本申请要求2016年3月30日提交的第62/315144号美国临时申请的权益，该申请通过引用并入本文。发明
技术领域：
：本发明涉及新产品，其变体、药学上可接受的盐和前药，以及这种化合物用于治疗和/或管理脓毒血症、败血症、脓毒性休克、眼部感染、眼部炎症、眼部血管生成、类风湿性关节炎(ra)、动脉粥样硬化、炎症性肠病(ibd)、哮喘、慢性阻塞性肺病、发热综合征、恶病质、牛皮癣、自身免疫性疾病、心脏病、视网膜母细胞瘤、癌症和/或与炎症、免疫调节和微生物感染有关的任何障碍的医学用途。发明背景脓毒血症被认为是导致美国最昂贵的住院费用的五种病症之一。脓毒血症的预后在老年患者、免疫功能不全患者和重症患者中特别不利。除了临床挑战外，脓毒血症的治疗给全世界的医疗系统带来巨大的经济负担。据估计，仅在美国每年就发生>900,000例病例，全国每年的总费用估计约为260亿美元。目前，三种广泛辅助(非抗生素)治疗方法中的一种通常用于治疗脓毒血症：(1)改善支持性护理(即氧合/通气策略，优化流体/血管加压药的使用，早期目标导向治疗)；(2)靶向细菌毒力因子(即抗内毒素抗体，内毒素去除柱)；和(3)靶向宿主反应因子(即皮质类固醇、抗细胞因子药物、抗凝血剂)。然而，目前的治疗方法对患有脓毒血症和脓毒性休克的患者并不完全有效。这些疗法在免疫功能低下和老年患者中的效果甚至更差。发明概述本发明通过提供小分子量的水溶性寡糖(化合物1-3)克服现有技术的缺点，所述寡糖显示出对tlr4具有拮抗活性，可用于治疗炎性障碍，例如年龄相关性黄斑变性(amd)发病机理。这样的炎性病症包括但不限于眼部炎性疾病和脉络膜新生血管。具体地，本发明涉及用于治疗炎症的化合物(4、15、16和25)。在一些实施方案中，所述炎症可以由多微生物感染引起。在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗脓毒血症和重症脓毒血症、sirs和脓毒性休克。已经出乎意料地发现，本发明的化合物对在lps诱导的人单核细胞测定中抑制如tnf-α、il-1β和il-6的炎性生物标志物和在单核细胞中产生抗炎细胞因子il-10具有优异的抗炎活性。本发明的化合物在盲肠结扎和穿刺模型中保护小鼠免受针对大肠杆菌(escherichiacoli)的致死革兰氏阴性脓毒血症和多微生物脓毒血症。因此，本公开提供了通过给予有需要的患者本文所公开的化合物来抑制lps诱导的人单核细胞测定中的炎性生物标志物(例如，但不限于tnf-α、il-1β和il-6)的方法。此外，本公开提供了通过给予有需要的患者本文所公开的化合物来保护小鼠免受针对大肠杆菌的致死革兰氏阴性脓毒血症的方法。还出乎意料地发现，本发明的化合物对主要存在于烧伤和脓毒性伤口中的革兰氏阳性细菌(甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性细菌(大肠杆菌(e.coli)、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)、鲍氏不动杆菌(a.baumannii)、克雷伯氏肺炎杆菌(k.pneumonia))以及真菌(白色念珠菌(c.albicans))具有广谱抗菌活性。因此，本公开提供了通过给予有需要的患者本文所公开的化合物治疗由革兰氏阳性细菌(甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性细菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌)以及真菌(白色念珠菌)引起的感染的方法。还出乎意料地发现本发明的化合物抑制和根除由金黄色葡萄球菌(s.aureus)形成的生物膜。因此，本公开提供了通过使表面与本文公开的化合物接触来抑制或根除由微生物(例如但不限于金黄色葡萄球菌)形成的生物膜的方法。本发明的化合物还在保护小鼠免受盲肠结扎和穿刺(clp)诱导的死亡和器官功能障碍中表现出优异的体内功效。还出乎意料地发现本发明的化合物对小鼠巨噬细胞中hmgb1诱导的炎症具有优异的活性，并且在视网膜色素上皮细胞(arpe-19)中vegf表达降低，并且每天腹膜内注射该化合物能够将cnv病变的平均大小减少至仅用载体处理的对照小鼠中cnv病变的约60％。因此，本公开提供了通过使用本文公开的化合物治疗受试者来保护有需要的受试者免受感染或与感染相关的障碍的方法。前述的概述广泛地描述了本发明的某些实施方案的特征和技术优点。附加特征和技术优点将在随后的本发明的详述中描述。当结合任何附图考虑时，从本发明的详述中将更好地理解被认为是本发明的特征的新特征。然而，本文提供的附图旨在帮助说明本发明或帮助形成对本发明的理解，并且不旨在限定本发明的范围。附图简要说明以下附图构成本说明书的部分，并且包含在内以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个并结合本文给出的具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本发明。图1是显示在小鼠内毒素血症脓毒血症模型中评价本发明的tlr4拮抗剂化合物1的结果的图表，并说明化合物1保护小鼠免受针对大肠杆菌的致死革兰氏阴性脓毒血症。图2是显示在盲肠结扎和穿刺(clp)模型中评价本发明的tlr4拮抗剂化合物4的结果的图表，并说明化合物4保护小鼠免受clp诱导的多微生物脓毒血症和死亡。图3是主要器官的组织病理学，其显示在化合物4的处理中，本发明的化合物逆转了主要的病理变化，并且组织类似于假手术组。图4显示本发明的化合物4在clp小鼠体内有效地下调炎性细胞因子。图5是显示在盲肠结扎和穿刺(clp)模型中评价本发明的化合物15和25的结果的图表，并说明两种化合物均保护小鼠免受clp诱导的多微生物脓毒血症和死亡。图6显示在湿性amd的激光诱导的cnv小鼠模型中评价本发明的tlr4拮抗剂化合物2。与阳性对照相比，化合物2使脉络膜新生血管减少～60％。图7显示一系列本发明的化合物有效地结合tlr4受体而不结合tlr2受体。图8(a-b)显示本发明的化合物在人单核细胞中抑制lps诱导的炎性介质的产生。图9显示本发明的化合物在小鼠骨髓源性巨噬细胞中抑制hmgb1诱导的炎性介质(tnf-α)的产生。图10显示本发明的化合物在小鼠巨噬细胞中抑制hmgb1诱导的炎性介质(tnf-α，i-nos)的产生并上调m2生物标志物cxcr4。图11显示本发明的化合物产生抗炎性细胞因子il-10。图12显示本发明的化合物(1和2)在arpe-19细胞中降低hmgb1诱导的vegf产生。图13显示本发明的化合物具有广谱抗微生物活性。图14显示本发明的化合物抑制生物膜形成。图15显示本发明的化合物的广谱抗微生物活性是通过破坏细胞膜起作用的。图16显示本发明的化合物不与血浆血清蛋白结合。图17显示本发明的化合物对成纤维细胞无毒性。图18显示了用于制备化合物11的合成方案。图19提供了用于制备化合物22-23的合成方案。图20提供了用于制备化合物24-25的合成方案。发明详述在由革兰氏阴性细菌引起的脓毒血症中，脂多糖(lps)通过信号传导受体toll样受体4(tlr4)激活免疫系统，以启动产生炎性细胞因子(tnf-α、il-1β、il-6、ros)的过程，所述炎性细胞因子引起过度炎症。因此，一些研究人员正在寻求开发拮抗剂，该拮抗剂阻断通过tlr的激活或阻断抑制炎症分子风暴的下游信号通路。然而，除了在临床试验中失败的lps类似物eritoran之外，靶分子的进展均未超过实验和临床前工作，可能的原因是临床研究设计不佳[opal等，jama,309,1154-1162(2013)]。大多数其他种类的化合物的潜在作用机制尚不完全清楚[leon等，pharm.res.25(8)：1751-1761(2008)；athina和thierry,frontiersinimmunology4387(2013)]。本发明的化合物是小分子，其可以协同抑制炎症微生物感染并上调m2生物标志物如il-10，具有治疗脓毒血症、败血症和脓毒性休克的治疗潜力。后段新生血管性眼病，例如增殖性糖尿病视网膜病变(pdr)、渗出性年龄相关性黄斑变性(amd)和早产儿视网膜病变(rop)，是正在增长和巨大的健康威胁，其需要新的有效疗法。与pdr相关的视网膜新生血管形成是工作年龄的成年人失明的主要原因。脉络膜新生血管(cnv)导致在美国每年新增200,000例渗出性amd病例，使这种新血管病理成为非第三世界国家法定盲的主要原因。在2020年，amd患者的预计人数为1.96亿，到2040年增加到2.88亿[wong等，thelancetglobalhealth2014,2,e106-e116]。与rop相关的病理性血管生成是7岁以下儿童失明的主要原因[harrell等，neonatalnetwork2007,26,371-378]。多种证据表明，toll样受体(tlr4)信号传导可能与视网膜疾病的病理性改变有关[cho等，investigativeophthalmology&visualscience2009,50,5614-5618]，包括由于氧化脂质，脂褐素和由于玻璃疣成分引起的amd眼。一旦被激活，tlr4可以通过多种机制，如释放tnf-α、白细胞介素-1β和其他促炎介质而促成amd的发病机理。tlr4激活抑制wnt信号传导，导致生长因子表达、分泌减少，和响应于氧化应激的光感受器死亡增加，并且还可以导致光感受器外部区段的氧化性损伤。tlr4对几种炎症相关的信号传导通路有直接影响，包括mapk、nfκ-β和jak1/stat1，并且显示通过caspase-3、神经元inos和erk1/2、jnk1/2和p38介导神经元毒性。有趣的是，通过视网膜炎症中的内源性光感受器蛋白引起的tlr4介导的小胶质细胞激活可以加重视网膜细胞死亡。最后，已显示在缺血性神经组织中释放高迁移率族蛋白-1引发tlr4依赖性响应，其促成视网膜新生血管形成[he等，arteriosclerosis,thrombosis,andvascularbiology.2013；33:330-338]。因此，对用于炎症，特别是干性和湿性amd发病机理的更有效的治疗存在需求。因此，本文所述的化合物和方法证明抑制tlr4的活性在amd和其他视网膜疾病中具有治疗价值。本发明的化合物是小分子，其可以协同地抑制血管生成、炎症并加速吞噬作用，具有治疗amd的治疗潜力。然而，在本发明之前，似乎没有关于壳六糖(chitohexaose)(化合物1)、壳七糖(chitohepatose)(化合物2)和壳八糖(chitooctaose)(化合物3)及其衍生物作为用于抑制炎症和血管生成的tlr4拮抗剂用于眼部适应症(例如干性/湿性amd、糖尿病性视网膜病或任何慢性眼部炎症)的公开的报道。在一个实施方案中，本发明的原理提供了式(i)的化合物：其中：r＝h、c(o)r1、烷基、苄基、取代的苄基r1＝ch3、烷基、哌啶硝酰基r2＝h、c(o)r1或下式的乙酰氧基烷基氨基甲酸酯r2＝c(o)ochr3oc(o)or4、哌啶硝酰基r3＝h、ch3、c2h5、异丙基r4＝最佳地取代的烷基x＝o、nh、sr5＝烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基、哌啶硝酰基、哌啶n-羟胺n＝0-7在另一个实施方案中，本发明提供了式(ii)的化合物：其中：a.n＝2-7本发明的另外的化合物包括以下示出的结构：本发明的化合物(2，3)在抑制骨源性小鼠巨噬细胞以及人单核细胞中的lps和hmgb1诱导的炎症生物标志物(tnf-α、il-1β和il-6)方面显示出乎意料的有效活性。化合物1和2降低arpe-19细胞中vegf的产生。化合物2显示在湿性amd的激光诱导的小鼠模型中，cnv的大小显著降低。本发明的化合物(1-3)可以使用图19所示的合成方案结合现有技术中可获得的知识合成，并且可以根据需要进行修改：在其他的实施方案中，本发明提供式(iii)的化合物：其中：n＝0-5r＝cor1r1＝ch3、烷基，本发明的另外的化合物包括以下示出的结构：本发明的化合物(4)在抑制人单核细胞中lps诱导的炎症生物标志物(tnf-α、il-1β和il-6)方面显示出乎意料的优异活性。如图2-4所示，化合物4以10mg/kg静脉内(iv)给药时，在脓毒血症的盲肠结扎和穿刺(clp)模型中显示高效地保护小鼠器官功能障碍和死亡，并且以统计学上显著的方式下调炎性细胞因子如tnf-α、il-1β和il-6。本发明的化合物(4-6)可以使用描述于mohamedr.e等，carbohydrateresearch,2001,331,129-142中的报道方法合成。在另外的实施方案中，本发明提供了式(iv)的化合物：其中：r＝h和c(o)r1r1＝哌啶硝酰基或哌啶n-羟胺n＝0-7本发明的另外的化合物包括以下示出的结构：本发明的化合物(11)在抑制人单核细胞中lps诱导的炎症生物标志物(tnf-α、il-1β和il-6)方面显示出乎意料的优异活性。因此，该化合物可用作抗炎化合物。本发明的化合物(7-11)可使用图18所示的合成方案结合现有技术中可获得的知识合成。在另外的实施方案中，本发明提供了式(v)的化合物：其中：n＝0-5r＝h、c(o)ch3、c(o)-哌啶硝酰基、c(o)-哌啶n-羟基r1＝烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、哌啶硝酰基、哌啶n-羟基本发明的另外的化合物包括以下示出的结构：已显示本发明的化合物(12-25)抑制人单核细胞中lps诱导的炎症生物标志物(tnf-α、il-1β和il-6)并上调抗炎细胞因子，m2生物标志物il-10。化合物12还显示出对革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌以及真菌的广谱抗微生物活性。化合物12出乎意料地抑制由mssa和mrsa引起的生物膜形成。当化合物25静脉内给予(10mg/kg剂量)时，在脓毒血症的clp小鼠模型中显示出高存活率、器官保护。因此，在一些实施方案中，如本文所述的化合物可用作抗炎分子。在一些实施方案中，化合物是抗感染的或抗微生物的。其中：n＝0-1r＝苄基、取代的苄基r1＝coch3、n-二甲基马来酰亚胺r3＝环己基、对硝基苯基、哌啶硝酰基、哌啶-n-羟基、对甲氧基苯基。本发明的另外的化合物包括以下示出的结构：已显示本发明的化合物抑制人单核细胞中lps诱导的炎症生物标志物(tnf-α、il-1β和il-6)并上调il-10。化合物15还显示出对革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌以及真菌的广谱抗微生物活性。化合物15出乎意料地抑制由mssa和mrsa引起的生物膜抑制。当化合物15静脉内给予(5.0mg/kg剂量)时，在脓毒血症的clp小鼠模型中显示高存活率、器官保护。本发明的化合物可使用图19所示的由我们开发的合成方案结合现有技术中可获得的知识合成。此外，某些实施方案包括根据本发明的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括但不限于根据本发明的化合物的可溶的或可分散的形式，其适用于治疗疾病而没有过度的不良作用，例如过敏反应或毒性。代表性的药学上可接受的盐包括但不限于酸加成盐，例如乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或磷酸盐，以及碱加成盐，例如锂、钠、钾或铝。制剂在一些实施方案中，将本公开的化合物掺入肠胃外制剂中。本文所用的术语肠胃外包括使用各种输注技术的皮下、静脉内、肌肉内和动脉内注射。如本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管给予。对于某些适应症优选的是允许快速地进入待治疗的组织或器官的给予方法，例如用于治疗内毒素血症或脓毒血症的静脉内注射。本发明的化合物将以提供靶细胞的lps激活的适当抑制的剂量给予；通常，这些剂量优选地为50-3000mg/患者，或100-2500mg/患者或200-2000mg/患者或500-1000mg/患者或750-1000mg/患者，更优选为500-750mg/患者，最优选为250-500mg/患者。剂量优选为每天一次，持续28天，更优选为每天两次，持续14天，或最优选为每天3次，持续7天。含有活性成分的药物组合物可以是适合于预期给予方法的任何形式。本发明的水性悬浮液含有活性物质与适于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物。这些赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烷基乙氧基乙醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯。本发明的药物组合物优选为无菌可注射的制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知的技术，使用上面已提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常可以用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可以用于制备注射剂。在一些实施方案中，制剂包含pla或plga微粒，并且可以进一步与na2hpo4、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯80、氯化钠和/或乙二胺四乙酸二钠混合。适用于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其与预期受者的血液形成等渗；水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器，例如安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在使用前添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末制备。然而，应该理解的是，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性；被治疗的个体的年龄、体重、一般健康状况和性别；给予时间和途径；排泄率；以前曾服用过的其他药物；以及接受治疗的特定疾病的严重程度。在一些实施方案中，本发明的组合物还含有约80％至约99.5％，优选地约90％或95％至约98.5％的相容的非水性药学上可接受的局部载体。一些载体描述于美国专利4,621,075中，将其并入本文用于本公开。尽管优选地这些载体不含水，但本发明的组合物可含有最高达约5％的水，而对所期望的凝胶形成没有显著的不利影响。这些非水性载体组分在制药领域中也是熟知的，它们包括(但不限于)短链醇和酮和润肤剂，例如烃油和蜡、羊毛脂和羊毛脂衍生物、硅油、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酸酯、脂肪醇、脂肪酸的烷基和链烯基酯、二羧酸的烷基和链烯基二酯、多元醇及其醚和酯衍生物；蜡酯和蜂蜡衍生物。优选的载体包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、聚丙二醇、聚乙二醇和这些组分的混合物。特别优选的载体包括乙醇、正丙醇和丁醇，尤其是乙醇。这些优选的溶剂也可以与其他的组分组合，例如癸二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、硅酮、甘油和这些组分的混合物，以提供也可以用于本发明的非水性载体。在这些另外的组分中，癸二酸二异丙酯是特别有用的。事实上，优选的载体包括乙醇和癸二酸二异丙酯的混合物，其重量比为约4:1至约1:4。优选的载体含有约15％至约35％的癸二酸二异丙酯和约65％至约85％的乙醇。本发明的组合物可以在其本领域确定的用量水平上另外含有常规用于局部药物组合物的制剂的相容的辅助组分。这些辅助组分可以包括但不限于药学活性材料(例如补充抗微生物或抗炎成分，例如类固醇)或用于增强制剂本身的成分(例如赋形剂、染料、香料、透皮促进剂、稳定剂，防腐剂和抗氧化剂)。由于本发明的组合物允许形成凝胶而不需要常规胶凝剂的存在，因此优选地不包括这些试剂。此类试剂的实例包括药学上可接受的酸性羧基聚合物，例如可以从b.f.goodrichchemicals，cleveland，ohio商购的carbopol化合物。本发明的凝胶形式的组合物可以通过常规地混合上述组分配制。根据所使用的组分，凝胶形成发生在混合后约2分钟至约16小时内。在一个实施方案中，包装在普通触发喷雾容器中的乳膏、乳液或凝胶将在其从容器中喷出之后如常规乳膏一样牢固地粘附到感兴趣的区域。其描述于wo98/51273中，其通过引用并入本文。因此，在一个方面中，本发明提供了用于局部施用的药物非气溶胶喷雾组合物，其包含单独的或组合的本文所述的化合物。化合物以按乳膏、乳液或凝胶重量计0.1％至20％，或在一些实施方案中以按乳膏、乳液或凝胶重量计1至15％的，或在一些实施方案中以按乳膏、乳液或凝胶重量计2至10％的数量存在。用于本发明的化合物可以掺入中性亲水基质乳膏、乳液或凝胶中。在第一优选的实施方案中，用于局部施用的乳膏或乳液基质的特征在于聚氧乙烯烷基醚。在第二优选的实施方案中，凝胶的特征在于交联丙烯酸的高分子量聚合物。聚氧乙烯烷基醚是广泛地用于药物局部制剂和化妆品中的非离子表面活性剂，主要作为用于油包水和水包油乳液的乳化剂。在本发明中，其特征在于作为非气溶胶触发可喷雾乳膏或乳液的基质。用于形成凝胶的交联丙烯酸聚合物(卡波姆)是本发明的另一个目的。因此，非气溶胶喷雾的特别合适的基质是含有以下的乳膏或乳液：1至25％的聚氧乙烯烷基醚，3至40％的湿润剂和0.1至1％的防腐剂或多种防腐剂，余量为纯水至100％。适当地，聚氧乙烯烷基醚可以是选自以下的一种或任意组合：聚氧乙烯20十六十八烷基醚(atlasg-3713)、聚氧乙烯2十六烷基醚(ceteth-2)、聚氧乙烯10十六烷基醚(ceteth-10)、聚氧乙烯20十六烷基醚(ceteth-20)、聚氧乙烯4月桂基十六烷基醚(laureth-4)、聚氧乙烯23月桂基十六烷基醚(laureth-23)、聚氧乙烯2油基醚(oleth-2)、聚氧乙烯10油基醚(oleth-10)、聚氧乙烯20油基醚(oleth-20)、聚氧乙烯2十八烷基醚(steareth-2)、聚氧乙烯10十八烷基醚(steareth-10)、聚氧乙烯20十八烷基醚(steareth-20)和聚氧乙烯100十八烷基醚(steareth-100)。合适的湿润剂可以是选自以下的一种或任何组合：丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇或甘油。合适的防腐剂是选自以下的一种或任何组合：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐或苯乙醇。另一种用于非气溶胶喷雾的合适的基质是含有以下的凝胶：0.1至2.0％的卡波姆、0.1至1％的碱性溶液、3至40％的湿润剂和0.1至1％的防腐剂或多种防腐剂，余量为纯水至100％。合适地，卡波姆可以是选自卡波姆934、卡波姆940或卡波姆941的一种或任何组合。用于凝胶的合适的湿润剂、防腐剂和纯水与乳膏或乳液的情况相同。其他可喷雾的制剂描述于美国授权前公开us2005/00255048中，其通过引用明确并入本文。眼科制剂(局部和玻璃体内给药)：本发明的化合物通常占总的眼科组合物的一小部分。本发明的化合物通常为眼科组合物的至少0.01w/v％，更通常至少0.1w/v％，甚至更通常至少0.5w/v％。本发明的化合物通常还不大于眼科组合物的5.0w/v％，甚至更通常不大于3.0w/v％，甚至更通常不大于1.5w/v％。眼科组合物通常还包括用于将化合物递送至眼睛的合适的眼科载体。预期的是眼科组合物可配置用于局部或玻璃体内施用到眼睛，并且眼科载体可能根据施用方式而不同。通常，对于局部或玻璃体内施用，优选的眼科组合物是水性的并包含大量的水。通常，组合物将包含至少30w/v％，更通常至少80w/v％，甚至更通常至少90w/v％的水(例如纯水)。对于玻璃体内施用，特别是当使用注射器将眼科组合物施用于眼睛时，眼科组合物可以仅包含水和本发明的化合物或基本上由水和本发明的化合物组成。对于持续的药物释放，将如shelke等[drugdelivtranslres.2011,(1):76-90]所描述，使用本发明的化合物的plga或pla大颗粒制剂。当然，眼科组合物也可包括其他成分，例如na2hpo4、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯80、氯化钠和乙二胺四乙酸二钠。也可以是这样的情况：载体仅为用于局部施用的水或基本上由用于局部施用的水组成，特别是如果在水与测试化合物组合不久后进行局部施用，或者所述组合物以防止污染的方式被包装。然而，如果眼科组合物将在延长的时间段内作为多剂量眼科组合物施用(例如，作为滴眼剂每天一次、两次、三次或更多次滴加多天)，则眼科组合物将可能包括其他成分，例如抗微生物剂或防腐剂或系统、表面活性剂、缓冲剂、张力剂、抗氧化剂、粘度调节剂、其任何组合等。对于局部施用，本发明的组合物通常包含抗微生物剂。潜在的抗微生物剂包括但不限于过氧化氢，含氯防腐剂，例如苯扎氯铵等。然而，根据优选的方面，本发明的组合物完全或基本上不含任何非聚合的季铵抗微生物剂，例如苯扎氯铵(bak)。药物组合物中最优选的抗微生物剂包括聚合的季铵化合物。如本文所使用，短语“基本上不含”指的是眼科组合物的成分，意味着预期眼科组合物可以完全不含该特定成分，或仅包含标称量的该特定成分。可用于本发明的组合物的聚合季铵化合物是具有抗微生物作用并且是眼科上可接受的那些。优选的这类化合物描述于第3,931,319号；第4,027,020号；第4,407,791号；第4,525,346号；第4,836,986号；第5,037,647号和第5,300,287号美国专利和pct申请wo91/09523(dziabo等人)，其通过引用明确地并入本文。最优选的聚合铵化合物是聚季铵盐1，也称为polyquadtm或onamermtm，其数均分子量为2,000至30,000。优选地，数均分子量为3,000至14,000。聚合季铵化合物通常以大于悬浮液的约0.00001w/v％，更典型地大于悬浮液的约0.0003w/v％，甚至更典型地大于悬浮液的约0.0007w/v％的量用于本发明的悬浮液中。此外，聚合季铵化合物通常以小于组合物的约3w/v％，更典型地小于组合物的约0.003w/v％，甚至更典型地小于组合物的约0.0015w/v％的量用于本发明的组合物中。本发明的组合物的抗微生物剂可以另外地或供选择地包括抗微生物系统，例如硼酸盐/多元醇复合物系统。如本文所用，术语“硼酸盐”应指硼酸、硼酸盐、硼酸盐衍生物和其他药学上可接受的硼酸盐或其组合。最合适的是：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其他这样的硼酸盐。硼酸盐与多元醇如甘油、丙二醇、山梨糖醇和甘露醇相互作用，以形成硼酸盐多元醇复合物。这样的复合物的类型和比例取决于相对于彼此不是反式构型的相邻碳原子上多元醇的oh基团的数目。应当理解的是，成分多元醇和硼酸盐的重量/体积百分比包括无论是否作为复合物的部分的那些量。如本文所用，术语“多元醇”包括在两个相对于彼此不是反式构型的相邻碳原子中的每一个上具有至少一个羟基的任何化合物。多元醇可以是直链或环状的，取代或未取代的，或其混合物，只要所得的复合物是水溶性的和药学上可接受的。此类化合物的实例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。优选的多元醇是糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇和丙二醇。当使用时，硼酸盐/多元醇复合物抗微生物体系(即，硼酸盐和多元醇一起)典型地包含至少0.05w/v％，更典型地至少0.5w/v％，甚至可能至少1或甚至至少1.2w/v％的组合物，并且还典型地包含小于5w/v％，更典型地小于2.2w/v％，甚至可能小于1.6w/v％的组合物。组合物中硼酸盐与多元醇的比率(重量与重量比)通常为1:1至1:10，更典型地为1:2至1:4(例如，约1:3)。四丁酚醛、聚山梨醇酯-80和聚氧乙烯氢化蓖麻油是优选的表面活性剂。四丁酚醛是非常优选的表面活性剂。当使用时，表面活性剂通常以组合物的至少0.01w/v％，更典型地以组合物的至少0.025w/v％，甚至可能以组合物的至少0.1w/v％的浓度存在，并且典型地还小于组合物的5w/v％，更典型地小于组合物的2.0w/v％，甚至可能小于组合物的1.0w/v％。典型地配制用于局部施用的本发明的组合物以使其与眼睛相容。将配制用于直接施用到眼睛的眼科组合物以使其具有与眼睛相容的ph和张力。该组合物的ph典型地在4至9，优选地为5.5至8.5，最优选地5.5至8.0的范围内。特别期望的ph范围是6.0至7.8，更具体地为6.4至7.6。该组合物的重量渗透摩尔浓度为200至400或450毫渗摩尔每千克(mosm/kg)，更优选地240至360mosm/kg。本发明的优选组合物是多剂量眼科组合物，例如，其中组合物在滴眼剂中并且可以以每天一次、两次、三次或更多次以一滴或多滴向眼睛局部给予。在这种情况下，组合物优选地具有足够的抗微生物活性，以允许组合物满足usp的防腐功效要求，以及水性药物组合物的其他防腐功效标准。在以下表格中列出用于美国和其他国家/地区的多剂量眼科溶液的防腐功效标准：欧洲药典“a”和“b”中有两种防腐功效标准。以上针对usp27确定的标准与usp的先前版本中提出的要求基本相同，特别是usp24、usp25和usp26。作为额外的优点，含有本发明的tlr4拮抗剂化合物的这些眼科组合物适合于局部施用到眼睛。本文描述的制剂还可以含有另外的活性成分，例如但不限于如上所述的抗微生物剂、疼痛减轻剂等。因此，一旦制成，本文所述的化合物和制剂可用于治疗多种眼部炎性障碍，包括但不限于amd、脓毒血症和严重脓毒血症、sirs和脓毒性休克等。该方法包括给予有需要的患者有效量的本文所述的抗微生物和抗炎组合物，以治疗疾病或障碍。这些化合物的医学用途是用于治疗和/或管理脓毒血症、新生儿脓毒血症、败血症、脓毒性休克、烧伤和创伤、感染性心内膜炎、生物膜抑制、眼部感染、眼部炎症、眼部血管生成、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、葡萄膜炎、类风湿性关节炎(ra)、动脉粥样硬化、炎症性肠病(ibd)、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管肺发育不良、发热综合征、恶病质、牛皮癣、自身免疫性疾病、心脏病、视网膜母细胞瘤、癌症和/或任何与炎症、免疫调节和微生物感染有关的障碍。实施例以下实施例，包括进行的实验和实现的结果仅用于说明目的，不应解释为限制本发明。实施例1本发明的一系列化合物有效地结合到tlr4受体而不结合tlr2受体：使用人单核细胞裂解物(从市售的leukopak血液样品中分离)包被elisa板，然后用一系列化合物(10μm)包被elisa板，如图6所示。然后将其与人单核细胞裂解物一起孵育，然后使用抗tlr4和抗tlr2抗体探测。使用抗人igg-hrp阳性对照进一步使板显影。化合物1-3有效地结合到tlr4受体而不结合tlr2受体。更长链长的类似物显示出更强的拮抗作用(图7a)。类似地，评估其他类似物的tlr4拮抗剂试验，如图7b所示。简而言之，在两个24孔板中在含有10％fbso/n的rpmi中培养50万个细胞。第二天，取出培养基而不扰动下层，加入不同浓度的化合物，用rpmi使总量为0.5ml体积，培养48小时。收获细胞，并按照制造商的说明，使用人tlr4elisa试剂盒(raybiotech)分析收集的汤。实施例2测试化合物抑制人单核细胞中炎性介质的产生：为了理解探测tlr4结合袋以获得最佳效价和功效的结构要求和限制，我们研究了壳寡聚体(chitooligomer)抑制lps诱导的人单核细胞中炎症的能力(图8a-b)。化合物1-4在10μm浓度下以统计学显著的方式抑制lps诱导的细胞因子(tnf-α、il-1β和il-6)。已发现就lps介导的炎性细胞因子诱导的抑制百分比而言，化合物2和4(10μm)比壳六糖(化合物1)(10μm)更有效(lps与chtx相比，p<0.001，而lps与化合物2或4相比，p<0.0001)。遵循如[panda等，plospathog2012,8,e1002717]所述的方案。用lps和一系列化合物(10μm)刺激人单核细胞48小时。根据制造商的说明定量培养物上清液中的tnf-α、il-1β、il-6。类似地，评估了其他的类似物抑制人单核细胞中lps诱导的tnf-α产生的能力。发现浓度为100μm的化合物12、15、16、39、40、41、42、25是tnf-α的有效抑制剂(图8b)。实施例3化合物1、2和26抑制小鼠骨髓源性巨噬细胞中lps诱导的炎性介质(tnf-α)的产生：用100μm上述测试化合物处理骨髓源性小鼠巨噬细胞8小时。通过实时rt-pcr测量促炎细胞因子如tnf-α的蛋白水平。lps处理(10ng/ml)用作阳性对照(图9)。实施例4化合物26在小鼠巨噬细胞中抑制hmgb1诱导的炎性介质(tnf-α、i-nos)的产生并上调m2生物标志物cxcr4：化合物26抑制巨噬细胞中tnf-α和inos两者的表达。有趣的是，cxcr4(m2巨噬细胞标志物)被26上调，这表明对表明免疫调节活性的微噬菌体极化的潜在影响。使用含有或不含有100μm化合物26的hmgb1处理来自小鼠的骨源性巨噬细胞8小时。通过实时rt-pcr测量tnf-α、inos和cxcr4的mrna水平，并归一化至对照细胞中的表达水平。(图10)。实施例5本发明的化合物产生抗炎性细胞因子il-10：白介素10(il-10)是具有强效抗炎特性的细胞因子，在限制针对病原体的宿主免疫应答中起主要作用，从而防止对宿主的损害并维持正常的组织稳态。il-10的失调与响应于感染的免疫病理学增强以及许多自身免疫性疾病发展中风险增加有关。在这里，我们使用elisa试验评价本发明的化合物在pbmc中上调il-10的水平(图11)。简而言之，在两个24孔板中在含有10％fbso/n的rpmi中培养50万个细胞。第二天，取出培养基而不扰动下层，加入不同浓度的化合物(0、1、10、100m)，用rpmi使总量为0.5ml体积，培养48小时。收获细胞，并按照制造商的说明，使用elisa试剂盒(raybiotech)分析收集的汤。实施例6壳六糖(化合物1)保护小鼠免受针对大肠杆菌的致死革兰氏阴性脓毒血症：在体内小鼠模型中，壳六糖(化合物1)保护小鼠免受针对大肠杆菌的致死革兰氏阴性脓毒血症。招募先前报道的细菌脓毒血症模型[roger等，procnatlacadsciusa.2009feb17；106(7)：2348-52]以研究化合物1的功效(图1)。在使用和不使用化合物1(250μg/动物)的情况下，将2x105cfu的大肠杆菌(atcc-25922)腹膜内注射到balb/c小鼠中。大肠杆菌介导的脓毒血症诱导死亡，而使用化合物1同时处理小鼠保护(40％)小鼠免受脓毒血症诱导的死亡。上述结果解释了细菌诱导的脓毒血症和死亡被抑制并延迟了特定的一段时间，这可能为治疗提供了窗口。实施例7化合物4、15和25保护小鼠免受clp诱导的多微生物感染和脓毒血症：为了证明该构思并说明其可行性，我们在clp小鼠模型中测试了化合物4。clp模型由允许粪便物质释放到腹膜腔中以产生由多微生物感染诱导的恶化免疫应答的盲肠穿孔构成。该模型满足临床相关的人类病症。先前报道的clp脓毒血症方案(toscano等，journalofvisualizedexperiments:2011,(51),2860]被招募以研究化合物4的功效。术后16、40小时，将化合物4(10mg/kg)静脉内注射到进入clp组、clp加盐水(0.5％)和抗生素(西司他丁(primaxin)，5mg/kg)的c57bl/6小鼠(jackson实验室，10-12周，n＝15)中。结果，clp介导的脓毒血症诱导器官功能障碍和死亡，而用化合物4同时处理小鼠保护(～93％)小鼠免受脓毒血症诱导的死亡(14/15)，如图2所示。我们也证明了与标准治疗点抗生素西司他丁(5mg/kg)组合时，化合物4保护(～93％)小鼠免受脓毒血症诱导的死亡(14/15)并同时延迟临床症状，如体温降低、颤抖、蜷缩、食欲不振、运动减少、更高的心率和呼吸频率。如图5所示，化合物25(10mg/kg)和化合物15(5.0mg/kg)也保护(～60％)小鼠免受脓毒血症诱导的死亡。我们还证明了与标准治疗点抗生素西司他丁(5mg/kg)组合时，这两种化合物保护(～60％)小鼠免受脓毒血症诱导的死亡并同时延迟临床症状，如体温降低、颤抖、蜷缩、食欲不振、运动减少、更高的心率和呼吸频率。实施例8clp后小鼠的器官组织的组织病理学将假手术、clp和化合物4处理的小鼠的不同器官进行苏木精伊红(h/e)染色。简而言之，在收集组织后，将它们固定在10％的缓冲的中性福尔马林中，处理，包埋在石蜡中，并以4μ切片用于常规苏木精-伊红染色。clp小鼠显示在心脏、肺、肝、肾和脑中微血栓和充血，在脾中生发中心大小增加，在肠中绒毛坏死并且睾丸上皮缺失。在用化合物4处理时，所有这些变化在很大程度上逆转，组织与假手术组类似(图3)。实施例9clp后血清的生物标志物研究：将手术后48小时从尾静脉采集的血浆保存在-30℃，并分析假手术组、clp组、clp+化合物4组、clp+西司他丁组、clp+西司他丁+化合物4组和对照(注射盐水)组的tnf-α、il-6和il-1β的水平。与小鼠的clp组相比，单独的的化合物4或与抗生素西司他丁组合的化合物4统计学上显著地(n＝4，p<0.0005)降低了tnf-α、il-1β和il-6的水平(图4)。简而言之，使用市售的elisa试剂盒通过夹心elisa法评估上述细胞因子。用捕获抗体包被elisa板，然后使用测试样品和适当的标准品孵育。然后使用生物素标记的二抗和抗生物素蛋白-过氧化物酶进行探测。使用tmb显色，并记录光密度(od)。实施例10本发明的化合物具有广谱抗微生物活性：针对选择的主要在烧伤和脓毒性伤口中发现的革兰氏阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌)，革兰氏阳性菌(mrsa)以及真菌(白色念珠菌)筛选化合物。其中大多数显示具有mic90为50-200mg/l的抗微生物活性(图13)。所有制备的化合物均已根据临床实验室标准协会(clsi)关于肉汤微量稀释敏感性测试的指导，在最小抑制浓度(mic)试验中使用测试和对照物品进行评价。简而言之，将测试和对照化合物溶解于dmso中，稀释至适当的浓度并添加到96孔微量稀释盘中。使用脑心浸液肉汤(bhi)研究细菌菌株如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯氏肺炎杆菌、鲍氏不动杆菌和白色念珠菌。将化合物从200μg/ml连续稀释至0.0625μgml，并置于96孔板中，并使用每种生物体以约1x105cfu接种。在24小时后，测定每种化合物的mic终点，作为测试或对照化合物在微量稀释中完全抑制生物体生长的最低浓度。实施例11本发明的化合物抑制生物膜形成：基于体外抗微生物mic数据，我们选择了三种化合物1、12和15用于针对mrsa的进一步研究。与用作阳性对照的粘菌素(标准治疗抗生素)相比，所有三种化合物都表现出更好的抗mrsa和mssa菌株的活性(图14)。此外，我们如先前所述[ceri等，journalofclinicalmicrobiology1999,37,1771-1776]研究了它们对生物膜细胞的生物膜抑制和根除活性。与粘菌素相比，化合物15对于mrsa的最小生物膜根除浓度(mbic)是优异的。因此，具有抗金黄色葡萄球菌生物膜活性的这些化合物将对控制顽固生物膜介导的血管内感染具有显著影响[li等，jinfectdis.2016nov1；214(9)：1421-1429；archer等,virulence2011,2,445-459]。简而言之，我们使用卡尔加里生物膜装置(cbd)技术来研究生物膜对于化合物的敏感性。cbd通过标准96孔技术产生96等效生物膜，用于抗生素敏感性试验。如前所述，根据国家临床实验室标准委员会(nccls)来测定对标准化合物和抗生素组的敏感性。实施例12本发明的化合物的广谱抗微生物活性是通过破坏细胞膜起作用的：评价了avr化合物对指数生长的mrsa和膜完整性的影响。将重新悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的mrsa暴露于以其mic值在脑心浸液肉汤中的抗生素以及avr化合物1、12和15中30分钟和1小时，然后在培养物滤液中测量泄漏的细胞物质的吸光度，在260nm的光密度下检测(图15)。实施例13本发明的化合物没有结合到血浆血清蛋白设计全身、口服或局部的候选药物的主要困难之一是由于药物与血浆血清蛋白结合而导致其血浆/组织生物利用度差。因此，我们在含有10％牛血清的dmem(gibco，ma)中，通过微量稀释mic研究了血清对化合物活性的作用[hurdle等，journalofantimicrobialchemotherapy2008,62,1037-1045]。结果显示(图16)，所有化合物针对mrsa具有活性并且没有结合到血清蛋白，表明它们在靶组织中具有良好的生物利用度。实施例14本发明的化合物对成纤维细胞无毒：还通过将mef小鼠成纤维细胞系(atcc，manassas，va)暴露于抗生素粘菌素和avr化合物24小时，然后通过前述的mtt[3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2h-四唑溴化物，thermofischer，ma]试验来评价细胞毒性和治疗指数。所有avr化合物在mef小鼠成纤维细胞系中的细胞毒性如图17所示，表明avr化合物选择性地抑制mrsa的生长而不损害成纤维细胞的生长，这在伤口愈合过程中是关键的。实施例15化合物1和2降低arpe-19细胞中vegf的产生：作为光感受器存活和功能的核心，rpe是血管生成因子vegf的主要来源，因此在导致amd的脉络膜新生血管的调节和进展中发挥核心作用[spilsbury等，theamericanjournalofpathology2000,157,135-144；bettsetal,isrnophthalmology2011,2011,184295]。作为我们的初步结果的部分，评价化合物1和2是否能抑制arpe-19细胞中hmgb1(tlr4的内源性配体)诱导的vegf产生。图12显示化合物1和2(50μg/ml)以统计学上显著的方式有效地降低了hmgb1诱导的arpe-19细胞中的vegf产生(p<0.01)。将2×105个arpe-19细胞接种于在含有10％血清的完全培养基中的24孔板中24小时，然后用无血清培养基将它们再保持24小时。使用具有或不具有50μg/ml的测试化合物的0μg/ml(培养基)或100ng/ml的hmgb1处理细胞24小时。收集上清液并使用来自peprotech的人vegfelisa试剂盒，根据制造商的说明书进行试验。rpe细胞位于脉络膜毛细血管和其他主要眼部血管系统附近。因此，这些发现表明化合物1和2可能对促进amd和视网膜病变的发展的脉络膜以及视网膜毛细血管的血管生成(通过抑制tlr4和降低vegf)的抑制具有显著影响。实施例16化合物2在湿性amd的激光诱导的cnv小鼠模型中使脉络膜新生血管与阳性对照相比减少～60％：为了证明avr化合物对体内血管生成的抑制作用，我们在激光诱导的cnv的小鼠模型中测试了化合物(图5)。使用激光注射器(phoenixresearchlaboratories，pleasantonca)，使用连接到microniv眼底成像系统的iridexoculightgl532nm二极管激光器(mountainview，ca)在c57bl/6(10-12周)小鼠中诱导激光cnv。用于可再现地获得成功激光斑点的参数(通过表明bruch膜破裂的气泡形成证实)为：350mw，75msec和50μm斑点尺寸。施加四个激光斑点；距离视神经2-3个视盘直径。在激光后第2天、第4天和第6天使用pbs(阴性对照)，化合物1、2和26或阳性对照(抗vegf抗体)处理小鼠(n＝4-6小鼠/组)。化合物1、2、26和bss(载体)通过腹腔注射每天给药一次，并在激光前一天开始并在激光后持续10天。到实验结束时，通过眼底荧光血管造影和/或光学相干断层扫描(oct)检查小鼠的眼睛以观察cnv病变。然后处死动物并制备rpe/脉络膜/巩膜扁平底支架，并用fitc缀合的异凝集素b4和抗icam-2抗体染色以定量测量cnv的大小。我们进行了两项实验来测试1、2、26对激光诱导的cnv的影响。如图5所示，每天腹腔注射200μg化合物2能够将cnv病变的平均大小减少至仅用载体(平衡盐缓冲液)处理的对照小鼠的约60％，并且与阳性对照相当。实施例-17化合物11的合成：向壳三糖(chitotriose)(10mg，0.015mmol)的5ml甲醇溶液中加入4-羧基-tempo(4.5mg，0.026mmol)的甲醇溶液。向其中加入dcc(4.66mg，0.026mmol)和催化剂dmap的甲醇溶液，并在室温下搅拌48小时，在2℃下冷却12小时。加入乙醚以沉淀出白色固体，过滤并干燥，得到4.0mg白色粉末。lc/ms＝684(m+1)；1hnmr(dmso-d6,500mhz)：d1.15(s,12h),1.35-1.55(m,4h),1.97-2.05(bs,10h),2.43(m,1h),2.80-3.23(m,4h),3.25-3.66(m,11h),4.07(s,2h),4.41(s,2h),4.65(s,2h),5.18(d,1h),5.52(bs,2h),8.15(d,1h,nh)。化合物30的合成：向搅拌的d-葡萄糖胺29(100g，0.55mol)在etoh(500ml)中的悬浮液中加入naoet(30g，0.55mol)。10分钟后，用二甲基马来酸酐(0.5当量)处理混合物并搅拌20分钟。加入三乙胺(65.2ml，0.465mol)，再次用剩余的二甲基马来酸酐(0.5当量)处理反应混合物。将反应混合物升温至60℃并搅拌2小时，蒸发etoh并干燥。使用吡啶、乙酸酐处理残余物，并在室温下搅拌20小时。通过tlc监测反应，蒸发溶剂，将残余物倒入冰中，用氯仿(3×1l)萃取，用1l盐酸水溶液(3％)、饱和碳酸氢钠溶液(1l)、蒸馏水(1l)洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用etoac的石油醚溶液(20-30％)作为洗脱剂，得到化合物30(80g,～37％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.91(3h,s),1.94(6h,s),2.01(s,3h),2.03(s,3h),2.09(s,3h),3.92-3.96(m,1h),4.0-4.12(dd,1h),4.18-4.23(dd,1h),4.30-4.33(dd,1h,j＝4.4hz),5.14(t,1h,j＝9.2hz),5.69(t,1h,j＝9.2hz),6.34(d,1h,j＝8.8hz)。化合物31的合成：在23℃下，向30(100g，0.219mol)的dmf溶液中缓慢加入水合肼(12ml，0.219mol)，在相同温度下搅拌5-6h，并通过tlc监测。使用乙酸乙酯(2l)稀释反应混合物，使用水(3×1l)、盐水(1l)洗涤，用na2so4干燥并蒸发，得到化合物31(65g,～71％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.85(s,3h),1.90(s,6h),1.98(s,3h),2.05(s,3h),3.79-3.84(m,1h),3.95-4.06(dd,1h),4.10-4.13(dd,1h),4.20-4.24(dd,1h),5.06(t,1h,j＝9.6hz),5.42(d,1h,j＝8.4hz),5.60(t,1h,j＝9.6hz)。化合物32的合成：在23℃下，向搅拌的化合物31(35g，0.084mol)和咪唑(14.4g，0.211mol)的dcm溶液中分批加入tbdmscl(15.2g，0.101mol)，并在相同温度下搅拌16小时，通过tlc监测，使用dcm(1l)稀释，使用水(2x1l)、盐水(500ml)洗涤，使用na2so4干燥并浓缩以得到粗品。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用etoac的石油醚溶液(15-20％)作为洗脱剂，得到化合物32(27g,～61％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ0.01(s,3h),0.05(s,3h),0.76(s,9h),1.91(s,3h),1.93(s,6h),2.01(s,3h),2.07(s,3h),3.80-3.83(m,1h),3.98-4.03(dd,1h),4.10-4.14(dd,1h),4.20-4.24(dd,1h),5.05(t,1h,j＝9.6hz),5.36(d,1h,j＝8.4hz),5.66(t,1h,j＝9.6hz)。化合物33的合成：在23℃下，向搅拌的化合物32(27g，0.051mol)的meoh(100ml)溶液中分批加入naome(2.76g，0.052mol)并在相同温度下搅拌3-4小时。通过tlc监测反应，在减压下浓缩meoh并用50ml水稀释，将ph调节至6.5-7.0，过滤固体并干燥以得到纯化合物33(16g,～77％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ0.03(s,3h),0.05(s,3h),0.76(s,9h),1.94(s,6h),3.45-3.47(m,1h),3.57-3.61(m,1h),3.77-3.90(m,3h),4.21(t,1h,j＝8.0hz),5.23(d,1h,j＝8.0hz)。化合物34的合成：将化合物33(30g，0.074mol)和二丁基氧化锡(37.25g，0.149mol)在甲苯(400ml)中的悬浮液加热回流12小时，加入四丁基碘化铵(55.2g，0.149mol)和苄基溴(25.5g，0.149mol)，将混合物温和回流3小时，冷却反应混合物，浓缩得到粗品。通过使用15-20％etoac的石油醚溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物以产生34(25g,～60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ0.06(s,3h),0.02(s,3h),0.73(s,9h),1.83-1.93(bs,6h),3.56-3.61(m,1h),3.72-3.80(m,2h),3.86-3.89(dd,1h),4.09-4.14(dd,1h),4.53(d,1h,j＝12hz),4.56-4.63(dd,2h),4.69-4.76(dd,2h),5.16(t,1h,j＝8.0hz),7.15-7.24(m,5h),7.33-7.37(m,5h)。化合物35的合成：向化合物31(5g，0.012mol)和ccl3cn(2.06g，0.014mol)的无水ch2cl2的混合物中加入dbu(0.37g，0.002mol)并在室温下搅拌15-16h。浓缩反应混合物以得到粗品。通过使用etoac的石油醚溶液(25-35％)，通过硅胶色谱法纯化粗品以产生35(3.8g,55％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.91(s,3h),1.93(s,6h),2.01(s,3h),2.07(s,3h),3.93-4.01(m,1h),3.98-4.03(dd,1h),4.33-4.40(m,2h),5.20(t,1h,j＝9.2hz),5.73(t,1h,j＝9.2hz),6.45(d,1h,j＝9.2hz),8.67(s,1h)。化合物36的合成：将35(4g，0.007mol)和34(3.3g，0.0057mol)的混合物置于烘箱干燥的圆底烧瓶中，该烧瓶中含有活化的分子筛粉末(4a°)。然后将rb用氩气回充两次并加入无水dcm(10ml)，在23℃下搅拌2小时。然后将得到的反应混合物冷却至-10℃，并加入0.1mtfoh的dcm溶液，并进一步搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗品混合物，通过使用etoac的石油醚溶液(25-35％)，使用硅胶色谱法纯化以产生36(2g,30％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ-0.005(s,3h),-0.11(s,3h),0.71(s,9h),1.76(bs,6h),1.90(s,3h),1.95(bs,6h),1.98(s,3h),3.36-3.44(m,3h),3.48-3.55(m,3h),3.80-3.83(m,2h),3.90-3.93(dd,1h),4.04-4.12(m,3h),4.14-4.20(dd,1h),4.42(d,1h,j＝12.4hz),4.57-4.64(dd,2h),4.81(d,1h,j＝12.4hz),5.03-5.08(m,2h),5.36(d,1h,j＝8.4hz),5.61(t,1h,j＝9.2hz),7.13-7.19(m,5h),7.33-7.39(m,5h)。化合物37的合成：向化合物36(5.5g，0.0056mol)的无水thf(50ml)溶液中加入acoh(0.36ml，0.0063mol)并冷却至-5℃。然后在-5℃下，加入1mtbaf(6.3ml，0.0063mol)在thf中的溶液，在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用饱和nacl溶液淬灭，用dcm萃取并在减压下浓缩以得到粗化合物37(3g，粗品)，其无需纯化即可进一步反应。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.76(s,6h),1.89(s,3h),1.95(bs,6h),1.98(s,3h),3.38-3.55(m,3h),3.62-3.66(m,1h),3.76-3.80(m,1h),3.90-3.94(m,1h),4.06-4.22(m,6h),4.14-4.20(dd,1h),4.40(d,1h,j＝12.8hz),4.57-4.64(dd,2h),4.85(d,1h,j＝12.8hz),5.01-5.07(m,2h),5.33(d,1h,j＝8.4hz),5.55-5.63(t,1h,j＝9.2hz),7.11-7.20(m,5h),7.29-7.42(m,5h)。化合物38的合成：向化合物37(4g，0.0045mol)和ccl3cn(0.54ml，0.0054mol)在无水ch2cl2中的混合物中加入dbu(0.13ml，0.0009mol)，在室温下搅拌15-16h。浓缩反应混合物以得到粗品。通过使用etoac的石油醚溶液(25-35％)，使用硅胶色谱法纯化粗品以产生38(1g，20％)。化合物39-42的合成：将38(1g，0.89mmol)和r-oh(0.7当量)的混合物置于烘箱干燥的圆底烧瓶中，该烧瓶中含有活化的分子筛粉末(4a°)，然后将rb用氩气回充两次并加入无水dcm(20ml)，在室温下搅拌2小时。然后将得到的反应混合物冷却至-10℃，并加入0.1mtfoh(1.3ml，0.13mmol)在dcm中的溶液，并进一步搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗品混合物。通过使用etoac的石油醚溶液(25-35％)，使用硅胶色谱法纯化粗产物以产生化合物39-42(～40-45％)。化合物-39：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.76(s,6h),1.89(s,3h),1.95(bs,6h),1.98(s,3h),3.49-3.51(m,2h),3.64-3.71(m,2h),3.94-3.96(m,1h),4.15-4.19(m,6h),4.40(m,1h),4.56-4.65(m,2h),4.86-4.91(m,1h),5.06-5.09(m,1h),5.33(d,1h,j＝8.4hz),5.55-5.63(t,1h,j＝9.2hz),6.91(d,2h,j＝8.4hz),7.12-7.21(m,5h),7.29-7.42(m,5h),8.06(d,2h,j＝8.4hz).lc/ms：m+＝982。化合物-40：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.21-1.48(m,10h),1.76(bs,6h),1.89(s,3h),1.95-1.96(s,9h),1.98(s,3h),3.36-3.38(m,1h),3.43-3.46(m,3h),3.59(d,1h,j＝8.4hz),3.89-3.92(m,2h),4.04-4.08(m,4h),4.41(d,1h,j＝10.0hz),4.60(s,2h),4.84(d,1h,j＝10.0hz),4.93(d,1h,j＝6.4hz),5.04(t,1h,j＝7.2hz),5.35(d,1h,j＝6.4hz),5.57-5.61(t,1h,j＝7.2hz),7.13-7.19(m,5h),7.28-7.40(m,5h),.lc/ms：m+-2＝943。化合物-41：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.21-1.35(m,8h),1.45-1.62(bs,8h),1.76(bs,6h),1.90(s,3h),1.95-2.22(m,12h),3.43-3.46(m,4h),3.60-3.71(m,1h),3.94(d,1h),4.04-4.12(m,4h),4.20(m,1h),4.55-4.59(m,1h),4.62-4.70(m,2h),4.84(d,1h,j＝10.0hz),4.93(d,1h,j＝6.4hz),5.30(t,1h,j＝7.2hz),5.35(m,1h),5.61(t,1h,j＝7.2hz),7.13-7.19(m,5h),7.28-7.40(m,5h),.lc/ms：m+-2＝1015。化合物-42：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.76(s,6h),1.90(s,3h),1.95(s,3h),1.98(s,6h),2.01(s,3h),3.43-3.49(m,3h),3.62-3.64(m,1h),3.72(s,3h),3.91-3.94(m,1h),4.07-4.21(m,5h),4.42(d,1h,j＝12.4hz),4.59(s,2h),4.85(d,1h,j＝12.4hz),5.05(t,1h,j＝10.8hz),5.34-5.37(m,2h),5.60(t,1h,j＝10.8hz),6.69(d,2h,j＝9.2hz),6.77(d,2h,j＝9.2hz),7.11-7.21(m,5h),7.29-7.42(m,5h).lc/ms：m+＝986。化合物15的合成：通过使用水合肼的hcl溶液去除ndmm基团，然后使用ac2o处理以引入nhac基团，由化合物39(0.5g)合成化合物15。最后如前所述，在室温下通过naoch3/meoh除去-oac基团[mohamedr.e等，carbohydrateresearch,2001,331,129-142]，得到化合物15(22mg白色固体)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.98(s,6h),3.43-3.49(m,3h),3.62-3.64(m,1h),3.72(s,3h),3.91-3.94(m,1h),4.23-4.42(m,3h),4.62(m,4h),5.90(d,1h,j＝10.8hz),6.42(d,1h,j＝10.8hz),6.91(d,2h,j＝8.4hz),7.12-7.21(m,5h),7.29-7.42(m,5h),8.06(d,2h,j＝8.4hz).lc/ms：m+＝710。化合物-43的合成：向搅拌的d-葡萄糖胺29(200g，0.93mol)在吡啶中的悬浮液中加入乙酸酐(720ml，7.4mol)。将反应混合物升温至60℃并搅拌12小时(通过tlc监测)，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物倒入冰中，使用氯仿(3×1l)萃取，使用盐酸水溶液(3％)1l、饱和碳酸氢钠溶液(1l)、蒸馏水(1l)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在没有进一步纯化的情况下，使用粗品混合物43进行下一步。化合物44的合成：在室温下，向43(30g，77.09mmol)的thf溶液中缓慢加入甲胺的meoh溶液(2m，77ml，154.1mmol)，并在相同的温度下搅拌12小时，用tlc监测。将反应混合物用乙酸乙酯(2l)稀释，用水(3×1l)、盐水(1l)洗涤，用na2so4干燥并蒸发。获得化合物44(20g)。化合物-45的合成：将44(20g，0.057mol)、ccl3cn(11ml，0.114mol)和dbu(2.5ml，0.0014mol)在无水ch2cl2中的混合物在室温下搅拌15-16h。浓缩反应混合物得到粗品。通过使用etoac的石油醚溶液(25-35％)，通过硅胶色谱法纯化粗品，得到化合物45(5g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.91(s,3h),1.93(s,3h),2.01(s,3h),2.07(s,3h),3.93-4.01(m,1h),3.98-4.03(dd,1h),4.33-4.40(m,2h),5.20(t,1h,j＝9.2hz),5.73(t,1h,j＝9.2hz),6.45(d,1h,j＝9.2hz),8.67(s,1h).化合物-24的合成：向搅拌的45(2g，5.14mmol)和4-oh-tempol(0.7g，4.11mmol)在dcm中的悬浮液中加入分子筛粉末，在室温下搅拌2小时，加入三氟甲磺酸(0.11g，0.77mmol)，并在室温下搅拌4小时。蒸馏rm并通过柱色谱法纯化，用5％的meoh的dcm溶液洗脱，得到化合物24(300mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.14(s,12h),1.41-1.66(m,4h),1.91(s,3h),1.93(s,3h),2.01(s,3h),2.07(s,3h),4.15-4.36(m,4h),5.30(d,1h,j＝9.2hz),5.73(t,1h,j＝9.2hz),6.45(d,1h,j＝9.2hz).tlc系统：10％meoh的dcm溶液。rf：0.3.化合物25的合成：在室温下，向搅拌的化合物24(0.3g，0.79mmol)的meoh溶液中加入naome(0.04g，0.63mmol)，并在相同温度下搅拌3-4小时。通过tlc监测反应混合物，浓缩meoh，用1m的二氧六环的hcl溶液中和。将rm浓缩并通过柱色谱法纯化，用7％的meoh的dcm溶液作为洗脱剂，得到化合物25(50mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ1.14(s,12h),1.41-1.66(m,4h),1.93(s,3h),4.15-4.36(m,4h),5.30(d,1h,j＝9.2hz),5.73(t,1h,j＝9.2hz),6.45(d,1h,j＝9.2hz).lc/ms：m+＝374。tlc系统：10％meoh的dcm溶液，rf：0.2。实施例-18局部/玻璃体内制剂下表表示根据本发明的局部或玻璃体内眼科组合物的示例性范围：实施例-19可注射的制剂下表表示根据本发明的静脉内(iv)组合物的示例性范围：将本发明的化合物溶解于大部分水(35°-40℃)中并酌情使用盐酸或氢氧化钠将ph调节至4.0至7.0之间。然后用水将批料补足至体积，并通过无菌微孔过滤器过滤到无菌的10ml琥珀色玻璃小瓶(类型1)中，并用无菌的封闭件和密封件密封。成分量化合物15、255-10mg/kg盐酸溶液0.1m或4.0至7.0(ph)氢氧化钠溶液0.1m适量至ph4.0至7.0(ph)无菌水适量至10ml实施例-20下表表示根据本发明的局部凝胶、乳液和喷雾组合物的示例性范围：凝胶制剂：下表表示根据本发明的凝胶组合物的示例性范围：将卡波姆934均匀地分散在总量的约40％的水中。在搅拌下，将氨溶液逐渐加入分散体中以形成透明凝胶。在单独的容器中，将对羟基苯甲酸甲酯溶解于丙二醇中，然后将10.0g化合物15分散于该溶液中以制备均匀的悬浮液。在搅拌下，将悬浮液逐渐加入凝胶中，得到均匀的白色不透明凝胶。乳膏或乳液制剂：下表表示根据本发明的乳膏或乳液组合物的示例性范围：将对羟基苯甲酸甲酯溶解于总量的约80％的丙二醇中。在搅拌下，将聚氧乙烯2十六烷基醚加入该溶液中。在单独的处理容器中，将20％的丙二醇、部分纯水和10.0g化合物15混合，形成均匀的悬浮液。在适度搅拌下，将悬浮液逐渐加入第一处理容器中，直至获得均匀、柔软的白色乳膏。将乳膏通过胶体磨并使批料的质量达到目标量。成分量化合物1510.0g聚氧乙烯2十六烷基醚50.0g丙二醇50ml对羟基苯甲酸甲酯3.0g纯水，usp适量至1000g非气溶胶喷雾制剂：下表表示根据本发明的非气溶胶喷雾组合物的示例性范围：在温和搅拌下，将5.00g聚氧乙烯10油基醚溶解在188.75g蓖麻油中。在适度搅拌下，将25.0g化合物15和25.0g氧化锌悬浮于浆料中，然后加入1.25g气相硅胶。在高剪切应力下，将浆料混合直至均匀和细腻，并包装于喷雾瓶中。已经详细描述了本发明及其实施方案。然而，本发明的范围不旨在限于说明书中描述的任何过程、制备、物质组成、化合物、手段、方法和/或步骤的特定实施方案。在不脱离本发明的精神和/或基本特征的情况下，可以对所公开的材料进行各种修改、替换和变化。因此，本领域普通技术人员将从本发明容易地理解，根据本发明的这样的相关的实施方案，可以利用后续的修改、替换和/或变化，所述后续的修改、替换和/或变化执行与本文描述的实施方案基本上相同的功能或实现基本上相同的结果。因此，以下权利要求旨在在其范围内包含对本文公开的过程、制备、物质组成、化合物、手段、方法和/或步骤的修改、替换和变化。在以上说明书和附图公开的任何其他的主题的限度内，本发明不是专门针对公众的，并且保留了提交一个或多个申请以声明这些附加发明的权利。参考文献leon,carlosg.；tory,rita；jia,jessica；sivak,olena；wasan,kishorm.a.pharmaceuticalresearch(2008),25(8),1751-1761.savvaathina；rogerthierryfromfrontiersinimmunology(2013),4387,language:english,database:medlinecho,y.；wang,j.j.；chew,e.y.；ferris,f.l.；mitchell,p.；chan,c.-c.；tuo,j.,toll-likereceptorpolymorphismsandage-relatedmaculardegeneration:replicationinthreecase–controlsamples.investigativeophthalmology&visualscience2009,50,(12),5614-5618.higgins,g.t.；wang,j.h.；dockery,p.；cleary,p.e.；redmond,h.p.,inductionofangiogeniccytokineexpressioninculturedrpebyingestionofoxidizedphotoreceptoroutersegments.investophthalmolvissci.2003,44(4):1775-82kaarniranta,k.；salminen,a.,age-relatedmaculardegeneration:activationofinnateimmunitysystemviapatternrecognitionreceptors.jmolmed(berl).2009,87(2):117-23.elner,s.g.；petty,h.r.；elner,v.m.；yoshida,a.；bian,z.-m.；yang,d.；kindezelskii,a.l.,tlr4mediateshumanretinalpigmentepithelialendotoxinbindingandcytokineexpression.transactionsoftheamericanophthalmologicalsociety2005,103,126-137.yi,h.；patel,a.k.；sodhi,c.p.；hackam,d.j.；hackam,a.s.,novelrolefortheinnateimmunereceptortoll-likereceptor4(tlr4)intheregulationofthewntsignalingpathwayandphotoreceptorapoptosis.plosone2012,7,(5),e36560.he,c.；sun,y.；ren,x.；lin,q.；hu,x.；huang,x.；su,s.-b.；liu,y.；liu,x.,angiogenesismediatedbytoll-likereceptor4inischemicneuraltissue.arteriosclerthrombvascbiol.2013,33(2):330-8.huang,j.-d.；amaral,j.；lee,j.w.；rodriguez,i.r.,7-ketocholesterol-inducedinflammationsignalsmostlythroughthetlr4receptorbothinvitroandinvivo.plosone2014,9,(7),e100985.cn102475714.cn101732338.us20020022601.hadwiger,leea.；klosterman,s.；chang,m.-m.；friel,p.；hosick,h.l.,fromadvancesinchitinscience(1997),2,102-109.ep183556.xu,ke；chen,jun-quanzhongguolaonianxuezazhi(2012),32(24),5478-5480.wang,jianyun；chen,yuanwei；ding,yulong；shi,guoqi；wan,changxiu,appliedsurfacescience(2008),255(2),260-262.xiong,chuannan；wu,haige；wei,peng；pan,ma；tuo,yaqin；kusakabe,isao；du,yuguang,carbohydrateresearch(2009),344(15),1975-1983.cn102085212.opal,s.m.；laterre,p.；francois,b.；etal.,effectoferitoran,anantagonistofmd2-tlr4,onmortalityinpatientswithseveresepsis:theaccessrandomizedtrial.jama2013,309,1154-1162.wong,w.l.；su,x.；li,x.；cheung,c.m.g.；klein,r.；cheng,c.-y.；wong,t.y.,globalprevalenceofage-relatedmaculardegenerationanddiseaseburdenprojectionfor2020and2040:asystematicreviewandmeta-analysis.thelancetglobalhealth2014,2,e106-e116.harrell,s.n.；brandon,d.h.,retinopathyofprematurity:thediseaseprocess,classifications,screening,treatment,andoutcomes.neonatalnetwork2007,26,371-378.cho,y.；wang,j.j.；chew,e.y.；ferris,f.l.；mitchell,p.；chan,c.-c.；tuo,j.,toll-likereceptorpolymorphismsandage-relatedmaculardegeneration:replicationinthreecase–controlsamples.investigativeophthalmology&visualscience2009,50,5614-5618.he,c.；sunyfau-ren,x.；renxfau-lin,q.；linqfau-hu,x.；huxfau-huang,x.；huangxfau-su,s.-b.；susbfau-liu,y.；liuyfau-liu,x.；liu,x.,angiogenesismediatedbytoll-likereceptor4inischemicneuraltissue.xia,w.；liu,p.；zhang,j.；chen,j.,biologicalactivitiesofchitosanandchitooligosaccharides.foodhydrocolloids2011,25,170-179.mosser,d.m.,themanyfacesofmacrophageactivation.journalofleukocytebiology2003,73,209-212.panda,s.k.；kumar,s.；tupperwar,n.c.；vaidya,t.；george,a.；rath,s.；bal,v.；ravindran,b.,chitohexaoseactivatesmacrophagesbyalternatepathwaythroughtlr4andblocksendotoxemia.plospathog2012,8,e1002717.roger,t.；froidevauxcfau-leroy,d.；leroydfau-reymond,m.k.；reymondmkfau-chanson,a.-l.；chansonalfau-mauri,d.；mauridfau-burns,k.；burnskfau-riederer,b.m.；riedererbmfau-akira,s.；akirasfau-calandra,t.；calandra,t.,protectionfromlethalgram-negativebacterialsepsisbytargetingtoll-likereceptor4.ceri,h.；olson,m.e.；stremick,c.；read,r.r.；morck,d.；buret,a.,thecalgarybiofilmdevice:newtechnologyforrapiddeterminationofantibioticsusceptibilitiesofbacterialbiofilms.journalofclinicalmicrobiology1999,37,1771-1776.li,l.；cheung,a.；bayer,a.s.；chen,l.；abdelhady,w.；kreiswirth,b.n.；yeaman,m.r.；xiong,y.q.,theglobalregulonsararegulatesbeta-lactamantibioticresistanceinmethicillin-resistantstaphylococcusaureus(mrsa)invitroandinendovascularinfections.thejournalofinfectiousdiseases2016.archer,n.k.；mazaitis,m.j.；costerton,j.w.；leid,j.g.；powers,m.e.；shirtliff,m.e.,staphylococcusaureusbiofilms:properties,regulationandrolesinhumandisease.virulence2011,2,445-459.hurdle,j.g.；yendapally,r.；sun,d.；lee,r.e.,evaluationofanalogsofreutericyclinasprospectivecandidatesfortreatmentofstaphylococcalskininfections.antimicrobialagentsandchemotherapy2009,53,4028-4031.hurdle,j.g.；lee,r.b.；budha,n.r.；carson,e.i.；qi,j.；scherman,m.s.；cho,s.h.；mcneil,m.r.；lenaerts,a.j.；franzblau,s.g.；meibohm,b.；lee,r.e.,amicrobiologicalassessmentofnovelnitrofuranylamidesasanti-tuberculosisagents.journalofantimicrobialchemotherapy2008,62,1037-1045.spilsbury,k.；garrett,k.l.；shen,w.-y.；constable,i.j.；rakoczy,p.e.,overexpressionofvascularendothelialgrowthfactor(vegf)intheretinalpigmentepitheliumleadstothedevelopmentofchoroidalneovascularization.theamericanjournalofpathology2000,157,135-144.betts,b.s.；parvathaneni,k.；yendluri,b.b.；grigsby,j.；tsin,a.t.c.,ginsenoside-rb1inducesarpe-19proliferationandreducesvegfrelease.isrnophthalmology2011,2011,184295.当前第1页12当前第1页12