的分子，其活性可在其调节性质中被激活、抑制或改变。调节子可以单独起作用，或者它可以使用辅因子例如蛋白质、金属离子或小分子。抑制剂是减少、阻断、阻止、延迟激活、灭活、脱敏或下调例如基因、蛋白质、配体、受体或“激动剂”是与靶相互作用以引起或促进靶激活增加的化合物(例如激动(促进)trail信号传导的多肽)。“拮抗剂”是一种与激动剂作用相反的化合物。拮抗剂阻止、减少、抑制或中和激动剂的活性。拮抗剂还可以阻止、抑制或降低靶标(例如靶受体)的组成型活性，即使在没有鉴定出的激动剂的情况下也是如此。本领域普通技术人员将理解，除了具体示例的那些之外的起始材料、生物和化学材料、生物和化学试剂、合成方法、纯化方法、分析方法、测定方法和生物学方法可以用于本发明的实践中而无需过多的实验。任何此类材料和方法的所有本领域已知的功能等同方案旨在包括在本公开中。本文采用的术语和表达用作描述的术语而非限制，并且无意使用这些术语和表达来排除所示和所述特征的任何等同物或其部分，但认识到在所要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应该理解，尽管已经通过各种实施方式具体公开了本发明的各方面，这些实施方式可以包括优选实施方式、示例性实施方式和可选特征，但是本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修改和变化。这些修改和变化被认为是在所描述的本发明的实施方式的范围内，并且可以由所附权利要求限定。a.trail部分本文提供了包含trail部分的trail多肽。在一个实施方式中，trail部分包含一个trail结构域(单体)。在另一个实施方式中，trail部分包含两个trail结构域(二聚体)。在另一个实施方式中，该部分包含三个trail结构域(三聚体)。在另一个实施方式中，该部分包含seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281。在另一个实施方式中，多肽包含连接(例如融合)至抗体fc区域或其片段和/或fab或其片段和/或抗体和/或白蛋白(例如hsa)的trail部分。在另一个实施方式中，trail单体包含全长人trail(即seqidno：28的氨基酸残基1-281)。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：28中所示的氨基酸序列的一部分。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：28的氨基酸114-281。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：28的氨基酸114-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含seqidno：28的氨基酸残基95-281。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：28的氨基酸残基95-281组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：28的氨基酸残基120-281。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：28的氨基酸残基120-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基90-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基91-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基92-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基93-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基94-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基95-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基96-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基97-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基98-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基99-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基100-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基101-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基102-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基103-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基104-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基105-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基106-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基107-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基108-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基109-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基110-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基111-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基112-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基113-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基114-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基115-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基116-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基117-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基118-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基119-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基120-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基121-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基122-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基123-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基124-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基125-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基126-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基127-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基128-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基129-281组成。在另一个实施方式中，trail结构域包含或由seqidno：28的氨基酸残基130-281组成。在另一个实施方式中，trail单体包含或由与在seqidno：28的氨基酸残基90-130中的任一个处具有n末端和在seqidno：28的氨基酸残基251-281中的任一个处具有c末端的序列至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含不超过约250个氨基酸残基，优选不超过约200个氨基酸残基和更优选不超过约150个氨基酸残基。在另一个实施方式中，trail单体由不超过约250个氨基酸残基组成，优选不超过约200个氨基酸残基和更优选不超过约150个氨基酸残基。在另一个实施方式中，融合多肽包含一组三个人trail单体以形成单链trail三聚体。在一个实施方式中，单链trail三聚体在氨基末端至羧基末端顺序上包含第一trail单体、接头、第二trail单体、第二接头和第三trail单体。在另一个实施方式中，每个接头由15-20个氨基酸组成。在另一个实施方式中，两个trail单体间接头中的每一个包含3个g4s结构域。在一个实施方式中，trail融合多肽是fctrail融合多肽。在另一个实施方式中，trail融合多肽是fab-trail融合多肽。在又一实施方式中，trail融合多肽是hsa-trail融合多肽。用于这种hsa-trail融合多肽的合适的人血清白蛋白(hsa)部分包括在美国专利号8,927,694和8,877,687中公开的天然和突变hsa。在一个实施方式中，trail部分与其信号传导受体(具体为dr4和dr5)或非信号传导诱饵受体dcr1、dcr2和护骨因子(opg)结合。在另一个实施方式中，trail部分诱导凋亡。b.trail突变本文提供了trail单体、二聚体、三聚体及其融合蛋白，其在seqidno：28的位置121、130、228和247中的一个或多个处包含氨基酸取代。本文提供的用于单链trail分子的trail单体的有益突变包括如下的单独突变(根据seqidno：28编号，如上)：r121i、r130g、y213w、s215d、n228s和i247v。还提供了突变的组合，包括如下的编号组合1)-6)：1)r121i和i247v；2)n228s和i247v；3)r130g和i247v；4)r121i、r130g、y213w、s215d和i247v；5)r130g、y213w、s215d和i247v；以及6)r130g、y213w、s215d、n228s和i247v。突变的组合还包括如下的编号组合1)-8)：(1)r121i、r130g和i247v；(2)r130g、n228s和i247v；(3)r121i、r130g、n228s和i247v；(4)r121i、n228s和i247v；(5)r121i和r130g；(6)r121i、r130g和n228s；(7)r121i和n228s；以及(8)r130g和n228s。包含前述编号组合的突变的每一个的具在一个实施方式中，trail单体包含seqidno：82的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：82的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：83的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：83的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：84的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：84的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：85的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：85的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：86的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：86的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：87的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：87的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：88的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：88的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：89的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：89的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：90的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：90的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：91的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：91的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：92的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：92的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：93的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：93的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：94的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：94的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：95的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：95的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：96的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：96的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：97的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：97的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：104的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：104的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含seqidno：105的氨基酸序列或其部分。在另一个实施方式中，trail单体由seqidno：105的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含与本文所示任一序列高度相同的氨基酸序列。例如，在一个实施方式中，trail单体包含与seqidno：4的氨基酸残基1-254至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在另一个实施方式中，trail单体包含与seqidno：28的氨基酸残基95-281、114-281或120-281至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在另一个实施方式中，trail单体由与seqidno：28的氨基酸残基1-281、95-281、114-281或120-281至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含与seqidno：82-97、104和105至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。在另一个实施方式中，trail单体由与seqidno：82-97、104和105至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列组成。在另一个实施方式中，trail单体包含与seqidno：28的氨基酸残基1-281、95-281、114-281或120-281至少95％相同的氨基酸序列。在具体实施方式中，trail单体包含与seqidno：82-97、104和105至少95％相同的氨基酸序列。“％相同”是指当两个序列比对以获得最大对应性并进行比较时，两个或更多个核酸或多肽序列或子序列相同(100％相同)或具有相同的核苷酸或氨基酸残基的特定百分比。为了比对最大对应性，可以将缺口引入被比较的序列之一。然后比较和定量相应位置的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的残基占据时，则序列在该位置是相同的。两个序列之间的同一性百分比是序列共有的相同位置数的函数(例如，％同一性＝相同位置的数量/位置总数(例如重叠位置)×100)。在某些实施方式中，两个序列长度相同。可以使用数学算法确定一个序列是与另一个序列测量的％相同的确定。用于这种两个序列比较的数学算法的非限制性实例包含在align程序(2.0版)中，该程序是gcg序列比对软件包的一部分。当利用align程序例如进行比较氨基酸序列时，可以使用pam120权重残基表，缺口长度罚分为12，缺口罚分为4。用于序列分析的其它算法在本领域中是众所周知的，并且许多可在线获得。虽然在前述突变体单链trail多肽中举例说明，但是这些突变和组合被认为存在于任何单链trail构建体中，而不管精确形式或融合配偶体(如果有的话)，例如，在包含三个trail单体的单链trail构建体中，其中每个突变或突变组合可以独立地存在或不存在于三个单体中的每一个中。在一个实施方式中，突变体trail融合多肽是fc-trail融合多肽。在另一个实施方式中，突变体trail融合多肽是fab-trail融合多肽。在另一个实施方式中，突变体trail融合多肽是fab-fc-trail融合多肽。在又一实施方式中，突变体trail融合多肽是hsa-trail融合多肽。用于这种hsa-trail融合多肽的合适的人血清白蛋白(hsa)部分包括在美国专利号8,927,694和8,877,687中公开的天然和突变hsa。c.示例性trail融合多肽i.trail单体、二聚体和三聚体如本文提供的，trail多肽可以是单一多肽链构建体中的trail单体、二聚体或三聚体，而不管精确的形式或融合配偶体(如果有的话)。例如，单链trail构建体可包含一个、两个或三个trail单体。每个单体可以含有突变或突变组合可以独立地存在或不存在于三个单体中的每一个中。trail突变可以选自seqidno：28的位置121、130、213、215、228和247中的一个或多个处的氨基酸取代。本文提供的用于单链trail分子的trail单体的有益突变包括如下的单独突变(根据seqidno：28编号，如上)：r121i、r130g、y213w、s215d、n228s和i247v。在一个方面，三个单体中的每一个含有相同的突变或相同的突变组合，在另一方面，三个单体中的两个含有相同的突变或相同的突变组合，而第三个包含不同的突变或突变组合，并且在又一个方面，三个单体中的每一个包含不同的突变或突变组合，或者在三个单体中的一种或两个中不存在突变。例如，示例性单链突变体trail三聚体可选自“t148”,“t151”,“t153”,“t182”,“t183”,“t186”,“t191”,“t196”,“t202”,“t203”,“t204”,“t205”,“t206”,“t207”,“t208”,“t209”,“t210”,和“t211”(seqidno：61-81、102和103)。ii.fc-trail融合多肽在一个实施方式中，trail部分连接至fc区或其片段。“fc区”(片段可结晶区)或“fc结构域”或“fc”是指抗体重链的c末端区域，其介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括与位于免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)上的fc受体或经典补体系统的第一组分(c1q)的结合。因此，fc区包含除第一恒定区免疫球蛋白结构域(例如ch1或cl)之外的抗体的恒定区。在igg、iga和igd抗体同种型中，fc区包含两个相同的蛋白质片段，衍生自抗体的两条重链的第二(ch2)和第三(ch3)恒定结构域；igm和igefc区在每条多肽链中包含三个重链恒定结构域(ch结构域2-4)。对于igg，fc区包含免疫球蛋白结构域cγ2和cγ3以及cγ1和cγ2之间的铰链。尽管免疫球蛋白重链fc区的边界可能不同，但人igg重链fc区通常被定义为从位置c226或p230处的氨基酸残基(或这两个氨基酸之间的氨基酸)至重链的羧基末端的链段，其中编号是根据kabat中的eu索引。人iggfc区的ch2结构域从约氨基酸231延伸至约氨基酸340，而ch3结构域位于fc区中ch2结构域的c末端侧，即它从igg的约氨基酸341延伸至约氨基酸447。如本文所用，fc区可以是天然序列fc，包括任何同种异型变体，或变体fc(例如非天然存在的fc)。fc也可以指分离形式的该区域或在包含fc的蛋白质多肽例如“包含fc区的结合蛋白”的情况下，也称为“fc融合蛋白”(例如抗体或免疫粘附素)。在另一个实施方式中，fc-trail融合多肽包含天然序列fc区。“天然序列fc区”或“天然序列fc”包含与天然存在的fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人fc区包括天然序列人igg1fc区；天然序列人igg2fc区；天然序列人igg3fc区；和天然序列的人igg4fc区以及其天然存在的变体。天然序列fc包括fc的各种同种异型(参见例如jefferis等人，(2009)mab1：1)。在某些实施方式中，fc区是变体fc区，例如相对于亲本fc序列(例如随后修饰以产生变体的未修饰的fc多肽)已经修饰(例如通过氨基酸取代、缺失和/或插入)的fc序列，以提供所需的结构特征和/或生物活性。例如，可以在fc区中进行修饰以产生fc变体，其(a)具有增加或减少的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)，(b)增加或减少的补体介导的细胞毒性(cdc)，(c)对c1q具有增加或减少的亲和力和/或(d)相对于亲本fc对fc受体具有增加或减少的亲和力。这样的fc区变体将通常包含fc区中的至少一个氨基酸修饰。据认为，组合氨基酸修饰是特别理想的。例如，变体fc区可以在其中包括例如本文鉴定的特定fc区位置的两个、三个、四个、五个等取代。变体fc区还可以包含序列改变，其中涉及二硫键形成的氨基酸被去除或被其它氨基酸取代。这种去除可以避免与用于产生本文所述抗体的宿主细胞中存在的其它含半胱氨酸的蛋白质反应。即使当去除半胱氨酸残基时，单链fc结构域仍然可以形成非共价结合在一起的二聚体fc结构域。在其它实施方式中，可以修饰fc区以使其与选定的宿主细胞更相容。例如，可以去除典型天然fc区的n末端附近的pa序列，其可以被大肠杆菌中的消化酶例如脯氨酸亚氨肽酶识别。在其它实施方式中，可以去除fc结构域内的一个或多个糖基化位点。通常糖基化的残基(例如天冬酰胺)可以赋予细胞溶解反应。这些残基可以缺失或被未糖基化的残基(例如丙氨酸)取代。在其它实施方式中，可以从fc区去除涉及与补体相互作用的位点，例如c1q结合位点。例如，可以缺失或取代人igg1的ekk序列。在某些实施方式中，可以去除影响与fc受体结合的位点，优选除补救受体结合位点之外的位点。在其它实施方式中，可以修饰fc区以去除adcc位点。就igg1中的adcc位点而言，adcc位点在本领域中是已知的；参见例如molec.immunol.29(5):633-9(1992)。变体fc结构域的具体实例公开于例如wo97/34631和wo96/32478中。在一个实施方式中，修饰fc的铰链区，使得铰链区中半胱氨酸残基的数目改变，例如增加或减少。该方法进一步描述于bodmer等人的美国专利号5,677,425中。改变fc铰链区中半胱氨酸残基的数目，例如，以促进轻链和重链的装配或增加或降低抗体的稳定性。在一个实施方式中，突变抗体的fc铰链区以降低抗体的生物半衰期。更具体地，将一个或多个氨基酸突变引入fc-铰链片段的ch2-ch3结构域界面区域，使得抗体相对于天然fc-铰链结构域spa结合具有受损的葡萄球菌蛋白a(spa)结合。该方法进一步详细描述于ward等人的美国专利号6,165,745中。在其它实施方式中，通过用不同的氨基酸残基取代至少一个氨基酸残基来改变fc区，以改变抗体的效应子功能。例如，选自氨基酸残基234、235、236、237、297、318、320和322的一个或多个氨基酸可以用不同的氨基酸残基替换，使得抗体对效应配体具有改变的亲和力但是保留亲本抗体的抗原结合能力。改变亲和力的效应配体可以是，例如，fc受体或补体的c1组分。该方法进一步详细描述于winter等人的美国专利号5,624,821和5,648,260中。在另一个实例中，选自氨基酸残基329、331和322的一个或多个氨基酸可以用不同的氨基酸残基替换，使得抗体具有改变的c1q结合和/或减少或消除补体依赖性细胞毒性(cdc)。该方法进一步详细描述于idusogie等人的美国专利号6,194,551中。在另一个实例中，改变氨基酸位置231和239内的一个或多个氨基酸残基，从而改变抗体固定补体的能力。该方法进一步描述于bodmer等人的pct公开94/29351中。在又一个实例中，可以修饰fc区以增加抗体依赖性细胞毒性(adcc)和/或通过修饰以下位置处的一个或多个氨基酸来增加对fcγ受体的亲和力：234,235,236,238,239,240,241,243,244,245,247,248,249,252,254,255,256,258,262,263,264,265,267,268,269,270,272,276,278,280,283,285,286,289,290,292,293,294,295,296,298,299,301,303,305,307,309,312,313,315,320,322,324,325,326,327,329,330,331,332,333,334,335,337,338,340,360,373,376,378,382,388,389,398,414,416,419,430,433,434,435,436,437,438或439。示例性取代包括236a，239d，239e，268d，267e，268e，268f，324t，332d和332e。示例性变体包括239d/332e,236a/332e,236a/239d/332e,268f/324t,267e/268f,267e/324t和267e/268f/324t。用于增强fcγr和补体相互作用的其它修饰包括但不限于取代298a,333a,334a,326a,247i,339d,339q,280h,290s,298d,298v,243l,292p,300l,396l,305i和396l。这些和其它修饰综述于strohl,2009,currentopinioninbiotechnology20:685-691中。增加与fcγ受体结合的fc修饰包括在fc区的氨基酸位置238,239,248,249,252,254,255,256,258,265,267,268,269,270,272,279,280,283,285,298,289,290,292,293,294,295,296,298,301,303,305,307,312,315,324,327,329,330,335,337,3338,340,360,373,376,379,382,388,389,398,414,416,419,430,434,435,437,438或439中的任一个或多个处的氨基酸修饰，其中fc区中残基的编号与kabat(wo00/42072)中的eu索引相同。可以对fc进行的其它fc修饰是用于减少或消除与fcγr和/或补体蛋白的结合的那些，从而减少或消除fc介导的效应子功能，例如adcc、adcp和cdc。示例性修饰包括但不限于位置234、235、236、237、267、269、325和328处的取代、插入和缺失，其中编号是根据eu索引。示例性取代包括但不限于234g、235g、236r、237k、267r、269r、325l和328r，其中编号是根据eu索引。fc变体可以包含236r/328r。用于减少fcγr和补体相互作用的其它修饰包括取代297a,234a,235a,237a,318a,228p,236e,268q,309l,330s,331s,220s,226s,229s,238s,233p和234v，以及通过突变或酶促手段或通过在生物体(诸如不使蛋白质糖基化的细菌)中产生以去除位置297处的糖基化。这些和其它修饰综述于strohl,2009,currentopinioninbiotechnology20:685-691中。任选地，fc区可以在本领域技术人员已知的另外和/或替代位置包含非天然存在的氨基酸残基(参见例如美国专利号5,624,821；6,277,375；6,737,056；6,194,551；7,317,091；8,101,720；pct专利申请wo00/42072；wo01/58957；wo02/06919；wo04/016750；wo04/029207；wo04/035752；wo04/074455；wo04/099249；wo04/063351；wo05/070963；wo05/040217，wo05/092925和wo06/020114)。还可以使用增强对抑制性受体fcγriib的亲和力的fc变体。此类变体可以提供具有与fcγriib+细胞包括例如b细胞和单核细胞相关的免疫调节活性的fc融合蛋白。在一个实施方式中，相对于一种或多种活化受体，fc变体提供对fcγriib的选择性增强的亲和力。用于改变与fcγriib的结合的修饰包括在选自234,235,236,237,239,266,267,268,325,326,327,328和332的位置处的一个或多个修饰，根据eu索引。用于增强fcγriib亲和力的示例性取代包括但不限于234d,234e,234f,234w,235d,235f,235r,235y,236d,236n,237d,237n,239d,239e,266m,267d,267e,268d,268e,327d,327e,328f,328w,328y和332e。示例性取代包括235y,236d,239d,266m,267e,268d,268e,328f,328w和328y。用于增强对fcyrllb的结合的其它fc变体包括235y/267e,236d/267e,239d/268d,239d/267e,267e/268d,267e/268e和267e/328f。fc区对其配体的亲和力和结合特性可以通过本领域已知的各种体外测定方法(基于生物化学或免疫学的测定)来确定，包括但不限于平衡方法(例如酶联免疫吸附测定)(elisa)，或放射免疫分析(ria))，或动力学(例如biacore分析)，以及诸如间接结合分析，竞争性抑制分析，荧光共振能量转移(fret)，凝胶电泳和色谱分析(例如凝胶过滤)的其它方法。这些和其它方法可以利用待检查的一种或多种组分上的标记和/或采用多种检测方法，包括但不限于生色、荧光、发光或同位素标记。结合亲和力和动力学的详细描述可以在paul,w.e.,ed.,fundamentalimmunology’4thed.,lippincott-raven,philadelphia(1999)中找到，其关注于抗体-免疫原相互作用。在某些实施方式中，修饰抗体以增加其生物学半衰期。各种方法都是可能的。例如，这可以通过增加fc对fcrn的结合亲和力来实现。例如，如在美国专利号6,277,375中所述，可以突变以下残基中的一种或多种：252、254、256、433、435、436。具体的示例性取代包括以下的一种或多种：t252l、t254s和/或t256f。或者，如在presta等人的美国专利号5,869,046和6,121,022中所述，为了增加生物学半衰期，可以在ch1或cl区内改变抗体以含有从igg的fc区的ch2结构域的两个环取得的补救受体结合表位。增加与fcrn的结合和/或改善药代动力学性质的其它示例性变体包括在位置259、308、428和434处的取代，包括例如259i、308f、428l、428m、434s、434h、434f、434y和434m。增加fc与fcrn结合的其它变体包括：250e,250q,428l,428f,250q/428l(hinton等人，2004,j.biol.chem.279(8):6213-6216,hinton等人，2006journalofimmunology176:346-356),256a,272a,286a,305a,307a,307q,311a,312a,376a,378q,380a,382a,434a(shields等人，journalofbiologicalchemistry,2001,276(9):6591-6604),252f,252t,252y,252w,254t,256s,256r,256q,256e,256d,256t,309p,311s,433r,433s,433i,433p,433q,434h,434f,434y,252y/254t/256e,433k/434f/436h,308t/309p/311s(dallacqua等人，journalofimmunology,2002,169:5171-5180,dall'acqua等人，2006,journalofbiologicalchemistry281:23514-23524)。调节fcrn结合的其它修饰描述于yeung等人，2010,jimmunol,182:7663-7671中。在某些实施方式中，可以使用具有特定生物学特征的杂合igg同种型。例如，可以通过用两种同种型不同的位置处的igg3的氨基酸取代ch2和/或ch3区域中的igg1位置来构建igg1/igg3杂合变体。因此，可以构建包含一个或多个取代的杂合变体igg抗体，例如274q、276k、300f、339t、356e、358m、384s、392n、397m、4221、435r和436f。在本文所述的其它实施方式中，可以通过用两种同种型不同的位置处的igg1的氨基酸取代ch2和/或ch3区域中的igg2位置来构建igg1/igg2杂合变体。因此，可以构建包含一个或多个取代的杂合变体igg抗体，例如以下氨基酸取代中的一个或多个：233e、234l、235l、-236g(称为在位置236处的甘氨酸插入)和327a。此外，已经对人igg1上fcγr1、fcγrii、fcγriii和fcrn的结合位点进行了作图，并且已经描述了具有改善结合的变体(参见shields,r.l等人，(2001)j.biol.chem.276:6591-6604)。显示了位置256、290、298、333、334和339处的特定突变改善对fcγriii的结合。另外，显示了以下组合突变体改善fcγriii结合：t256a/s298a、s298a/e333a、s298a/k224a和s298a/e333a/k334a，其已经显示出表现增强的fcγriiia结合和adcc活性(shields等人，2001)。已经鉴定了与fcγriiia具有最大增强的结合的其它igg1变体，包括具有s239d/i332e和s239d/i332e/a330l突变的变体，其显示对fcγriiia的亲和力的最大增加，fcγriib结合的降低和对食蟹猴的强细胞毒活性(lazar等人，2006)。在体外，将三重突变引入抗体如阿仑单抗(cd52特异性)、曲妥珠单抗(her2/neu特异性)、利妥昔单抗(cd20特异性)和西妥昔单抗(egfr特异性)转化为大大增强的adcc活性，并且s239d/i332e变体显示出增强的消耗猴的b细胞的能力(lazar等人，2006)。此外，已经鉴定出含有l235v、f243l、r292p、y300l和p396l突变的igg1突变体，其表现出与fcγriiia的增强的结合，并且伴随着在b细胞恶性肿瘤和乳腺癌模型中表达人fcγriiia的转基因小鼠中的adcc活性增强(stavenhagen等人，2007；nordstrom等人，2011)。可以使用的其它fc突变体包括：s298a/e333a/l334a、s239d/i332e、s239d/i332e/a330l、l235v/f243l/r292p/y300l/p396l和m428l/n434s。在另一个实施方式中，fc-trail多肽链二聚化为第二fc-trail多肽链(参见图3)。在具体实施方式中，两条fc-trail多肽链通过至少一个fc间二硫键二聚化。在另一个实施方式中，两条fc-trail多肽链通过至少两个fc间二硫键二聚化。在另一个实施方式中，两条fc-trail多肽链通过至少三个fc间二硫键二聚化。在具体实施方式中，fc-trail融合多肽包含通过至少一个fc间二硫键二聚化的两条多肽链，每条链包含与一组三个人4-trail结构域结合以形成单个无支链多肽的肽iggfc部分，所述单个无支链多肽在氨基末端到羧基末端顺序上包含fc部分、接头、第一trail单体、单体间接头、第二trail单体、第二单体间接头和第三trail单体，其中每个接头由15-20个氨基酸组成，并且两个trail单体间接头中的每一个包含3个g4s基序。在另一个实施方式中，关于效应子功能修饰fc区，以便增强多肽在治疗疾病例如癌症中的有效性。例如，可以在fc区中引入半胱氨酸残基，从而允许在该区域中形成链间二硫键。由此产生的同源二聚体多肽可以具有改善的内化能力和/或增加的补体介导的细胞杀伤和抗体依赖性细胞毒性(adcc)。也可以使用异双功能交联剂制备具有增强的抗肿瘤活性的同源二聚体多肽。或者，可以工程化多肽以具有双fc区并且可以由此具有增强的补体裂解和adcc能力。在具体实施方式中，fc-trail融合多肽包含与一组三个人trail结构域结合以形成单个无支链多肽的人iggfc部分或其片段，所述单个无支链多肽在氨基末端到羧基末端顺序上包含fc部分、接头、第一trail单体、单体间接头、第二trail单体、第二单体间接头和第三trail单体。在具体实施方式中，例如fc-trail融合多肽包含seqidno：35-50、100和101中的任一序列。在另一个实施方式中，fc-trail融合多肽包含在天然野生型人trail中没有发现的至少一个、两个、三个或四个突变。在一个实施方式中，fc-trail融合多肽诱导癌细胞凋亡。iii.fab-fc-trail和fab-trail融合多肽本文所述的fc-trail融合多肽可以进一步包含抗体fab区或其片段(例如fab-fc-trail融合多肽)。“fab”是指抗体的抗原结合部分，其包含两条链：包含vh结构域和ch1结构域的第一链和包含vl结构域和cl结构域的第二链。尽管fab通常被描述为用木瓜蛋白酶处理并包含铰链区的一部分的抗体的n末端片段，但是其在本文中也用作指其中重链不包含铰链的一部分的结合结构域。在另一个实施方式中，trail融合体包含全长重链和轻链或其片段。在另一个实施方式中，trail融合体包含全长抗体。在一个实施方式中，fab-fc-trail融合体或全长重链和轻链重链trail融合体或其片段可以二聚化为第二融合多肽链。在具体实施方式中，两条融合多肽链通过至少一个fc间二硫键二聚化。在另一个实施方式中，两条融合多肽链通过至少两个fc间二硫键二聚化。在另一个实施方式中，两条融合多肽链通过至少三个fc间二硫键二聚化。在另一个实施方式中，用接头将fab-fc、重链和轻链、全长抗体或其片段融合至trail部分。在另一个实施方式中，接头是氨基酸接头。也可以在fab区或抗体的重链和/或轻链可变区的一个或多个框架或连接区内进行修饰，只要保持这些修饰后的抗原结合亲和力即可。在另一个实施方式中，fab-fc-trail融合多肽包含与一组三个人trail单体结合以形成单个无支链多肽的结合至人fc部分或其片段的人fab部分或其片段，所述单个无支链多肽在氨基末端至羧基末端顺序上包含fc部分、接头、第一trail单体、单体间接头、第二trail单体、第二单体间接头和第三trail单体。在另一个实施方式中，fab-fc-trail融合多肽包含在天然野生型人trail中没有发现的至少一个、两个、三个或四个突变。本文描述的trail融合体还可以包含抗体fab区或其抗原结合部分(fab-trail)。在一个实施方式中，fab区包含全长重链。在另一个实施方式中，fab区包含全长重链和轻链或其片段。在另一个实施方式中，fab-trail融合体可以二聚化为第二融合多肽链。在具体实施方式中，两条融合多肽链通过至少一个fc间二硫键二聚化。在另一个实施方式中，两条融合多肽链通过至少两个fc间二硫键二聚化。在另一个实施方式中，两条融合多肽链通过至少三个fc间二硫键二聚化。在另一个实施方式中，用接头将fab或其片段融合至trail部分。在另一个实施方式中，接头是氨基酸接头。也可以在fab区或抗体的重链和/或轻链可变区的一个或多个框架或连接区内进行修饰，只要保持这些修饰后的抗原结合亲和力即可。在另一个实施方式中，fab-trail融合多肽包含与一组三个人trail单体结合以形成单个无支链多肽的人fab部分或其片段，所述单个无支链多肽在氨基末端至羧基末端顺序上包含fab部分、接头、第一trail单体、单体间接头、第二trail单体、第二单体间接头和第三trail单体。在另一个实施方式中，fab-trail融合多肽包含在天然野生型人trail中没有发现的至少一个、两个、三个或四个突变。示例性fab-trail融合多肽可以包含与可溶性trail(sctrail)部分融合的抗-epcamfab(例如seqidno：99)。iv.白蛋白-trail融合多肽在另一个实施方式中，trail部分与白蛋白部分(例如人血清白蛋白(hsa))连接。在另一个实施方式中，白蛋白-trail融合多肽包含一个、两个或三个trail单体。在具体实施方式中，单条trail融合多肽链包含与一组三个人trail单体结合以形成单个无支链多肽的人血清白蛋白部分，所述单个无支链多肽在氨基末端至羧基末端顺序上包含白蛋白部分、接头、第一trail单体、单体间接头、第二trail单体、第二单体间接头和第三trail单体。v.双特异性融合多肽还提供了双特异性抗体融合体。在一个实施方式中，trail部分融合至双特异性抗体的重链的c末端。本文的双特异性抗体包括对于相同或不同蛋白质的至少两种结合特异性，其优选结合非重叠或非竞争性表位。此类双特异性抗体可以包括另外的结合特异性，例如对另一种抗原例如致癌基因的产物的第三种蛋白质结合特异性。双特异性抗体可以制备成全长抗体或抗体片段(例如f(ab')2双特异性抗体)。d.产生融合多肽的方法可以通过标准重组技术产生本文所述的trail融合蛋白。用于重组生产的方法在现有技术中是众所周知的，并且包括在原核和真核细胞中的蛋白质表达，随后分离抗体并通常纯化至药学上可接受的纯度。为了在宿主细胞中表达结合蛋白，通过标准方法将编码各多肽的核酸插入表达载体中。在适当的原核或真核宿主细胞(如cho细胞、nso细胞、sp2/0细胞、hek293细胞、cos细胞、per.c6细胞、酵母或大肠杆菌细胞)中进行表达，并从细胞(裂解后的上清液或细胞)回收结合蛋白。用于重组产生抗体的一般方法在现有技术中是众所周知的，并且描述于例如makrides,s.c.,proteinexpr.purif17183-202(1999)；geisse,s.,等人，proteinexpr.purif.8271-282(1996)；kaufman,r.j.,moi.biotechnol.16151-161(2000)；werner,r.g.,drugres.48870-880(1998)的综述文章中。可以通过常规纯化方法将多肽适当地与培养基分离。可以通过标准技术，包括碱/sds处理、cscl条带、柱色谱、琼脂糖凝胶电泳和本领域熟知的其它技术进行纯化以消除细胞组分或其它污染物，例如其它细胞核酸或蛋白质。参见ausubel,f.,等人，ed.currentprotocolsinmolecularbiology,greenepublishingandwileyinterscience,newyork(1987)。不同的方法已经很好地建立并广泛用于蛋白质纯化，例如用微生物蛋白质的亲和色谱(例如蛋白质a或蛋白质g亲和色谱)，离子交换色谱(例如阳离子交换(羧甲基树脂)，阴离子交换(氨基乙基树脂)和混合模式交换)，亲硫吸附(例如用β-巯基乙醇和其它sh配体)，疏水相互作用或芳香吸附色谱(例如与苯基琼脂糖、氮杂-嗜酸树脂或间氨基苯硼酸)，金属螯合亲和色谱(例如使用ni(ii)-和cu(ii)-亲和材料)，尺寸排阻色谱和电子理论方法(例如凝胶电泳、毛细管电泳)(vijayalakshmi,m.a.appl.biochem.biotech.7593-102(1998))。编码多肽的dna和rna易于使用常规方法分离和测序。e.接头多种接头可用于本文所述的融合多肽中。“与...连接”是指在上下文中氨基酸或核苷酸的直接或间接链接或连接。“接头”是指将两个结构域或区域连接在一起的一个或多个氨基酸。这样的接头多肽是本领域众所周知的(参见例如holliger,p.,等人(1993)proc.natl.acad.sci.usa90:6444-6448；poljak,r.j.,等人(1994)structure2:1121-1123)。适合使用的另外的接头可在theregistryofstandardbiologicalparts中找到，网址为http://partsregistry.org/protein_domains/linker(还参见例如crastocjandfengja.linker:aprogramtogeneratelinkersequencesforfusionproteins.proteineng2000may；13(5)309-12和georgeraandheringaj.ananalysisofproteindomainlinkers:theirclassificationandroleinproteinfolding.proteineng2002nov；15(11)871-9)。接头可以为1-10,10-20,20-30,30-40,40-50,50-60,60-70,70-80,80-90或至少90-100个氨基酸长。fc区或白蛋白可以通过接头与trail部分分开。另外，trail部分的每个trail单体可以通过单体间接头分开。在某些实施方式中，每个接头或结构域间接头包含5-25个氨基酸。在一个实施方式中，接头或结构域间接头包含5-10,5-15,5-20,5-25,10-15,10-20,10-25,15-20,15-25或20-25个氨基酸。在另一个实施方式中，接头或单体间接头包含5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24或25个氨基酸。在具体实施方式中，接头或单体间接头包含15-20个氨基酸。在另一个实施方式中，接头或单体间接头包含至少一个、两个或三个g4s基序。g4s基序包含四个甘氨酸残基接着一个丝氨酸残基(即氨基酸序列为ggggs)。在具体实施方式中，接头或单体间接头包含三个g4s基序。f.组合物在另一个方面，提供了包含本文所述多肽的组合物，以及将这些组合物用于诊断目的或治疗患者疾病的方法。本文提供的组合物含有与载体(例如“药学上可接受的载体”)一起配制的一种或多种本文公开的多肽。在一个实施方式中，组合物包含多肽，所述多肽包含连接(例如融合)至抗体fc区域或其片段和/或fab或其片段和/或抗体和/或白蛋白(例如hsa)的trail部分。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，以及它们的合适混合物。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液可用作液体载体，特别是用于可注射溶液。药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。这些介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域已知的。除非任何赋形剂、稀释剂或药剂与活性化合物不相容，否则考虑将其用于本文提供的药物组合物中。补充的活性化合物(例如另外的抗癌剂)也可以并入组合物中。治疗组合物通常必须在制造和储存条件下是无菌和稳定的。该组合物可以配制成溶液、微乳液、脂质体或适于高药物浓度的其它有序结构。如果需要，该组合物还可以含有少量的润湿或溶解度增强剂、稳定剂、防腐剂或ph缓冲剂。在许多情况下，在组合物中包括等渗剂例如氯化钠、糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇、甘油、丙二醇和液体聚乙二醇将是有用的。通过在组合物中包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸盐和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。在治疗患者疾病的情况下，优选地，载体适合于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮施用(例如通过注射或输注)。取决于施用途径，可以将多肽包被在材料中以保护它们免受可能使蛋白质失活的酸和其它天然条件的作用。例如，多肽可以在合适的载体中例如在脂质体或稀释剂中施用于患者。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水cgf乳剂，以及常规脂质体。可以通过本领域已知的各种方法施用组合物。如本领域技术人员所理解的，施用途径和/或方式将根据所需结果而变化。药物组合物可以单独施用或联合治疗，即与其它药剂联合给药(例如，如下面进一步详细讨论的)。g.方法和用途本文所述的多肽、组合物和方法具有许多体外和体内用途，包括例如诱导癌细胞凋亡和/或增强免疫应答。例如，本文描述的多肽(例如包含与抗体fc区或其片段和/或fab或其片段和/或抗体和/或白蛋白(例如hsa)连接(例如融合)的trail部分的多肽)可以施用于培养的细胞(体外或离体)，或施用于人受试者(例如体内)，以诱导癌细胞凋亡和/或增强多种疾病的免疫力。本文所用的术语“治疗”是指本文所述的治疗或预防措施。“治疗”方法采用向患者施用本文公开的多肽，以预防、治愈、延缓、减轻疾病或病症或复发性疾病或病症的严重程度或改善疾病或病症或复发性疾病或病症的一种或多种症状，或以延长受试者的存活率超过在没有这种治疗的情况下所预期的存活率。如本文所用，术语“有效量”是指足以减少或改善疾病或其一种或多种症状的严重性和/或持续时间，预防疾病进展，导致疾病消退，预防疾病或与疾病相关的一种或多种症状的复发、发展、发作或进展，检测疾病，或增强或改善另一种疗法(例如预防或治疗剂)的预防或治疗效果的治疗量。在一个实施方式中，疾病是癌症。如本文所用的术语“癌症”定义为不受控制的生长的组织或细胞的增殖(例如肿瘤)。如本文所用，该术语包括恶变前癌症和恶性癌症。还提供了抑制受试者中肿瘤细胞生长的方法，其包括向受试者施用本文所述的多肽，使得受试者中肿瘤的生长受到抑制。如本文所用，术语“抑制肿瘤的生长”包括肿瘤生长的任何可测量的减少，例如肿瘤生长抑制至少约10％、例如至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约99％或100％。癌症可以是患有实体瘤或血液恶性肿瘤(液体肿瘤)的癌症。本文所述的方法还可用于治疗转移性癌症、不可切除的和/或难治性的癌症(例如先前免疫疗法难以治愈的癌症)和复发性癌症。此外，本文提供了修饰受试者中的免疫应答的方法，其包括向受试者施用本文所述的多肽，从而修饰受试者中的免疫应答。优选地，应答被增强、刺激或上调。在一个实施方式中，提供了通过向患者(例如人类患者)施用本文所述的多肽来刺激(激活)用于癌症治疗的免疫细胞的方法。在另一个实施方式中，提供了维持t细胞用于过继细胞转移疗法的方法。在另一个实施方式中，提供了刺激t细胞增殖用于过继细胞转移疗法的方法。可以用本文所述多肽刺激的t细胞包括cd4+t细胞和cd8+t细胞。t细胞可以是teff细胞，例如cd4+teff细胞、cd8+teff细胞、t辅助性(th)细胞和t细胞毒(tc)细胞。h.试剂盒和制品还提供了含有本文所述多肽组合物和使用说明书的试剂盒。试剂盒通常包括预定量的试剂的包装组合和说明书以及指示试剂盒内容物的预期用途的标签。术语标签或说明书包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的或者在其制造、运输、销售或使用过程中随时随附的任何书写或记录材料。它可以是由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式，该通知反映了制造、使用或销售施用于人或兽医用途的机构的批准。标签或说明书还可以包括广告传单和小册子、包装材料以及音频或视频说明。例如，在一些实施方式中，试剂盒包含在合适容器中的多肽和根据本文所述治疗方案施用的说明书。在一些实施方式中，试剂盒进一步包含另外的抗肿瘤剂。在一些实施方式中，多肽作为施用剂量单位提供在合适的容器中。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可以由各种材料例如玻璃或塑料形成。在一些实施方式中，多肽以冻干形式提供，并且试剂盒可任选地含有无菌和生理学上可接受的重构介质，例如水、盐水、缓冲盐水等。它还可以包括从商业和用户角度所需的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和具有使用说明的包装插页，例如，包括施用时间表，以允许从业者(例如医师、护士或患者)施用其中所含的组合物。本申请中引用的所有参考文献，例如包括已颁发或授权的专利或等同物的专利文献；专利申请出版物；和非专利文献文件或其它原始资料；在此通过引用整体并入本文，如同通过引用单独并入一样。任何序列表和序列表信息都被认为是本公开的一部分。本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文所述具体实施方式的许多等同方案。这样的等同方案旨在由所附权利要求书涵盖。任何多个从属权利要求或实施例中公开的实施方式的任何组合都涵盖在本公开的范围内。以下实施例仅是说明性的，不应解释为以任何方式限制本发明的范围，因为本领域技术人员在阅读本公开后将会明白许多变化和等同方案。本文中引用的所有专利、专利申请和出版物通过引用以其全文并入本文中。实施例实施例1：开发改善的sctrail形式的方法蛋白质表达编码trail的核苷酸序列针对hek-293(atcccrl-1573)表达进行密码子优化，合成以下序列t1-t9(seqidno：1-seqidno：9)并将其在kpni和noti限制性位点克隆到质粒pcep4(invitrogen)中。带下划线的文字表示前导序列，抗epcam抗体moc-31的重链fv以粗体显示。每个的前导序列加下划线。t1(seqidno：1)t2(seqidno：2)t3(seqidno：3)t4(seqidno：4)t5(seqidno：5)t6(seqidno：6)t7(seqidno：7)t8(seqidno：8)t9(seqidno：9)mgtpaqllfllllwlpdttgqvqlqqsgpelkkpgetvkisckasgytftnygmnwvkqapgrglkwmgwintytgestyaddfkgrfafsletsasaaylqinnlknedtatyfcarfaikgdywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscagaggggsggggsggggssqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsflsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillmksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvgggggsggggsggggsqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsflsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillmksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvgggggsggggsggggsqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsflsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillmksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvg还合成moc-31的轻链(seqidno：10)并将其克隆到pcep4中的kpni和noti位点。seqidno：10mgtpaqllfllllwlpdttgdivmtqsafsnpvtlgtsasiscrstksllhsngitylywylqkpgqspqlliyqmsnlasgvpdrfsssgsgtdftlrisrveaedvgvyycaqnleiprtfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec将稳定表达抗凋亡蛋白bcl-xl的hek-293f细胞(适于悬浮培养的freestylehek-293细胞，thermofisher目录号r79007)在含有4mml-谷氨酰胺(gibco)和1％pluronicf-68(gibco)的freestylef17培养基(gibco)中作为旋转(125rpm)的瓶中的悬浮培养物进行培养。细胞分别用每毫升细胞培养物0.5μg质粒pcep4-t1至pcep4-t9、0.5μg质粒pcep4-moc31轻链(1μg总dna)和2.5μg线性25kda聚乙烯亚胺(polysciencesinc.)的混合物共转染。转染时细胞密度是1.5-2.0e6个细胞/ml。第二天用胰蛋白胨n1(“tn1”，organotechnie)加入细胞至终浓度为5mg/ml。转染后6天，将细胞培养物5000xg离心15min以沉淀细胞。从细胞中倾析出上清液培养基，并使用0.2μm过滤器过滤以准备纯化。蛋白质纯化使用aktaexplorer(amershambiosciences)将含有抗-epcamfab-sctrail变体的培养基分别加载到mabselect(gehealthcare)树脂上。亲和捕获之后，用ph7.4的磷酸盐缓冲盐水(pbs)洗涤树脂并用ph3.5的0.1m甘氨酸-hcl进行洗脱。使用1：100体积的1mtris碱快速中和酸洗脱物。将蛋白质透析到ph7.4的pbs中过夜，并在第二天等分以在-80℃下储存。sds-page将1微克每种纯化的抗-epcamfab-sctrail变体在存在或不存在2-巯基乙醇(1％终浓度)的情况下于95℃温育10分钟。将样品在nupage4-12％bistrisgel(invitrogen)上电泳，并使用simplybluesafestain(invitrogen)显色。使用odysseyclx成像仪(li-corbiosciences)扫描染色的凝胶。尺寸排阻色谱使用agilent1100hplc(agilent)用400mmnaclo4、150mmnacl,ph6.5平衡tskgelsupersw3000柱(4.6mmidx30cm)(tosohbiosciences)。以0.35ml/min的流速注入50微克蛋白质，并在20分钟内记录280nm处的吸光度。细胞培养hela细胞获得自美国典型培养物保藏中心(atcc)并用补充有10％fbs、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem培养基(gibco)培养于瓶中。发光细胞活力测定将细胞以10000个细胞/孔接种于96孔组织培养板。二十四小时后，将细胞与递增浓度的fab-sctrail蛋白一起温育。在24小时处理期后，使用celltiter-gloassay(promega)检测细胞atp的量，并在synergyh1酶标仪(biotek)上测量。将发光针对未处理的对照进行标准化处理，并将一式两份进行平均处理，并根据fab-sctrail蛋白浓度作图。使用prism软件(graphpad)使用4参数最小二乘法拟合非线性回归。结果设计了改善的单链trail(sctrail)融合蛋白。作为测试融合配偶体，选择免疫球蛋白衍生的多肽，特别是在该实施例中，将sctrail与抗-epcamfab(moc-31)的重链的c末端融合(图1a)。系统地研究了三种不同长度的trail序列和三种不同长度的甘氨酸丝氨酸接头，所述接头用于将trail序列连接成单一线性多肽链(图1b)。在稳定过表达bcl-xl的hek-293f细胞中产生并使用蛋白a色谱纯化总共九种fab-sctrail融合变体。如图1c所示，对于每种变体，在还原和非还原条件下预测的每种蛋白质的观察迁移将对应于预测的非还原和还原的分子量(表2)。表2t9变体中短trail序列(trail氨基酸120-281)和长接头长度(15个氨基酸：g4sx3(seqidno：106))被认为对moc31重链和轻链之间的二硫键形成具有有害作用，预测在非还原样品中出现约83kda条带。对于其余变体，不应观察到这种情况，因此t9变体不适合。预计分析尺寸排阻显示在所有变体中，t6含有单一主要物质的最高百分比(约98％)(图1d-l)。预测所有变体在使用hela细胞的细胞活力测定中起作用(图2a-c)。尽管预期t7在所有变体中显示效力的微小改善(ic50＝2.76e-10)，但是由于其预测的有利sec谱，选择t6变体的trail序列和接头长度进行使用。接下来，作为t6变体的融合配偶体的人igg1fc将用于产生fc-sctrail。实施例2：fc-sctrail的表达和纯化方法蛋白质表达合成编码fc-sctrail的核苷酸序列，并将其在kpni和noti限制性位点克隆到质粒pcep4(invitrogen)中。在以下序列中，前导序列(在表达期间被去除)以粗体显示，而3个trail单体由不同的下划线表示：位置1位置2(_)和位置3以及fc序列以斜体字表示。seqidno：11fc-sctrail蛋白在稳定表达bcl-xl的hek-293f细胞中表达，并如实施例1中所述进行纯化。sds-page和尺寸排阻色谱如实施例1中所述进行sds-page和sec。结果fc-sctrail表达良好并可以非聚集形式纯化将sctrail与人igg1的fc(seqidno：11)融合以改善药代动力学。该形式的另一个益处是由于fc片段的同源二聚化而存在两个紧邻的trail细胞因子(图3)。这是有利的，因为trail的聚集增加模拟细胞因子的膜结合形式并且改善许多癌细胞系中促凋亡信号的强度。观察到的纯化fc-sctrail的分子量分别对应于二硫键连接的同源二聚体和还原的单体的预测分子量175和87kda(图4，凝胶插图)。在还原条件下观察到在非还原样品中不存在的另外的条带。这被认为是由于trail三聚体内不正确的链内二硫键形成导致凝胶上的异常迁移。关于较高分子量的物质，这被认为是由于两个fc-sctrail同源二聚体之间形成链间二硫键。在非还原的样品中，观察到在与还原的样品相同的位置迁移的条带，表明fc-sctrail同源二聚体的一小部分不是二硫键连接的。使用分析性尺寸排阻色谱法(图4)，观察到纯化的fc-sctrail是单一主要物质(约98％)，保留时间为7.94分钟，这与其理论分子量一致。实施例3：fc-sctrail的体外活性方法细胞培养colo205、hct116、du145、panc1和jurkat用补充有10％fbs、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的rpmi1640培养基培养在瓶中。发光细胞活力测定如实施例1中所述进行该测定。使用等摩尔浓度的抗人fc抗体(jacksonimmunoresearch)交联抗体。结果fc-sctrail以比激动性抗体更强的效力诱导跨细胞系的细胞杀伤如使用癌细胞系colo205(结肠)、hct116(结肠)、du145(前列腺)和jurkat(t淋巴细胞)在细胞活力测定中观察到的，fc-sctrail具有功能活性。与trail和激动性dr4(pukac等人，br.j.cancer,2005apr25；92(8):1430-41)和dr5(adams等人，celldeathdiffer.,2008apr；15(4):751-61)抗体相比，fc-sctrail在诱导细胞凋亡中最具活性(图5a-5d)。在colo205和hct116两种细胞中，fc-sctrail在较低浓度下诱导细胞死亡，如活力曲线的ic50所示。在du145和jurkat细胞中，fc-sctrail诱导细胞活力的最大降低。这种改进的效力支持我们的治疗设计，其中每分子具有两个trail同源三聚体和死亡受体的六价结合分别优于trail和激动性抗体的三价和二价受体结合。如图6a所示，jurkat细胞将仅响应于交联的dr5抗体而发生凋亡。交联的dr4抗体或没有交联的dr4和dr5抗体具有非常小的作用。然而，fc-sctrail比交联的抗dr5显著更活跃(图6b)。在多种癌细胞系如du1445、colo205和panc1细胞中观察到fc-sctrail与交联的抗dr4、抗dr5或抗dr4和5的组合相比的优越性(图7a-c)。实施例4：fc-sctrail的凋亡活性取决于多价性方法在1、2或3个trail原体中含有失活q205a取代的fc-sctrail变体针对hek293表达进行密码子优化，合成并使用kpni和noti位点将其克隆到载体pcep4(genscript，nj)中。蛋白质表达将稳定表达抗凋亡蛋白bcl-xl的hek-293f细胞(适于悬浮培养的freestylehek-293细胞，thermofisher目录号r79007)在含有4mml-谷氨酰胺(gibco)和1％pluronicf-68(gibco)的freestylef17培养基(gibco)中作为旋转(125rpm)的瓶中的悬浮培养物进行培养。每毫升细胞培养物用1μg质粒dna和2.5μg线性25kda聚乙烯亚胺(polysciencesinc.)共转染细胞。转染时细胞密度是1.5-2.0e6个细胞/ml。第二天用胰蛋白胨n1(organotechnie)加入细胞至终浓度为5mg/ml。转染后6天，将细胞培养物5000xg离心15min以沉淀细胞。从细胞中倾析出上清液培养基，并使用0.2μm过滤器过滤以准备纯化。细胞培养h1993细胞用补充有10％fbs、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的rpmi1640培养基培养在瓶中。发光细胞活力测定如实施例1中所述进行该测定。结果为了证实细胞凋亡活性与fc-sctrail的六价性质之间的相关性，使用q205a突变产生fc-sctrail的敲除变体，已知q205a突变消除trail与dr4和5的结合(hymowitz等人，2000,biochemistry39(4):633-40)。构建了以下变体：fc-sctrailq1在trail原体1中含有单个q205a突变，fc-sctrailq2在trail原体1和2中含有两个q205a突变，并且fc-sctrailq3在所有三个trail原体中含有三个q205a突变。使用h1993细胞在细胞活力测定中将所有3种变体与fc-sctrail进行比较。如图8所示，随着价的每次降低，ic50和最大细胞杀伤都降低。此外，价为2的fc-sctrailq2的活性与二价dr4和5抗体的活性没有差异。该研究强调了fc-sctrail形式与激动剂抗体相比的优势。实施例5：fc-sctrail在热和血清稳定性测定中的稳定性方法差示扫描荧光测定法使用proteinthermalshiftassay(appliedbiosystems)分析二十五微克蛋白质，并使用viia7pcr系统(appliedbiosystems)在25-99℃的解链范围内检测荧光。使用proteinthermalshiftsoftware(appliedbiosystems)获得衍生物测定的tm。小鼠血清稳定性测定作为血清稳定性的体外筛选，将fc-sctrail在终浓度为1μm的90％小鼠血清(sigma)中于37℃温育0、1、3和7天。将样品在-80℃冷冻，温育结束。使用结肠直肠癌细胞系hct116在细胞活力测定中评估fc-sctrail的活性。将细胞以10000个细胞/孔接种于96孔组织培养板。二十四小时后，将细胞与起始浓度为10nm的稀释系列的血清温育的fc-sctrail一起温育。在24小时处理期后，使用celltiter-gloassay(promega)检测细胞atp的量，并在synergyh1酶标仪(biotek)上测量。将发光针对未处理的对照进行标准化处理，并将一式三份进行平均处理，并根据蛋白浓度作图。使用prism软件(graphpad)使用4参数最小二乘法拟合非线性回归。结果fc-sctrail具有低解链温度尽管与trail或激动性dr4和dr5抗体相比，促细胞凋亡活性显著改善，但观察到fc-sctrail的蛋白质不稳定性的证据。如图9a所示，fc-sctrail的热稳定性通过差示扫描荧光测定法测定。出乎意料地，观察到fc-sctrail的tm(53℃)显著低于trail(71℃)。此外，在蛋白质热转移染料和fc-sctrail之间观察到非常高的背景相互作用，但未观察到trail，这是fc-sctrail的非天然结构的指示。锌的配位对trail的天然折叠是关键的(hymowitz等人，biochemistry,2000feb1；39(4):633-40)。因此，使用电感耦合等离子体质谱(icp-ms)分析纯化的fc-sctrail的锌含量。测量已知浓度的fc-sctrail的锌含量，并且基于摩尔比，估计仅20％的fc-sctrail含有锌原子。fc-sctrail在小鼠血清中温育后失去活性作为血清稳定性的体外筛选，将fc-sctrail在终浓度为1μm的90％小鼠血清(sigma)中于37℃温育0、1、3和7天。随后，使用结肠直肠癌细胞系hct116在细胞活力测定中评估来自每个时间点的样品，结果显示在图9b中。使用每个时间点与第0天的ic50比率，观察到24小时后活性损失可忽略不计(未显示)，但是，3天(5倍)和7天(34倍)后活性显著下降。实施例6：鉴定对trail提高稳定性的突变方法酵母文库构建使用jcat密码子适配工具将对trail(114-281)的核酸序列针对酿酒酵母(saccharomycescerevisiae)进行优化(grote等人，nucl.acidsres.,2005v33,issuesuppl2,ppw526-w531)。trail核苷酸序列之前是v5表位标签，然后是烟草花叶病毒(tmv)序列和flag表位标签(seqidno：12)。tmv序列是指含有在tmv的复制酶基因中发现的终止密码子的21个碱基对序列，并且据报道在酿酒酵母中具有30％的通读(namy等人，emborep.2001sep；2(9):787-93)。并入tmv序列以允许可溶性trail和trail/agα融合蛋白的表达。seqidno：12gaacgcgtggagggggtaagcctatacctaacccgctgttggggttagacagcacgggtggatccgtcagagaaagaggtccacaaagagtcgccgcccacataacaggtacaagaggtagaagtaacacattaagttccccaaatagtaagaatgaaaaagctttgggtagaaagattaactcttgggaatcttcaagatccggtcattcatttttgtctaatttgcacttaagaaacggtgaattagtcattcatgaaaagggtttctactacatctattctcaaacatacttcagattccaagaagaaattaaagaaaacaccaaaaacgataagcaaatggtacaatacatctataagtacacaagttatccagaccctatcttgttgatgaagtctgcaagaaactcatgttggtccaaggatgccgaatacggtttgtactctatctatcaaggtggtatcttcgaattgaaggaaaacgacagaatcttcgtttcagtcaccaacgaacatttgattgatatggaccacgaagcatcctttttcggtgcctttttagtaggtggaacacaatagcaattacagggcgcctcaggatctggtgactacaaggacgacgatgacaagggtaccggcgggtccggagctagtgccaaaag使用正向引物et1(gaacgcgtggagggggtaagcctataccta)(seqidno：14)和反向引物et2(cttttggcactagctccggacccgc)(seqidno：15)扩增seqidno：12并使用zeroblunttopopcr克隆试剂盒将其克隆到pcr4blunt-topo载体中以产生质粒v10。使用genemorphii随机诱变试剂盒(agilenttechnologies)进行随机诱变。设置二十个pcr反应，每个含有3ng的v10作为模板dna以及正向和反向引物：et31(tacctaacccgctgttggggttagacagcacgggtggatccgtcagagaaagaggtccacaaagagtcg)(seqidno：16)和et32(ttgtcatcgtcgtccttgtagtcaccagatcctgaggcgccctgtaattgctattgtgttccacctactaaaaaggcaccgaaaaaggatg)(seqidno：17)。在20个扩增循环后，合并pcr反应并在1％琼脂糖凝胶上电泳。使用wizardsvgel和pcrclean-up试剂盒(promega)提取和纯化pcr产物。然后使用q5热启动高保真2xmastermix系统(newenglandbiolabs)进行二次pcr扩增。使用正向和反向引物et81(tacctaacccgctgttgggg)(seqidno：18)和et82(ttgtcatcgtcgtccttgtagtc)(seqidno：19)进行8个循环扩增纯化的初级pcr产物，并如之前进行凝胶纯化。用限制性酶bamhi和kasi消化酵母展示载体pmyd1000(xu等人2013)，并进行凝胶纯化。对于电穿孔，将新制备的感受态ebyz细胞(xu等人2013)与纯化的次级pcr产物和消化的载体以3:1的比例(w/w)温育，并如前所述进行电穿孔(benatuil等人2010)。将转化的文库在30℃下振荡(225rpm)培养过夜，等分并储存在-80℃。在选择性培养基上连续稀释细胞后，文库大小估计为1.1e8。酵母文库淘选在准备文库淘选时，根据制造商的说明书，用ez-linksulfo-nhs-生物素(thermofisherscientific)标记抗原dr5-fc(abcam)。我们确定了每个蛋白质约3个生物素分子的比例。将文库(1e10个细胞)培养在sdcaa培养基(右旋糖-20mg/ml，酪蛋白氨基酸-10mg/ml，酵母氮碱-3.4mg/ml，硫酸铵-10mg/ml，na2hpo4-5.4mg/ml和nah2po4-7.4mg/ml)中并且在30℃下振荡(225rpm)24小时。将细胞沉淀并重悬在sdcaa培养基(半乳糖糖-20mg/ml，酪蛋白氨基酸-10mg/ml，酵母氮碱-3.4mg/ml，硫酸铵-10mg/ml，na2hpo4-5.4mg/ml和nah2po4-7.4mg/ml)中并且在20℃下振荡另外生长48小时以诱导trail在酵母细胞表面上的表达。使用磁性细胞分选进行第一轮文库淘选。简而言之，将来自诱导文库的细胞(1e10个)与生物素标记的dr5-fc(100nm)在25℃温育1小时，并使用链霉抗生物素蛋白珠和磁柱(miltenyibiotec)富集抗原结合细胞。将细胞从磁柱上洗脱到sdcaa培养基中并生长过夜，然后如前所述进行诱导。使用facs进行随后的多轮淘选。将来自第一轮淘选的诱导细胞与100nm生物素标记的dr5-fc和1μg/ml抗flag(sigma)在25℃温育1小时。然后用洗涤缓冲液(含有0.5％bsa的ph7.4的pbs)洗涤细胞，并与1μg/ml山羊抗小鼠fc/alexa488(invitrogen)和链霉抗生物素蛋白/alexa647(invitrogen)在4℃温育1小时。使用facsariaiii细胞分选仪(bdbiosciences)分选标记的细胞。将前5％的双阳性细胞分选到sdcaa培养基中并扩增用于下一轮。在第3轮和第4轮淘选中，抗原分别减少到20和5nm。在后两轮淘选中，前1.5％的双阳性细胞被推进到下一轮。将从第4轮淘选中分选的细胞接种在sdcaa培养基平板上，并在30℃下生长72小时。然后将单个菌落用于接种96孔板中的1mlsdcaa培养物。如前所述培养并诱导培养物。然后沉淀细胞并与10nmdr5-fc或dr4-fc(abcam)一起温育。对两种受体显示最高水平结合的克隆进行测序。将trail突变克隆到fc-sctrail形式首先使用用于fc-sctrail形式(seqidno：11)的3个trail单体位置中的每一个的3对正向和反向引物扩增突变trail核苷酸序列。位置1et62(ggagagggtctcgaggaggcggcagtggtggaggtggatctggcggaggaggctctgtcagagaaagaggtccacaaagagtcgc)(seqidno：29)et63(tctctcggtctccactaccgccacctcctgatcctccaccgccacctactaaaaaggcaccgaaaaaggatgct)(seqidno：30)位置2et64(gagagaggtctcgtagtggtggcggaggttcagtcagagaaagaggtccacaaagagtcgc)(seqidno：31)et65(tctctcggtctcctgagcctcctccgccactgccaccgcctccacctactaaaaaggcaccgaaaaaggatgct)(seqidno：32)位置3et66(gagagaggtctcgctcaggcggaggtggcagtgtcagagaaagaggtccacaaagagtcgc)(seqidno：33)et67(tctctcggtctccattaacctactaaaaaggcaccgaaaaaggatgct)(seqidno：34)此外，使用正向引物et160(gttctaggtctcatgtgggctgataagacacatacatgccct)(seqidno：20)和反向引物et161(cacaatggtctcttcctccacccggcgacaagcttagcga)(seqidno：21)合成和扩增人igg1fc区(seqidno：13)。seqidno：13gttctaggtctcatgtgggctgataagacacatacatgccctccatgtcccgcacccgagttgcttggaggaccttcggtgtttctttttcccccgaagccaaaagatacactgatgatttcacggacgcccgaggtgacttgtgtcgtcgtggacgtcagccacgaggacccagaagtcaagtttaactggtatgtagatggggtggaggtacacaatgcgaaaacgaaaccgagagaggagcagtacaattcgacgtatagggtggtcagcgtgctgacggtgttgcaccaggactggctgaacgggaaagagtataagtgcaaagtgtcgaacaaggccctccccgcacccatcgaaaagacgatatccaaagccaagggccaaccgcgcgagccgcaagtgtacacgctgcctccctcgcgagaagagatgaccaagaaccaggtgtcccttacgtgcttggtgaaaggattctacccttcggacatcgccgtagaatgggaaagcaatgggcagccagagaacaattacaaaaccacaccgcctgtgctcgactcggacggttcctttttcttgtattccaagttgacagtggacaagtcacggtggcaacaggggaacgtattctcgtgttccgtcatgcacgaagcgctgcataaccactacactcagaagtcgctaagcttgtcgccgggtggaggaagagaccattgtg在30个扩增循环后，将每个单独突变体的三种不同trail扩增子组合并凝胶纯化为库。分别凝胶纯化人igg1fc扩增子。如下建立组合限制性消化/连接反应：将trail扩增子、fc扩增子和psc4载体以3:1:1的摩尔比组合，并在t4连接酶缓冲液(promega)和bsa(newenglandbiolabs)的存在下与20单位的bsai(newenglandbiolabs)和6单位的t4连接酶(promega)温育。反应在热循环仪中进行，条件如下：步骤1–37℃(2min)步骤2–16℃(3min)步骤1和2循环50次，然后50℃(5min)和80℃(5min)。将反应物转化到感受态的5-α大肠杆菌细胞(newenglandbiolabs)中并涂布在含有羧苄青霉素(teknova)的lb平板上。第二天选择菌落并培养用于dna测序和分离。蛋白质表达突变体fc-sctrail蛋白在稳定表达bcl-xl的hek293f细胞中表达，并如实施例1中所述进行纯化。差示扫描荧光测定法如实施例5中所述进行该测定。小鼠血清稳定性测定如实施例5中所述进行该测定。结果通过酵母展示选择鉴定了多个有用的突变假设改善trail同源三聚体的稳定性将导致fc-sctrail的tm增强并改善血清稳定性。因此，寻找鉴定trail内突变，其将稳定三聚体形成并改善与dr5的结合。使用易错pcr产生trail中的随机突变文库，并在酵母表面上展示trail突变体文库。对文库的一小部分进行测序表明，55％的克隆各含有1-2个氨基酸突变。未选择的文库的流式细胞术分析揭示了使用抗flag测量的trail在表面上的良好表达；然而，与抗原即生物素标记的dr5-fc几乎没有结合(图10a)。在使用磁性细胞分选进行第一轮淘选然后使用facs进行三轮后续淘选并降低抗原浓度后，观察到大多数克隆现在对dr5结合呈阳性(图10b)。分选的前1％群体单独生长和表征。图10c中显示的是与野生型对照相比dr5-fc结合显著改善的示例性克隆。然后，除了dr5-fc之外，将确认结合dr4-fc的个体克隆进行dna测序。然后将突变体核苷酸序列转移至fc-sctrail形式用于哺乳动物表达。如前所述表达并纯化突变体fc-sctrail蛋白，并使用热变换分析进一步表征。图11中显示的是突变体t148、t151和t153，其显示tm中相比于野生型fc-sctrail为48℃最显著的增强(66-69℃)。有趣的是，所有三种突变体都含有保守氨基酸取代i247v。在体外血清测定中，与野生型fc-sctrail相比，在血清中温育7天后，所有三种突变体显示活性丧失显著降低(6.5-10倍)(图12a-12d)。实施例7：突变可以相加或协同地组合以增加稳定性方法克隆t183、t186和t191使用jcat密码子适配工具对突变体trail核苷酸序列进行密码子优化以用于人表达并合成(genscript，nj)。然后使用用于fc-sctrail(seqidno：11)中的三个trail单体位置的三对正向和反向引物扩增合成的dna：位置1et154(gttctaggtctcaaggaggcggcagtggtggaggtg)(seqidno：22)et155(cacaatggtctctaccaccgcccaccagaaaggcaccga)(seqidno：23)位置2et156(gttctaggtctcatggtggcggcagtggtggaggtg)(seqidno：24)et157(cacaatggtctctcccgccgcccaccagaaaggcaccga)(seqidno：25)位置3et158(gttctaggtctcacgggggcggcagtggtggaggtg)(seqidno：26)et159(cacaatggtctctattagcccaccagaaaggcaccga)(seqidno：27)在30个扩增循环后，将每个单独突变体的三种不同trail扩增子组合并凝胶纯化为库。如上所述，将trail扩增子和人igg1fc扩增子克隆到psc4载体中。差示扫描荧光测定法如实施例5中所述进行该测定。小鼠血清稳定性测定如实施例5中所述进行该测定。结果突变组合进一步增强稳定性基于观察到的tm和血清稳定性的改善，将来自t148、t151和t153的突变组合以产生3种新的组合突变体t183、t186和t191(图13)。还包括两个另外的突变y213w和s215d，其已经显示出改善表达(kelley等人2005)。在热转换测定中，t183和t191分别显示出77和72℃的进一步增强的tm，而t186的tm没有显示来自亲本突变体的显著改善。在小鼠血清中温育7天后，t183和t186与野生型相比显示出4倍和4.5倍的活性丧失，而t191与野生型相比显示出<4倍的活性丧失的最大改善(图14a-14d)。实施例8：示例性克隆t191的体外活性方法细胞培养a549、du145和hop62细胞用补充有10％fbs、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的rpmi1640培养基(gibco)培养在瓶中。使用dmem培养基(gibco)培养panc-1，而使用emem培养基(atcc)培养sk-lu-1。两种培养基还补充有10％fbs、100单位/ml亲霉素和100μg/ml链霉素。发光细胞活力测定如实施例7中所述进行该测定。结果t191展示出与rhtrail可溶配体相比增强的细胞杀伤du145、a549、panc-1、hop62和sk-lu-1细胞系主要对天然trail不敏感。如图15a-15e所示，与所有5种细胞系中的trail相比，t191不仅显示出改善的ic50，而且更显著地增强最大细胞杀伤。在du145细胞中，添加等摩尔浓度的抗fc抗体以提供fc介导的交联对t191诱导细胞死亡的活性没有影响(图16)。实施例9：克隆t191在体外诱导细胞凋亡胱天蛋白酶-8、bid、parp和gapdh的免疫印迹分析将细胞以6.0×105个细胞/孔接种在6孔板中在2.7ml培养基中过夜。将含有或不含10nmaffinipure山羊抗人igg(jacksonimmunoresearchlaboratories,inc.)的t191(10nm)加入各孔中，并在37℃下温育2、4、8或24小时。将0和24小时的未处理样品作为对照。在温育结束时，收集来自各孔的培养基，用冰冷的ph7.4的dulbecco磷酸盐缓冲盐水(pbs)(gibco)洗涤细胞，用0.25％胰蛋白酶(gibco)胰蛋白酶化，并收集到15ml管中。将细胞沉淀并在冰冷的pbs中洗涤，并在250μl裂解缓冲液(ripa裂解和提取缓冲液(thermoscientific)+蛋白酶抑制剂混合物(sigma)，磷酸酶抑制剂混合物2(sigma)，1mm原钒酸钠，10mm焦磷酸钠，50μm苯胂，10μmbpv，10mmb-甘油磷酸盐，1m氟化钠)中裂解。将细胞裂解物在冰上温育至少30分钟；然后转移到1.5ml微量离心管中并在-80℃下储存。根据制造商的方案，使用bca测定法(pierce)测定蛋白质浓度。将蛋白质样品(15μg)上样到nupage4-12％bis-tris凝胶(invitrogen)上并通过凝胶电泳分离。使用iblotdryblottingsystem(invitrogen)将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上。将膜在室温下在odyssey封闭缓冲液(li-cor)中封闭1小时，然后在4℃下与在1:1odyssey封闭缓冲液/pbst(dpbs(gibco)+0.1％tween20)中稀释的一抗稀释过夜温育。使用针对以下蛋白质的抗体：胱天蛋白酶-8(santacruzbiotechnology,sc-6136)、bid(cellsignalingtechnology,#2002)、parp(cellsignalingtechnology,#9532)和gapdh(cellsignalingtechnology,#2118)。第二天，膜用pbst并与二抗irdye800cw山羊抗兔igg(h+l)或irdye800cw驴抗山羊igg(h+l)(li-cor)在室温下温育1小时。在pbst中再次洗涤膜并使用odysseyclx成像系统(li-cor)成像。t191通过胱天蛋白酶-8切割快速诱导细胞凋亡研究了t191诱导du145细胞凋亡的时相曲线。用10nmt191处理细胞2、4、8或24小时，然后裂解并通过免疫印迹分析。我们还通过在抗人fc抗体存在下温育t191来研究fc交联对t191诱导的细胞凋亡的影响。如图17所示，在t191处理仅2小时后观察到细胞凋亡的诱导。如通过检测43/41kda和18kda的切割产物所标记的，在处理2小时后观察到胱天蛋白酶8活化，但在未处理的细胞中在0或24小时未观察到。由于库在活化后耗尽，因此胱天蛋白酶8的总水平在24小时内降低。切割的bid(15kda)支持半胱天冬酶8的活性，因为它是活性胱天蛋白酶的底物。它还启动细胞凋亡的线粒体途径。在所有处理时间点观察到切割的parp(89kda)并且标记细胞中凋亡的执行。在fc介导的交联后，胱天蛋白酶8、bid和parp活化的动力学没有改变。这些结果证明t191快速诱导细胞凋亡作为处理后细胞活力变化的机制。实施例10：测定克隆t191的半衰期方法克隆dr4和dr5-his合成与his6标签(seqidno：107)融合的dr4(1-239)和dr5(1-181)的核苷酸序列，并针对hek293表达进行密码子优化(genscript，nj)。将两个序列克隆到kpni和xhoi限制性位点的pcep4中。蛋白质表达dr4-his和dr5-his蛋白在含有4mml-谷氨酰胺(gibco)和1％pluronicf-68(gibco)的freestylef17培养基(gibco)中作为悬浮培养物在瓶中旋转(125rpm)生长的hek293f细胞中表达。如实施例1中所述转染细胞。蛋白质纯化将含有800mm咪唑、ph7.0的pbs加入到含有dr4-his和dr5-his的培养基中，使最终浓度为约5mm咪唑。然后使用(amershambiosciences)将培养基上样到完整的his-tag纯化树脂(roche)上，并用含有0.5mnacl、ph7.0的pbs洗涤。然后使用含有400mm咪唑、ph7.0的pbs洗脱两种his标记蛋白，过夜透析到ph7.4的pbs中并储存在-80℃。测定小鼠中的半衰期在6-8周龄和18-20g体重的五组四只c57bl/6小鼠(charlesriverlaboratories)分别用在dpbs(gibco)中的5mg/kg或1mg/kgt191注射并在具体时间点：0.5、8.5、24、48、72、92、120、168和224小时放血。除0.5小时组外，每只小鼠在两个时间点放血，较早的时间点是尾静脉放血，然后在晚期时间点是末端心脏放血。0.5小时组中的小鼠接受单一末端放血。将血液收集在红帽血清分离器(sarstedt目录号16.441.100)中，并在4℃下在微量离心机(eppendorf)中以12500rpm离心8分钟。将血清转移到新鲜的1.5ml微量离心管中并在-80℃下储存。通过elisa测量小鼠血清中的t191蛋白水平。将板(384-孔)在室温下用在dpbs(gibco)中稀释的1μg/mldr4-his或dr5-his涂布过夜。用含有2％牛血清白蛋白(sigma)的dpbs在室温下封闭平板1小时，然后用pbst(dpbs+0.05％tween-20)洗涤。使用稀释缓冲液(含有2％bsa和0.1％吐温20/dpbs的dpbs)连续稀释(10000-500倍)的血清样品同时在缓冲液中稀释的新鲜解冻的t191(900-0.15ng/ml)用作标准品。将样品与涂布的受体在室温下温育2小时。将板在pbst中洗涤，然后与过氧化物酶缀合的affinipure山羊抗人igg(h+l)(jacksonimmunoresearchlaboratories，inc.)在室温下温育1小时。用pbst再次洗涤平板，并用supersignalelisapico化学发光底物(thermofisherscientific)温育。使用synergyh1reader(biotek)检测发光。将原始发光针对仅缓冲孔进行标准化，然后使用4-pt逻辑曲线回归至标准曲线。通过稀释因子校正回归值，然后取平均值以确定t191的样品浓度。血清t191水平随时间(小时)的变化符合双指数曲线(y＝ae-αt+be-βt)，其中y代表药物浓度，t代表时间，β<α，针对每组数据(5mg/kg和1mg/kg组，dr5-结合或dr4-结合测定测量)使用matlab(版本8.5.0.197613(r2015a)，许可证编号518808)。使用非线性最小二乘回归函数(在matlab中为nlinfit.m)实现拟合，并且对每个血清药物浓度(生物学重复)应用权重以增加/减少该值对拟合模型的影响。在给定时间施加于每种血清药物浓度的重量等于与该时间点相关的所有血清药物浓度的标准偏差的倒数。斜率用于计算终末半衰期(半衰期＝log(2)/β)。结果t191已延长了小鼠的终末半衰期为了研究t191是否在小鼠中具有改善的药代动力学，以1和5mg/kg两种剂量中的一种注射c57bl/6小鼠。在几个时间点(0.5、8.5、24、48、72、92、120、168和224小时)对小鼠放血，并通过dr4和dr5结合elisa测定血清中t191的功能水平。然后将药物浓度根据时间作图(图15a-15e)，并且从曲线确定t191的终末半衰期(表3)。表3：c57bl/6小鼠中t191的终末半衰期值是一致的，与剂量和elisa测定无关。相比于报告的小鼠的trail半衰期为3.6分钟(kelleyetal.2001)，终末半衰期大于30小时。实施例11：t191在colo205异种移植模型中的有效性方法蛋白质重组人trail是购买的(peprotech)。如上所述表达并纯化fc-sctrail变体t191。colo205异种移植模型将6周龄和18-20g体重的裸鼠(nu-foxn1nu；charlesriverlaboratories)在右侧皮下注射colo205细胞(3e6)在50％matrigel(corning)中的悬浮液。使用数字卡尺进行肿瘤测量，并使用以下等式计算肿瘤体积：π/6(lxw^2)，其中"w"是最大宽度，"l"是最大长度。一旦肿瘤具有足够的大小(250mm3)，将小鼠随机分成5组(每组9只小鼠)，并在两天后以指定的剂量和方案用pbsph7.4、trail或t191注射(表4)。表4：colo205异种移植研究的处理组组处理和剂量处理天数apbs1,3,5btrail-1mg/kg1,2,3,4,5ct191-1mg/kg1,2,3,4,5dt191-1mg/kg1,3,5et191-5mg/kg1然后每周两次监测肿瘤体积和体重，共23天。在最后一次测量后，将小鼠放血并收获肿瘤用于将来的组织学评估。为了确定处理组之间的统计学差异，使用每只小鼠第23天肿瘤体积的分数变化进行单向anova分析。结果t191在相同给药的colo205异种移植模型中表现出更强的反应为了研究t191的体外活性增加和延长的半衰期是否转化为改善的体内功效，在colo205异种移植模型中比较t191和trail。如图19所示，在仅用pbs处理的小鼠中肿瘤生长迅速，而1mg/kg的5个连续剂量的trail适度延迟肿瘤生长，但没有相对于pbs对照确定为统计学显著(表5)。相比之下，5个连续剂量的t191(1mg/kg)导致初始消退和延迟生长直至研究的第16天，而单剂量的t191(5mg/kg)导致显著的肿瘤消退，并在23天的研究持续时间内抑制生长。确定两个t191处理组相对于pbs对照和trail处理的小鼠具有统计学差异(表5)。表5：在处理组之间的秩和比较检验中的p值实施例12：t191在hcc2998和ls411n异种移植模型中的有效性方法hcc2998和ls411n异种移植模型将6周龄且18-21g体重的裸鼠(nu-foxn1nu；charlesriverlaboratories)在右侧皮下注射hcc2998或ls411n细胞(3e6)在50％matrigel(corning)中的悬浮液。使用数字卡尺进行肿瘤测量，并使用以下等式计算肿瘤体积：π/6(lxw^2)，其中"w"是最大宽度，"l"是最大长度。一旦肿瘤具有足够的大小(约200mm3)，将小鼠随机分成2组(每组5只小鼠)，并在两天后以指定的剂量和方案用pbsph7.4、t191注射(表6)。表6：hcc2998或ls411n异种移植研究的处理组组处理和剂量处理天数(接种后)apbs-ip5,12bt191-5mg/kgip5,12在hcc2998和ls411n模型中，分别每周两次监测处理后的肿瘤体积和体重，共27和17天。结果t191显示hcc2998和ls411n异种移植模型中的肿瘤消退。为了进一步证实t191抑制肿瘤生长的能力，测试该蛋白质的功效并与包括hcc2998和ls411n的其它结肠直肠异种移植模型中的pbs(对照)进行比较。如图20a-20b所示，在用pbs处理的对照小鼠中肿瘤快速生长，而2个剂量的5mg/kgt191在两种模型中抑制肿瘤生长。t191在hcc2998中导致比ls411n更强的反应，这与其体外活性一致。实施例13：t191变体的回复突变分析方法蛋白质表达如实施例7所述克隆突变体fc-sctrail蛋白并在稳定表达bcl-xl的hek293f细胞中表达，并如实施例1中所述进行纯化。差示扫描荧光测定法如实施例5中所述进行该测定。小鼠血清稳定性测定如实施例5中所述进行该测定。结果将t191中的突变单独回复突变为野生型序列。产生含有t191中发现的所有取代组合的单独fc-sctrail变体。变体t202、t203、t207、t208、t209、t210和t211的完整氨基酸序列显示在下表9中。通过差示扫描荧光测定法测定fc-sctrail变体的热解链(表7)。除了显示tm为64.3℃的变体t209，大多数变体(t202、t203、t207、t208、t210和t211)显示出与t191相当的热解链温度。表7通过在小鼠血清中温育变体0和7天来测量血清稳定性，随后在hct116细胞活力测定中测量活性，并使用ic50进行描述(表8，第2和4列)。与野生型相比，每种变体的活性由第0天的变体ic50/fc-sctrailic50的比率表示(表9，第3列)。大多数变体显示出如其在第0天的ic50观察到的改善活性。小鼠血清中7天后的活性损失由每种蛋白质的ic50第7天/ic50第0天的比率表示(表9，第5列)。表8表9表10表11.无fc区序列的突变体trail三聚体多肽序列。表12.突变体trail单体序列。实施例14：开发抗epcamigg-sctrail融合蛋白方法将与sctrail融合的moc31igg(抗-epcam)重链(seqidno：98)针对hek293表达进行密码子优化，合成并使用kpni和noti位点克隆到载体pcep4(genscript，nj)中以产生质粒pcep4-moc31hc-sctrail。带下划线的序列代表前导肽。seqidno：98：mgtpaqllfllllwlpdttgevqlvqsgpglvqpggsvriscaasgytftnygmnwvkqapgkglewmgwintytgestyadsfkgrftfsldtsasaaylqinslraedtavyycarfaikgdywgqgtlltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgggggsggggsggggssvrergpqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsflsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillmksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvgggggsggggsggggsvrergpqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsflsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillmksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvgggggsggggsggggsvrergpqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsflsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillmksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvgseqidno：99是不含前导序列的成熟抗-epcamigg-sctrail重链融合体。seqidno：99evqlvqsgpglvqpggsvriscaasgytftnygmnwvkqapgkglewmgwintytgestyadsfkgrftfsldtsasaaylqinslraedtavyycarfaikgdywgqgtlltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgggggsggggsggggssvrergpqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsflsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillmksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvgggggsggggsggggsvrergpqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsflsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillmksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvgggggsggggsggggsvrergpqrvaahitgtrgrsntlsspnsknekalgrkinswessrsghsflsnlhlrngelvihekgfyyiysqtyfrfqeeikentkndkqmvqyiykytsypdpillmksarnscwskdaeyglysiyqggifelkendrifvsvtnehlidmdheasffgaflvg将稳定表达抗凋亡蛋白bcl-xl的hek-293f细胞(适于悬浮培养的freestylehek-293细胞，thermofisher目录号r79007)在含有4mml-谷氨酰胺(gibco)和1％pluronicf-68(gibco)的freestylef17培养基(gibco)中作为旋转(125rpm)的瓶中的悬浮培养物进行培养。用每毫升细胞培养物0.5μg的pcep4-moc31重链-sctrail和0.5μgp的pcep4-moc31轻链(1μg总dna)和2.5μg线性25kda聚乙烯亚胺(polysciencesinc.)共转染细胞。转染时细胞密度是1.5-2.0e6个细胞/ml。第二天用胰蛋白胨n1(organotechnie)加入细胞至终浓度为5mg/ml。转染后6天，将细胞培养物以5000xg离心15min以沉淀细胞。从细胞中倾析出上清液培养基，并使用0.2μm过滤器过滤以准备纯化。蛋白质纯化使用aktaexplorer(amershambiosciences)将含有moc-31igg-sctrail的培养基加载到mabselect(gehealthcare)树脂上。亲和捕获之后，用ph7.4的磷酸盐缓冲盐水(pbs)(gibco)洗涤树脂并用ph3.5的0.1m甘氨酸-hcl进行洗脱。使用1:100体积的1mtris碱快速中和酸洗脱物。将蛋白质透析到ph7.4的pbs中过夜，并在第二天等分以在-80℃下储存。发光细胞活力和胱天蛋白酶8活性测定将细胞以10000个细胞/孔接种于96孔组织培养板。二十四小时后，将细胞与递增浓度的trail、fc-sctrail或moc31igg-sctrail蛋白一起温育0.5、1、2、4、8或24小时。处理后，通过使用celltiter-gloassay(promega)测量细胞atp的量来确定细胞活力。使用caspase-glo8assay(promega)测定活性胱天蛋白酶8水平。在synergyh1酶标仪(biotek)上测量发光，并将其针对未处理的对照进行标准化，并根据蛋白质浓度或时间作图。使用prism软件(graphpad)使用4参数最小二乘法拟合非线性回归。还使用matlab(themathworks，inc.)在热图中显示celltiter-glo测定的单独测量发光测量。结果为了确定肿瘤相关抗原的结合是否可以增加sctrail的细胞表面聚集并导致更大的细胞凋亡诱导，开发了肿瘤抗原抗体-sctrail融合蛋白。如图21所示，moc-31igg-sctrail由与sctrail的n末端融合的抗-epcam抗体moc-31组成。为了评估moc-31igg-sctrail的活性，一组具有低(achn、h1703、a549和ovcar8)或高(h2170、h1993、hct116、du145、skov3、ht29、calu3和skbr3)epcam水平的癌细胞系用浓度范围(0.005-10nm)的天然trail或moc-31igg-sctrail处理0.5、1、2、4、8和24小时。使用celltiterglo测定评估细胞活力，并根据时间和蛋白质浓度显示在热图中(图22)。在测试的细胞系中，epcam表达和trail敏感性之间没有正相关。对trail诱导的细胞凋亡具有内在抗性的细胞(a549、skov3、ht-29、ovcar8、calu3和skrr3)也对moc-31igg-sctrail具有抗性，而与epcam水平无关。因此，epcam结合抗体的存在不能推断trail敏感性。结合epcam确实增加trail敏感细胞(h2170、h1993、achn、h1703、hct116和du145)的效力。这反映在与trail相比较的moc-31igg-sctrail的ic50较低。然而，经历凋亡的细胞的最大数量不随epcam结合而增加。为了准确监测细胞凋亡对mocigg-sctrail的时间依赖性，测量胱天蛋白酶8活化，因为它出现在凋亡途径的早期。如图23所示，在用moc-31igg-sctrail处理的hct116细胞中早2小时检测到活性胱天蛋白酶8，与未处理细胞相比，在8小时处最大增加约3.5倍。在trail处理的细胞中，与未处理的细胞相比，半胱天冬酶8延迟至4小时并且在8小时处仅增加1.5倍。还在细胞活力测定中将moc-31igg-sctrail与fc-sctrail进行比较(图24)。与trail的比较类似，与fc-sctrail相比，moc-31igg-sctrail显著改善细胞凋亡的有效浓度(ic50)，然而经历凋亡的细胞的最大比例没有增加。等同方案本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验确定本文所述具体实施方式的许多等同方案。这样的等同方案旨在由所附权利要求书涵盖。任何多个从属权利要求或实施例中公开的实施方式的任何组合都涵盖在本公开的范围内。援引加入本文提及的每个美国和外国专利以及待审专利申请和公开的公开内容通过引用整体并入本文，任何序列表和附图的内容也是如此。序列表<110>梅里麦克制药股份有限公司（merrimackpharmaceuticals,inc.）<120>用于癌症治疗的工程化trail<130>mmj-090pc<140><141><150>62/445,556<151>2017-01-12<150>62/323,501<151>2016-04-15<150>62/309,352<151>2016-03-16<160>109<170>patentinversion3.5<210>1<211>829<212>prt<213>人工序列<220><221>来源<223>/注意="人工序列：合成多肽的描述"<400>1metglythrproalaglnleuleupheleuleuleuleutrpleupro151015aspthrthrglyglnvalglnleuglnglnserglyprogluleulys202530lysproglygluthrvallysilesercyslysalaserglytyrthr354045phethrasntyrglymetasntrpvallysglnalaproglyarggly505560leulystrpmetglytrpileasnthrtyrthrglygluserthrtyr65707580alaaspaspphelysglyargphealapheserleugluthrserala859095seralaalatyrleuglnileasnasnleulysasngluaspthrala100105110thrtyrphecysalaargphealailelysglyasptyrtrpglygln115120125glythrthrleuthrvalserseralaserthrlysglyproserval130135140pheproleualaproserserlysserthrserglyglythralaala145150155160leuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalser165170175trpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalaval180185190leuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrvalpro195200205serserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhislys210215220proserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercysala225230235240glyalaglyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglygly245250255serserthrserglugluthrileserthrvalglnglulysglngln260265270asnileserproleuvalarggluargglyproglnargvalalaala275280285hisilethrglythrargglyargserasnthrleuserserproasn290295300serlysasnglulysalaleuglyarglysileasnsertrpgluser305310315320serargserglyhisserpheleuserasnleuhisleuargasngly325330335gluleuvalilehisglulysglyphetyrtyriletyrserglnthr340345350tyrpheargpheglnglugluilelysgluasnthrlysasnasplys355360365glnmetvalglntyriletyrlystyrthrsertyrproaspproile370375380leuleumetlysseralaargasnsercystrpserlysaspalaglu385390395400tyrglyleutyrseriletyrglnglyglyilephegluleulysglu405410415asnaspargilephevalservalthrasngluhisleuileaspmet420425430asphisglualaserphepheglyalapheleuvalglyglyglygly435440445glyserthrserglugluthrileserthrvalglnglulysglngln450455460asnileserproleuvalarggluargglyproglnargvalalaala465470475480hisilethrglythrargglyargserasnthrleuserserproasn485490495serlysasnglulysalaleuglyarglysileasnsertrpgluser500505510serargserglyhisserpheleuserasnleuhisleuargasngly515520525gluleuvalilehisglulysglyphetyrtyriletyrserglnthr530535540tyrpheargpheglnglugluilelysgluasnthrlysasnasplys545550555560glnmetvalglntyriletyrlystyrthrsertyrproaspproile565570575leuleumetlysseralaargasnsercystrpserlysaspalaglu580585590tyrglyleutyrseriletyrglnglyglyilephegluleulysglu595600605asnaspargilephevalservalthrasngluhisleuileaspmet610615620asphisglualaserphepheglyalapheleuvalglyglyglygly625630635640glyserthrserglugluthrileserthrvalglnglulysglngln645650655asnileserproleuvalarggluargglyproglnargvalalaala660665670hisilethrglythrargglyargserasnthrleuserserproasn675680685serlysasnglulysalaleuglyarglysileasnsertrpgluser690695700serargserglyhisserpheleuserasnleuhisleuargasngly705710715720gluleuvalilehisglulysglyphetyrtyriletyrserglnthr725730735tyrpheargpheglnglugluilelysgluasnthrlysasnasplys740745750glnmetvalglntyriletyrlystyrthrsertyrproaspproile755760765leuleumetlysseralaargasnsercystrpserlysaspalaglu770775780tyrglyleutyrseriletyrglnglyglyilephegluleulysglu785790795800asnaspargilephevalservalthrasngluhisleuileaspmet805810815asphisglualaserphepheglyalapheleuvalgly820825<210>2<211>839<212>prt<213>人工序列<220><221>来源<223>/注意="人工序列：合成多肽的描述"<400>2metglythrproalaglnleuleupheleuleuleuleutrpleupro151015aspthrthrglyglnvalgln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