本发明涉及通式(1)的硝基苯化合物的制造方法：
[化1]
式中，r1表示卤素原子；r2、r3和r4可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子或烷基；r5表示卤素原子或烷氧羰基。
背景技术
通式(1)的硝基苯化合物作为制造各种有益的有机化合物的中间体是有用的。特别是，2,6-二氯硝基苯(参见专利文献1和专利文献2)以及2-氯-6-烷氧羰基硝基苯类(参见专利文献3和专利文献4)作为制造医药品和农药等的中间体为人所知。
作为通式(1)的硝基苯化合物的制造方法，已知有由苯胺化合物的重氮化及其后续的硝化所组成的制造方法(参见专利文献5和非专利文献1)。但是，该方法存在几个问题点。一个问题是，因为作为溶剂使用大量的水，所以经济效益低。另一问题是二硝基化合物作为副产物产生。此处，二硝基化合物是指二硝基苯化合物。即，二硝基化合物是指在苯环上有2个硝基的化合物。一般已知该二硝基化合物极其危险。即使仅以少量生成该二硝基化合物，在工业上也是不利的。总之，期待有减少作为副产物产生的二硝基化合物的量的方法。
另一方面，作为通式(1)的硝基苯化合物的制造方法，还已知使用过氧化氢将苯胺化合物氧化的方法(参见专利文献6)。该方法中，使用在工业实施的操作中为保证安全而必须予以注意的过氧化氢。与专利文献6以前公知的传统技术相比，专利文献6所记载的方法更加优异，然而，使用过氧化氢这一点尚有改善的余地。
此外，本发明人开发了对应的硝基苯衍生物的制造方法，其特征在于，使苯胺衍生物在亚硝酸的金属盐和酸的存在下进行反应后，使得到的产物或含有产物的反应混合物在亚硝酸的金属盐和铜化合物的存在下进一步进行反应，相对于1摩尔的原料苯胺衍生物，反应中使用的水的总量为1.2l-2.2l(参见专利文献7)。该方法可以减少作为副产物产生的危险的二硝基化合物的量，安全性得到改善，并且是不使用过氧化氢的方法，因此不仅是适于工业化的制造方法，而且由于可以大幅减少使用的亚硝酸的金属盐的量，进而也可以减少所使用的水的量，因此作为经济效益高的工业制造方法是极其优异的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2005-533756号公报
专利文献2：日本特表2008-537953号公报
专利文献3：国际公开第2005/081960号公报
专利文献4：美国专利第5084086号说明书
专利文献5：日本特许第2606291号公报
专利文献6：国际公开第2013/005425号公报
专利文献7：国际公开第2014/208296号公报
非专利文献
非专利文献1：transactionsoftianjinuniversity，2002年，第8卷，第1期，第40-41页
技术实现要素：
发明所要解决的技术问题
本发明的目的在于提供作为通式(1)表示的硝基苯化合物的工业制造方法而进一步改善的优异方法。
专利文献7公开的方法作为工业制造方法虽然是优异的方法，但就操作安全性和收率等而言未必足够，而本发明的目的在于提供改善这些问题的方法。
解决技术问题的技术手段
专利文献7虽然记载了作为酸优选为盐酸，但即使在使用盐酸作为酸时，也不能充分抑制反应工序中的热失控(熱暴走)，而期望开发更为安全的方法。此外，即使在使用盐酸作为酸时，收率限于90％左右，从这一点来看也期望更为优异的方法。
于是，本发明人进一步精心研究通式(1)的硝基苯化合物的制造方法。结果意外地发现，通过使用硝酸作为酸，不仅可提供能进一步抑制反应工序中的热失控的安全的工业制造方法，还可以显著地改善收率。本发明发现通过通式(1)表示的硝基苯化合物的下述制造方法可以解决上述技术问题，该制造方法中作为酸不使用盐酸和硫酸而使用硝酸，即，其特征在于：使通式(2)表示的苯胺化合物在亚硝酸的金属盐和硝酸的存在下进行反应后，使得到的产物或含有产物的反应混合物在亚硝酸的金属盐和铜化合物的存在下进一步进行反应，相对于1摩尔的通式(2)表示的化合物，反应中使用的水的总量为1.2l-2.2l：
[化2]
式中，r1表示卤素原子；r2、r3和r4可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子或烷基；r5表示卤素原子或烷氧羰基，
[化3]
式中，r1、r2、r3、r4和r5如上述定义。本发明人基于上述见解完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[1]通式(1)表示的硝基苯化合物的制造方法，所述方法包括以下工序：
(i)使通式(2)表示的苯胺化合物在亚硝酸的金属盐和硝酸的存在下进行反应的工序，
(ii)使工序(i)的产物或含有产物的反应混合物(以下称为工序(i)的产物)在亚硝酸的金属盐和铜化合物的存在下进行反应的工序，
[化4]
式中，r1表示卤素原子；r2、r3和r4可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子或烷基；r5表示卤素原子或烷氧羰基，
[化5]
式中，r1、r2、r3、r4和r5如上述定义。
[2]如上述[1]所述的方法，其中，工序(ii)是在水的存在下进行反应的工序，相对于1摩尔的通式(2)的化合物，工序(ii)中使用的水的总量为1.2l-2.2l。
[3]如上述[2]所述的方法，其中，相对于1摩尔的通式(2)的化合物，工序(ii)中使用的水的总量为1.2l-1.9l。
[4]如上述[1]至[3]中任一项所述的方法，其中，工序(i)或工序(ii)中的亚硝酸的金属盐是亚硝酸的碱金属盐或亚硝酸的碱土金属盐。
[5]如上述[1]至[4]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔的通式(2)的化合物，工序(i)中使用的亚硝酸的金属盐的量为1.0-10.0摩尔。
[6]如上述[1]至[5]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔的通式(2)的化合物，工序(i)中使用的亚硝酸的金属盐的量为1.0-3.0摩尔。
[7]如上述[1]至[6]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔的通式(2)的化合物，工序(ii)中使用的亚硝酸的金属盐的量为1.0-10.0摩尔。
[8]如上述[1]至[7]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔的通式(2)的化合物，工序(ii)中使用的亚硝酸的金属盐的量为1.0-3.0摩尔。
[9]如上述[1]至[8]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔的通式(2)的化合物，工序(ii)中使用的铜化合物的量为0.01-5.0摩尔。
[10]如上述[1]至[9]中任一项所述的方法，其中，相对于1摩尔的通式(2)的化合物，工序(ii)中使用的铜化合物的量为0.01-0.5摩尔。
[11]如上述[1]至[10]中任一项所述的方法，其中，工序(ii)中的铜化合物为氧化铜、铜(i)盐或铜(ii)盐。
[12]如上述[1]至[11]中任一项所述的方法，所述方法包括使用碱调节工序(i)的产物的ph的工序。
[13]如上述[12]所述的方法，其中，碱为选自于由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾所组成的组中的1种或它们的混合物。
[14]如上述[12]或[13]所述的方法，其中，碱为碳酸氢钠。
[15]如上述[12]至[14]中任一项所述的方法，其中，通过碱调节的ph为0.5-3.0。
[16]如上述[12]至[14]中任一项所述的方法，其中，通过碱调节的ph为0.6-2.0。
[17]如上述[1]至[16]中任一项所述的方法，所述方法包括将工序(i)的产物或该工序(i)的产物的ph通过碱调节后的产物用有机溶剂洗净的工序。
[18]如上述[17]所述的方法，其中，有机溶剂为选自于由二异丙醚、二丁醚、环戊基甲醚(cpme)、异丁基甲基酮(mibk)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯和三氯苯所组成的组中的1种或它们的混合物。
[19]如上述[17]或[18]所述的方法，其中，有机溶剂为甲苯。
[20]如上述[1]至[11]中任一项所述的方法，其中，工序(ii)还在碱的存在下进行。
[21]如上述[20]所述的方法，其中，碱为选自于由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾所组成的组中的1种或它们的混合物。
[22]如上述[20]或[21]所述的方法，其中，碱为碳酸氢钠。
[23]如上述[1]至[22]中任一项所述的方法，其中，工序(ii)是在含有有机溶剂的含水溶剂系中进行。
[24]如上述[23]所述的方法，其中，有机溶剂为选自于由异丁基甲基酮(mibk)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯和二氯甲烷所组成的组中的1种或它们的混合物。
[25]如上述[23]或[24]所述的方法，其中，有机溶剂为甲苯。
[26]如上述[1]至[25]中任一项所述的方法，其中，r2、r3和r4为氢原子。
[27]如上述[1]至[26]中任一项所述的方法，其中，r1为卤素原子，r5为c1-c4烷氧羰基。
[28]如上述[27]所述的方法，其中，r1为氯原子，r5为c1-c4烷氧羰基。
[29]如上述[28]所述的方法，其中，r1为氯原子，r5为甲氧基羰基。
[30]如上述[1]至[26]中任一项所述的方法，其中，r1为卤素原子，r5为卤素原子。
[31]如上述[30]所述的方法，其中，r1为氯原子，r5为氯原子。
有益效果
通过本发明提供了通式(1)的硝基苯化合物的工业上优异的制造方法。
本发明的方法的特征在于在专利文献7所述的方法中使用硝酸作为酸，还具有下述优异特征：属于不使用过氧化氢的方法、可通过调整使用的水量来减少作为副产物产生的危险的二硝基化合物的量而改善安全性、此外可减少废弃物的量等，并且具备可通过简便的操作在温和的条件下不使用特殊反应装置即可实施的这些专利文献7中公开的优异效果。
进一步地，本发明的方法通过使用硝酸作为酸，可发挥出不仅能抑制工序中的热失控，而且通式(1)的硝基苯化合物的收率也优异这样的特别优异的效果。
因此，本发明的方法提供了将专利文献7中公开的方法进一步改善的方法，不仅是适合工业生产的可安全稳定地作业的方法，还是能以高收率有效率地制造高纯度的通式(1)的硝基苯化合物的方法，而且本发明的方法还对环境友好，具有很高的工业利用价值。
具体实施方式
以下对本发明进行详细的说明。
以下对本说明书中使用的术语和符号进行说明。
作为卤素原子，例如可以列举：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；优选氟原子、氯原子；更优选氯原子。
“ca-cb”是指碳原子数为a-b个。例如，“c1-c4烷基”的“c1-c4”是指烷基的碳原子数为1-4。
作为烷基，例如可以列举c1-c4烷基。作为c1-c4烷基，具体而言，例如可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等；可以列举：优选甲基、乙基、丙基、异丙基，更优选甲基、乙基，进一步优选甲基。
作为烷氧羰基，例如可以列举c1-c4烷氧羰基。作为c1-c4烷氧羰基，具体而言，例如可以列举：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等；可以列举：优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基，更优选甲氧基羰基、乙氧基羰基，进一步优选甲氧基羰基。
(工序(i))
首先，对工序(i)进行说明。
工序(i)是使通式(2)表示的苯胺化合物在亚硝酸的金属盐和硝酸的存在下进行反应的工序，
[化6]
式中，r1表示卤素原子；r2、r3和r4可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子或烷基；r5表示卤素原子或烷氧羰基。
(原料：通式(2)的苯胺化合物)
作为本发明的方法的原料，使用上述通式(2)的苯胺化合物。通式(2)的苯胺化合物是公知的化合物，或者是可以由公知化合物使用公知方法制造的化合物。作为通式(2)的苯胺化合物，具体而言，例如可以列举：
2,6-二氯苯胺、
2,6-二溴苯胺、
2,6-二氟苯胺、
2-氯-6-氟苯胺、
2-溴-6-氯苯胺、
2-氯-6-碘苯胺、
2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯、
2-氨基-3-氯苯甲酸乙酯、
2-氨基-3-氯苯甲酸丙酯、
2-氨基-3-氯苯甲酸异丙酯、
2-氨基-3-氯苯甲酸丁酯、
2-氨基-3-氯苯甲酸异丁酯、
2-氨基-3-氯苯甲酸仲丁酯、
2-氨基-3-氯苯甲酸叔丁酯、
2-氨基-3-氟苯甲酸甲酯、
2-氨基-3-氟苯甲酸乙酯、
2-氨基-3-氟苯甲酸丙酯、
2-氨基-3-氟苯甲酸异丙酯、
2-氨基-3-氟苯甲酸丁酯、
2-氨基-3-氟苯甲酸异丁酯、
2-氨基-3-氟苯甲酸仲丁酯、
2-氨基-3-氟苯甲酸叔丁酯、
2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯、
2-氨基-3-溴苯甲酸乙酯、
2-氨基-3-溴苯甲酸丙酯、
2-氨基-3-溴苯甲酸异丙酯、
2-氨基-3-碘苯甲酸甲酯、
2-氨基-3-碘苯甲酸乙酯等，但不限于这些化合物。另外，通式(2)的苯胺化合物也可以是与盐酸、硫酸或硝酸等酸形成的盐。
(工序(i)中的亚硝酸的金属盐)
作为可在工序(i)中使用的亚硝酸的金属盐，可以列举：亚硝酸的碱金属盐(例如亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾等)；亚硝酸的碱土金属盐(例如亚硝酸镁、亚硝酸钙、亚硝酸钡等)等，但不限于这些亚硝酸的金属盐。从价格、可获得性和反应性等观点来看，优选亚硝酸的碱金属盐，更优选亚硝酸钠或亚硝酸钾，进一步优选亚硝酸钠。
此外，工序(i)中使用的亚硝酸的金属盐可使用与后述工序(ii)中使用的亚硝酸的金属盐不同的亚硝酸的金属盐，也可使用相同的亚硝酸的金属盐。即，工序(i)中使用的亚硝酸的金属盐与工序(ii)中使用的亚硝酸的金属盐可相同或不同。
只要反应能够进行，亚硝酸的金属盐的形态可以是任何形态。作为亚硝酸的金属盐的形态，例如可以列举：只有亚硝酸的金属盐的固体、或任意浓度的水溶液或水以外的溶剂的溶液等。此外，亚硝酸的碱金属盐可以单独使用，也可以将2种以上以任意比例混合使用。
(工序(i)中的亚硝酸的金属盐的使用量)
只要反应能够进行，亚硝酸的金属盐的使用量可以是任意量。
从收率、抑制副产物和经济效益等观点来看，例如，相对于1摩尔的通式(2)的苯胺化合物，亚硝酸的金属盐的使用量通常为1.0-10.0摩尔的范围，优选1.0-5.0摩尔的范围，更优选1.0-3.0摩尔的范围，进一步优选1.0-2.0摩尔的范围，特别优选1.0-1.2摩尔的范围。
(工序(i)中的酸)
本发明的方法的特征在于使用硝酸作为工序(i)中使用的酸。作为硝酸优选使用硝酸水溶液。硝酸水溶液中的硝酸的浓度虽不受到特别限制，但通常硝酸的浓度为30％-90％，优选使用成为共沸混合物的68％-70％左右的硝酸。
本发明的方法中的硝酸虽未排除与其它酸(例如盐酸、硫酸等无机酸等)组合使用，但通常优选单独使用硝酸。
(工序(i)中的硝酸的使用量)
只要反应能够进行，硝酸的使用量可以是任意量。从收率、抑制副产物和经济效益等观点来看，例如，相对于1摩尔的通式(2)的苯胺化合物，硝酸的使用量通常为1-10摩尔的范围，优选为1-5摩尔的范围，更优选为1-3摩尔的范围。
(工序(i)的溶剂)
从反应顺利进行等观点来看，工序(i)的反应优选在溶剂的存在下实施。只要工序(i)的反应能够进行并且对工序(ii)的反应不产生不利影响，工序(i)的溶剂可以是任何溶剂。从价格和处理的容易程度等观点来看，工序(i)的溶剂特别优选为水。
然而，只要所期望的反应能够进行，并不排除下述的水以外的溶剂。例如，只要所期望的反应能够进行，也可以使用水和水以外的溶剂。作为可用于工序(i)的水以外的溶剂，例如可以列举：醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等)；醚类(例如四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环、二异丙醚、二丁醚、环戊基甲醚(cpme)、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷(dme)、二乙二醇二甲醚(diglyme)、三乙二醇二甲醚(triglyme)等)；腈类(例如乙腈等)；酰胺类(例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等)；烷基脲类(例如n,n’-二甲基咪唑啉酮(dmi)等)；亚砜类(例如二甲亚砜(dmso)等)；砜类(例如环丁砜等)；酮类(例如丙酮、异丁基甲基酮(mibk)等)；羧酸酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)；羧酸类(例如乙酸等)；芳香烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等)；卤化脂肪烃类(例如二氯甲烷等)等，但不限于这些溶剂。
从价格、处理的容易程度、反应性和收率等观点来看，作为工序(i)的水以外的溶剂的优选实例，可以列举：醇类、醚类、腈类、酰胺类、亚砜类、酮类、芳香烃衍生物类、卤化脂肪烃类等；更优选可以列举酮类。
作为工序(i)的水以外的溶剂的具体优选实例，可以列举：甲醇、乙醇、四氢呋喃(thf)、二丁醚、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲亚砜(dmso)、异丁基甲基酮(mibk)、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯甲烷等；更优选可以列举异丁基甲基酮(mibk)。
(工序(i)的溶剂的使用量)
只要反应体系的搅拌可以充分进行，工序(i)的溶剂的使用量可以是任意量。从反应性、抑制副产物和经济效益等观点来看，例如，相对于1摩尔的通式(2)的苯胺化合物，工序(i)中使用的水的总量通常为0.1l-1.5l(升)的范围，优选0.3l-1.3l的范围，更优选0.4l-1.2l的范围。在此，工序(i)中使用的水的总量是指：在工序(i)的反应结束时，反应体系内存在的全部的水的量。因此，不仅是作为溶剂而添加的水的量，在硝酸和亚硝酸的金属盐作为水溶液添加的情况下的水的量也计算在内。例如，工序(i)中使用的水的总量包含工序(i)中使用的硝酸的水溶液中的水的量以及亚硝酸的金属盐的水溶液中的水的量等。进一步地，从同样的观点来看，例如，相对于1摩尔的通式(2)的苯胺化合物，水以外的上述溶剂的量通常为0(零)-5l(升)的范围，优选为0-1l的范围。另外，在将水和水以外的溶剂组合使用时，只要反应能够进行，水和水以外的溶剂的比例可以是任意的比例。在使用水以外的2种以上的溶剂时，只要反应能够进行，水以外的2种以上的溶剂的比例可以是任意的比例。然而，特别优选单独使用水作为溶剂，或将其和与水不可混合的有机溶剂组合使用。
(工序(i)的反应温度)
工序(i)中的反应温度不受到特别限定。从收率、抑制副产物和经济效益等观点来看，例如，通常为-30℃(零下30℃)至50℃的范围，优选-20℃至25℃的范围，更优选-10℃至10℃的范围，进一步优选-5℃至5℃的范围。
(工序(i)的反应时间)
工序(i)中的反应时间不受到特别限定。从收率、抑制副产物和经济效益等观点来看，例如，通常为0.1小时-48小时的范围，优选0.1小时-24小时的范围，更优选0.1小时-12小时的范围，进一步优选0.1小时-3小时的范围。
(工序(i)的产物)
工序(i)的产物是对应于作为原料使用的通式(2)的苯胺化合物的重氮盐。一般地，重氮盐是本领域技术人员公知的化合物。
本发明中的“工序(i)的产物”不仅是指将工序(i)的反应产物进行纯化、分离所得到的物质，还包括未纯化的粗产物以及含有工序(i)的反应产物的反应混合物。作为这样的混合物，例如可以是工序(i)的反应混合物本身，也可以是该反应混合物中的含有工序(i)的反应产物的层，例如可以仅仅是水层部分。根据需要，这样的混合物可以是进一步纯化后的混合物。
在仅将工序(i)的反应混合物的水层部分用于接下来的工序(ii)中时，优选将工序(i)的反应混合物用与水不可混合的有机溶剂洗净。作为与水不可混合的有机溶剂，例如可以列举：醚类(例如二异丙醚、二丁醚、环戊基甲醚(cpme)、甲基叔丁基醚等)、酮类(例如异丁基甲基酮(mibk)等)、羧酸酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、芳香烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等)、卤化脂肪烃类(例如二氯甲烷等)等，但并不限定于这些有机溶剂。
从价格、处理的容易程度、反应性和收率等观点来看，作为与水不可混合的有机溶剂的优选实例，可以列举：醚类、酮类、羧酸酯类、芳香烃衍生物类等；更优选可以列举芳香烃衍生物类。
作为与水不可混合的有机溶剂的具体的优选实例，可以列举：二异丙醚、二丁醚、环戊基甲醚(cpme)、异丁基甲基酮(mibk)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯等；更优选可以列举甲苯。
作为使用的有机溶剂的量，只要是可以洗净的量则不受到特别限制，但相对于1摩尔的通式(2)的苯胺化合物，优选为50ml-300ml左右，更优选为100ml-200ml左右。
用有机溶剂洗净工序(i)的反应混合物时，可同时添加工序(ii)中所需要的水。即，可同时加入与水不可混合的有机溶剂和水来洗净。
通过有机溶剂来洗净可以通过如下方式进行：在工序(i)的反应混合物或向工序(i)的反应混合物中添加碱来调节ph后的反应混合物中添加有机溶剂或有机溶剂和水的混合物后，分配有机层和水层并分离水层。
(碱的使用)
本发明的方法可以在工序(i)的反应结束后或工序(ii)的反应开始前的混合物等中加入碱。换言之，可以根据需要通过加入碱调节工序(ii)的反应体系的ph。只要工序(ii)的反应顺利进行，可以进行碱的添加(即ph的调节)，也可以不进行。此外，只要工序(ii)的反应顺利进行，该碱的添加可以在任意时间、任意位置(在任一反应容器等中)进行。
作为通过添加碱而调节的ph的范围，只要反应顺利进行则不受到特别限制，但可以例如优选为ph0.5-3.0的范围，更优选为ph0.6-2.0的范围。
(碱)
作为上述碱，例如可以列举：碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)；碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等)；碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等)；碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡等)；碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)；碱土金属碳酸氢盐(例如碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢钡等)；磷酸盐(例如磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙等)；磷酸氢盐(例如磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢钙等)；羧酸碱金属盐(例如甲酸钠、甲酸钾、乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾等)；羧酸碱土金属盐(例如乙酸镁、乙酸钙等)；氨等，但不限于这些碱。
从价格、处理的容易程度、反应性和收率等观点来看，作为该碱的优选实例，可以列举：碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐等；更优选可以列举碱金属碳酸氢盐。
作为该碱的具体实例，优选可以列举：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；更优选可以列举：碳酸氢钠、碳酸氢钾等；进一步优选可以列举碳酸氢钠。
只要反应能够进行，该碱的形态可以是任何形态。作为该碱的形态，例如可以列举：只有碱的固体或液体、或任意浓度的水溶液或水以外的溶剂的溶液等。此外，该碱可以单独使用，也可以将2种以上以任意比例混合使用。
(碱的使用量)
本领域技术人员可以根据需要研究决定上述碱的使用量。只要反应能够进行，上述碱的使用量可以是任意量。从收率、抑制副产物和经济效益等观点来看，例如，相对于1摩尔的通式(2)的苯胺化合物，碱的使用量通常为0(零)-5摩尔的范围，优选为0-1摩尔的范围，更优选为0-0.6摩尔的范围。
(工序(ii))
接着，对工序(ii)进行说明。
工序(ii)是使工序(i)的产物在亚硝酸的金属盐和铜化合物的存在下进行反应以制造下述通式(1)的化合物的工序，
[化7]
式中，r1、r2、r3、r4和r5如上述定义。
(工序(ii)中的亚硝酸的金属盐)
作为可在工序(ii)中使用的亚硝酸的金属盐，可以列举：亚硝酸的碱金属盐(例如亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾等)；亚硝酸的碱土金属盐(例如亚硝酸镁、亚硝酸钙、亚硝酸钡等)等，但不限于这些亚硝酸的金属盐。从价格、可获得性和反应性等观点来看，优选亚硝酸的碱金属盐，更优选亚硝酸钠或亚硝酸钾，进一步优选亚硝酸钠。
只要反应能够进行，亚硝酸的金属盐的形态可以是任何形态。作为亚硝酸的金属盐的形态，例如可以列举：只有亚硝酸的金属盐的固体、或任意浓度的水溶液或水以外的溶剂的溶液等。此外，亚硝酸的碱金属盐可以单独使用，也可以将2种以上以任意比例混合使用。
(工序(ii)中的亚硝酸的金属盐的使用量)
只要反应能够进行，亚硝酸的金属盐的使用量可以是任意量。从收率、抑制副产物和经济效益等观点来看，例如，相对于1摩尔的通式(2)的苯胺化合物，亚硝酸的金属盐的使用量通常为1.0-10.0摩尔的范围，优选1.0-7.0摩尔的范围，更优选1.0-5.0摩尔的范围，进一步优选1.0-3.0摩尔的范围。
(工序(ii)中的铜化合物)
工序(ii)中优选使用铜化合物作为催化剂。作为可在工序(ii)中使用的铜化合物，一般可以列举作为桑德迈尔反应(sandmeyerreaction)的催化剂而已知的铜化合物。进一步地，可以列举hantzsch等人的方法的催化剂。作为该铜化合物，例如可以列举：氧化铜、铜(i)盐、铜(ii)盐、由铜(i)和铜(ii)组成的复盐、铜粉等。作为氧化铜，例如可以列举：氧化铜(i)、氧化铜(ii)。作为铜(i)盐，例如可以列举：硫酸铜(i)、亚硫酸铜(i)、碳酸铜(i)、氯化铜(i)、溴化铜(i)、氰化铜(i)等。作为铜(ii)盐，例如可以列举：硫酸铜(ii)、亚硫酸铜(ii)、碳酸铜(ii)、氯化铜(ii)、溴化铜(ii)、氰化铜(ii)等。作为由铜(i)和铜(ii)组成的复盐，例如可以列举作为hantzsch等人的方法的催化剂的亚硫酸铜(i)铜(ii)(cupro-cuprisulfite)等。
作为可在工序(ii)中使用的铜化合物的具体实例，优选可以列举：氧化铜(i)、硫酸铜(i)、亚硫酸铜(i)、亚硫酸铜(i)铜(ii)(cupro-cuprisulfite)、碳酸铜(i)、铜粉等；更优选可以列举：氧化铜(i)、硫酸铜(i)、亚硫酸铜(i)、亚硫酸铜(i)铜(ii)(cupro-cuprisulfite)、铜粉等；进一步优选可以列举：氧化铜(i)、亚硫酸铜(i)铜(ii)(cupro-cuprisulfite)，但不限于这些铜化合物。
如上所述，铜化合物可以是单盐，也可以是复盐。进一步地，铜化合物可以是无水物，也可以是水合物。此外，只要反应能够进行，铜化合物的形态可以是任何形态。作为铜化合物的形态，例如可以列举：只有铜化合物的固体、或任意浓度的水溶液或水以外的溶剂的溶液等。此外，铜化合物可以单独使用，也可以将2种以上以任意比例混合使用。
(工序(ii)中的铜化合物的使用量)
只要反应能够进行，铜化合物的使用量可以是任意量。从收率、抑制副产物、经济效益和安全性等观点来看，例如，相对于1摩尔的通式(2)的苯胺化合物，铜化合物的使用量通常为0.01-5.0摩尔的范围，优选为0.01-1.0摩尔的范围，更优选为0.01-0.5摩尔的范围。
(工序(ii)的溶剂)
从反应顺利进行等观点来看，工序(ii)的反应优选在溶剂的存在下实施。只要工序(ii)的反应能够进行，工序(ii)的溶剂可以是任何溶剂。作为可在工序(ii)中使用的溶剂，例如可以列举：水；醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等)；醚类(例如四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环、二异丙醚、二丁醚、环戊基甲醚(cpme)、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷(dme)、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚等)；腈类(例如乙腈等)；酰胺类(例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)等)；烷基脲类(例如n,n’-二甲基咪唑啉酮(dmi)等)；亚砜类(例如二甲亚砜(dmso)等)；砜类(例如环丁砜等)；酮类(例如丙酮、异丁基甲基酮(mibk)等)；羧酸酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)；羧酸类(例如乙酸等)；芳香烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等)；卤化脂肪烃类(例如二氯甲烷等)等，可列举这些中的1种或将2种以上以任意比例混合的混合溶剂，但并不限定于这些溶剂。
从价格、处理的容易程度、反应性和收率等观点来看，工序(ii)的反应优选在水的存在下实施。作为工序(ii)的溶剂的优选实例，可以列举：单独的水、水和酮类的组合、水和羧酸酯类的组合、水和芳香烃衍生物类的组合、水和卤化脂肪烃类的组合；更优选单独的水、水和酮类的组合、水和芳香烃衍生物类的组合；进一步优选水和芳香烃衍生物类的组合。
作为工序(ii)的溶剂的具体实例，优选可以列举：单独的水、水和异丁基甲基酮(mibk)的组合、水和乙酸乙酯的组合、水和乙酸丁酯的组合、水和甲苯的组合、水和二甲苯的组合、水和氯苯的组合、水和二氯苯的组合、水和二氯甲烷的组合等；更优选可以列举：单独的水、水和异丁基甲基酮(mibk)的组合、水和甲苯的组合、水和二甲苯的组合、水和氯苯的组合、水和二氯苯的组合等；进一步优选可以列举：水和甲苯的组合、水和二甲苯的组合、水和氯苯的组合、水和二氯苯的组合等；特别优选可以列举水和甲苯的组合。
(工序(ii)的溶剂的使用量)
只要反应体系的搅拌可以充分进行，工序(ii)的溶剂的使用量可以是任意量。在工序(ii)的反应在水的存在下实施的情况下，从反应性、抑制副产物和经济效益等观点来看，例如，相对于1摩尔的通式(2)的苯胺化合物，工序(ii)中使用的水的总量优选为1.2l-2.2l(升)的范围，更优选1.2l-1.9l的范围。此处，工序(ii)中使用的水的总量是指：在工序(ii)的反应结束时，反应体系内存在的全部的水的量。因此，不仅是工序(ii)中添加的水的量，在酸和亚硝酸的金属盐作为水溶液使用的情况下的水的量也计算在内。进一步地，在直接使用工序(i)的反应混合物的情况下，该反应混合物中的水的量也计算在内。例如，在工序(ii)中使用的水的总量中，工序(ii)中使用的亚硝酸的金属盐的水溶液中的水、碱的水溶液中的水也计算在内；进一步地，在直接使用工序(i)的反应混合物的情况下，工序(i)的水的总量也计算在内。进一步地，从同样的观点来看，例如，相对于1摩尔的通式(2)的苯胺化合物，水以外的上述溶剂的量通常为0(零)-5l(升)的范围，优选为0.1l-1l的范围，更优选为0.2l-0.9l的范围。另外，在将水和水以外的溶剂组合使用时，只要反应能够进行，水和水以外的溶剂的比例可以是任意的比例。在使用水以外的2种以上的溶剂时，只要反应能够进行，水以外的2种以上的溶剂的比例可以是任意的比例。
(工序(ii)的反应温度)
工序(ii)中的反应温度不受到特别限定。从收率、抑制副产物和经济效益等观点来看，例如，通常为-30℃(零下30℃)至70℃的范围，优选-20℃至50℃的范围，更优选-10℃至35℃的范围，进一步优选-5℃至10℃的范围。
(工序(ii)的反应时间)
工序(ii)中的反应时间不受到特别限定。从收率、抑制副产物和经济效益等观点来看，例如，通常为0.1小时-48小时的范围，优选0.1小时-24小时的范围，更优选0.5小时-12小时的范围，进一步优选0.5小时-1小时的范围。
(工序(ii)的产物：通式(1)的硝基苯化合物)
作为工序(ii)得到的通式(1)的硝基苯化合物，具体例如可以列举：
2,6-二氯硝基苯、
2,6-二溴硝基苯、
2,6-二氟硝基苯、
2-氯-6-氟硝基苯、
2-溴-6-氯硝基苯、
2-氯-6-碘硝基苯、
3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯、
3-氯-2-硝基苯甲酸乙酯、
3-氯-2-硝基苯甲酸丙酯、
3-氯-2-硝基苯甲酸异丙酯、
3-氯-2-硝基苯甲酸丁酯、
3-氯-2-硝基苯甲酸异丁酯、
3-氯-2-硝基苯甲酸仲丁酯、
3-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯、
3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯、
3-氟-2-硝基苯甲酸乙酯、
3-氟-2-硝基苯甲酸丙酯、
3-氟-2-硝基苯甲酸异丙酯、
3-氟-2-硝基苯甲酸丁酯、
3-氟-2-硝基苯甲酸异丁酯、
3-氟-2-硝基苯甲酸仲丁酯、
3-氟-2-硝基苯甲酸叔丁酯、
3-溴-2-硝基苯甲酸甲酯、
3-溴-2-硝基苯甲酸乙酯、
3-溴-2-硝基苯甲酸丙酯、
3-溴-2-硝基苯甲酸异丙酯、
3-碘-2-硝基苯甲酸甲酯、
3-碘-2-硝基苯甲酸乙酯等，但不限于这些硝基苯化合物。
通过从工序(ii)的反应混合物中将作为目标的通式(1)的硝基苯化合物分离、纯化，可以得到目标化合物。作为分离、纯化的方法，可以列举通常的方法，例如不溶物的过滤、萃取法、蒸馏法、重结晶法、色谱法等。此外，通过高效液相色谱(hplc)、气相色谱(gc)，还能得知反应混合物中的目标化合物的量。
(工序(i)和工序(ii)的收率)
通过使用硝酸作为酸，经由本发明的方法的工序(i)和工序(ii)的收率可为90％以上。更具体而言，也可为95％以上。认为这样的收率的飞跃式提高不仅是由于转化率的提高，还由于选择性的提高。
经由工序(i)和工序(ii)的收率可以通过得到的通式(1)的硝基苯化合物的摩尔数相对于作为原料的通式(2)的苯胺化合物的摩尔数来计算。即，该收率由下式表示：
收率(％)＝100×{(得到的通式(1)的硝基苯化合物的摩尔数)/(作为原料的通式(2)的苯胺化合物的摩尔数)}
(工序(i)中生成的重氮盐的安全性)
对工序(i)中生成的重氮盐的安全性进行了检查。即，对于根据使用硝酸作为酸的本发明的方法生成的重氮盐(参见后述的实施例2和实施例3)与根据使用盐酸作为酸时的方法生成的重氮盐(参见后述的比较例1和比较例8)，发热起始温度(℃)、保持滞留温度(tr)时的直至产生热失控为止所花费的时间(tr下的tmr(hr))、以及直至产生热失控为止所花费的时间为24小时时的温度(adt24(℃))为通过差示扫描量热法和加速量热法得到的测定值或由该测定值算出。就tmr测定时的滞留温度(tr)而言，以实际操作时的温度为参考，将实施例2和比较例1的滞留温度设为5℃，将实施例3和比较例8的滞留温度设为0℃。
接着，以实施例2与比较例1的测定结果举例来进行说明。发热起始温度(℃)在使用硝酸的实施例2中为137.25℃，而在使用盐酸的比较例1中为114.51℃。由于工序(ii)的反应温度通常在5℃以下就已足够，即使较高也在30℃左右，认为与发热起始温度的差已足够，而本发明使用硝酸的方法这一方的发热起始温度高，可明确为更具安全性的方法。
此外，tr下的tmr(hr)在本发明的使用硝酸的实施例2中为2385.6小时，而在使用盐酸的比较例1中为255.3小时。从本发明的工序(ii)的反应温度为5℃就足够且反应时间若为0.5小时左右就足够来看，认为本发明的使用硝酸的实施例2直至热失控需要4000倍以上的时间。另一方面，在使用盐酸的比较例1中，在约500倍左右的时间下会有发生热失控的可能性，从这种直至热失控为止的时间的观点来看，也可确认本发明的方法这一方具有高得多的安全性。
进一步地，相对于adt24(℃)在本发明的使用硝酸的实施例2中为63.2℃而言，adt24(℃)在使用盐酸的比较例1中为38.8℃。在工序(ii)的反应温度为5℃的情况下，在本发明的使用硝酸的实施例2中，温度由5℃上升58.2℃时(温度变为12.6倍时)，将有在24小时后发生热失控的可能性；而在使用盐酸的比较例1中，温度由5℃仅上升33.8℃时(温度变为7.8倍时)，将有在24小时后发生热失控的可能性。从这种温度上升的观点来看，也确认了使用硝酸的实施例2这一方相对于使用盐酸的比较例1而言具有约2倍左右的更高的安全性。
基于此可以明显看出，发现与专利文献7中公开的使用盐酸的方法相比，本发明的使用硝酸的方法不仅改善了收率，就操作安全性的观点来看也得以大幅改善。虽然预想使用硝酸会使作为副产物产生的二硝基化合物增加而使反应的安全性降低，然而相较使用盐酸的方法，本发明的使用硝酸的方法具有更高的安全性，此结果完全出乎预料。
实施例
接着，列举实施例对本发明的制造方法进行具体说明，然而，本发明不以任何方式受限于这些实施例。
在以下实施例中，室温通常是指在10℃至35℃的范围内。
在本说明书中，使用下述仪器测定实施例和比较例的各种物理性质。
1h核磁共振谱(1h-nmr)；varianmercury-300，内标物：四甲基硅烷(tms)
(气相色谱(gc)分析方法)；gc-2010(株式会社岛津制作所制造)，检测方法：fid
有关gc分析方法，可以根据需要参见以下文献：
(a)：(社)日本化学会编，《新实验化学讲座9分析化学ii》，第60-86页(1977年)，发行者饭泉新吾，丸善株式会社(例如，有关可用于柱的固定相液体可以参见第66页。)
(b)：(社)日本化学会编，《实验化学讲座20-1分析化学》第5版，第121-129页(2007年)，发行者村田诚四郎，丸善株式会社(例如，有关空心毛细管分离柱的具体使用方法可以参见第124-125页。)
(高效液相色谱(hplc)分析方法)；lc20ad(株式会社岛津制作所制造)
有关hplc分析方法，可以根据需要参见以下文献：
(a)：(社)日本化学会编，《新实验化学讲座9分析化学ii》，第86-112页(1977年)，发行者饭泉新吾，丸善株式会社(例如，有关可用于柱的填料-流动相的组合可以参见第93-96页。)
(b)：(社)日本化学会编，《实验化学讲座20-1分析化学》，第5版，第130-151页(2007年)，发行者村田诚四郎，丸善株式会社(例如，有关反相色谱分析的具体使用方法和条件可以参见第135-137页。)
(ph的测量方法)
使用玻璃电极式氢离子浓度指示计测量ph。作为玻璃电极式氢离子浓度指示计，例如可以使用東亜ディーケーケー株式会社制造的型号hm-20p。
(差示扫描量热法)
差示扫描热量分析使用机器型号dsc-60(株式会社岛津制作所制造)在40℃-400℃的温度范围内以10℃/min的加热速度进行。有关差示扫描量热法，可以根据需要参见以下文献：
(a)：(社)日本化学会编，《第4版实验化学讲座4热、压力》，第57-93页(1992年)，发行者海老原熊雄，丸善株式会社。
(b)：(社)日本化学会编，《第5版实验化学讲座6温度·热、压力》，第203-205页(2005年)，发行者村田诚四郎，丸善株式会社。
(加速量热法)
加速热量分析使用机器型号new
实施例1
使用硝酸制造2,6-二氯硝基苯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的200ml四口烧瓶中加入2,6-二氯苯胺16.2g(0.10mol)、水81.7ml和69％硝酸21g(0.23mol)，将混合物在60℃加热溶解。一边搅拌一边将混合物冷却至37℃，在该温度搅拌30分钟后，进一步将混合物冷却至0℃。在0-5℃下经25分钟向其中滴入40％亚硝酸钠水溶液19.0g(0.11mol)后，将反应混合物在0-5℃下搅拌30分钟。此后，滴入5％碳酸氢钠水溶液36ml，将反应混合物的ph调节为0.6-1.3后，加入甲苯17.5ml和水30g。在如上所述得到的混合物分配至甲苯层和水层中后，分离水层。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的300ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)2.15g(0.015mol)、甲苯34.9ml和40％亚硝酸钠水溶液19.0g(0.11mol)，在0-5℃下经1小时向其中滴入如上所述得到的反应混合物的水层。将反应混合物在0-4℃下搅拌30分钟后，添加助滤剂，滤出沉淀物。将得到的甲苯层用10％碳酸氢钠水溶液33.6ml(0.04mol)洗净，得到作为甲苯溶液的2,6-二氯硝基苯。将得到的甲苯溶液使用gc内标法进行分析。其结果，2,6-二氯硝基苯的收率为94.2％。
实施例2
使用硝酸制造2,6-二氯硝基苯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的500ml四口可分离式烧瓶中加入2,6-二氯苯胺32.4g(0.20mol)、水190ml和69％硝酸42.0g(0.46mol)，将混合物在60℃加热溶解。一边搅拌一边将混合物冷却至37℃，在该温度搅拌30分钟后，进一步将混合物冷却至0℃。在-3℃(零下3℃)至5℃下经35分钟向其中滴入40％亚硝酸钠水溶液38.0g(0.22mol)后，将反应混合物在-3℃至5℃下搅拌30分钟。此后，滴入5％碳酸氢钠水溶液72.2ml，将反应混合物的ph调节为0.8-2.0后，加入甲苯30.4ml。在如上所述得到的混合物分配至甲苯层和水层中后，分离水层。将所得的水层提供至差示扫描热量测定和加速热量测定。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)1.43g(0.01mol)、甲苯69.9ml和40％亚硝酸钠水溶液38.0g(0.22mol)，在-3℃至5℃下经75分钟向其中滴入如上所述得到的反应混合物的水层。将反应混合物在-3℃至5℃下搅拌30分钟后，加入10％氨基磺酸38.8g(0.04mol)和35％盐酸4g(0.04mol)，滤出沉淀物。将滤液分离成水层和甲苯层后，进一步用35.0ml甲苯萃取水层。将得到的甲苯层合并，用10％碳酸氢钠水溶液67.2ml(0.08mol)洗净，得到作为甲苯溶液的2,6-二氯硝基苯。将得到的甲苯溶液使用gc内标法进行分析。其结果，2,6-二氯硝基苯的收率为95.5％。
1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ(ppm)：7.47-7.36(m，3h)
差示扫描热量测定：发热起始温度：137.25℃，发热量：551.92j/g
加速热量测定：adt24：63.2℃，tr下的tmr：2385.6小时
比较例1
使用盐酸制造2,6-二氯硝基苯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的200ml四口烧瓶中加入2,6-二氯苯胺16.2g(0.10mol)、水39.6ml和35％盐酸24.0g(0.23mol)，将混合物在60℃加热溶解。一边搅拌一边将混合物冷却至37℃，在该温度搅拌30分钟后，进一步将混合物冷却至0℃。在0-4℃下经20分钟向其中滴入40％亚硝酸钠水溶液19.0g(0.11mol)后，将反应混合物在0-4℃下搅拌30分钟。此后，滴入5％碳酸氢钠水溶液36ml，将反应混合物的ph调节为0.6-1.3后，加入甲苯17.5ml。在如上所述得到的混合物分配至甲苯层和水层中后，分离水层。将所得的水层提供至差示扫描热量测定和加速热量测定。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的300ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)1.08g(0.0075mol)、水32.9ml、甲苯34.9ml和40％亚硝酸钠水溶液19.0g(0.11mol)，在0-4℃下经75分钟向其中滴入如上所述得到的反应混合物的水层。将反应混合物在0-4℃下搅拌30分钟后，添加助滤剂，滤出沉淀物。将滤液分离为水层和甲苯层后，将得到的甲苯层用10％碳酸氢钠水溶液33.6ml(0.04mol)洗净，得到作为甲苯溶液的2,6-二氯硝基苯。将得到的甲苯溶液使用gc内标法进行分析。其结果，2,6-二氯硝基苯的收率为90.6％。
差示扫描热量测定：发热起始温度：114.51℃，发热量：503.39j/g
加速热量测定：adt24：38.8℃，tr下的tmr：255.3小时
在使用盐酸的比较例1中，虽尝试改善反应条件，但收率仅能改善至90％左右。此外，发现发热起始温度(℃)和adt24以及tr下的tmr等热指标明显较使用硝酸时更差，在安全性的改善方面也有限。
比较例2
使用盐酸制造2,6-二氯硝基苯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的2000ml四口烧瓶中加入2,6-二氯苯胺162.0g(1.00mоl)、水396.4ml和35％盐酸239.6g(2.30mol)。将混合物在60℃加热溶解。一边搅拌一边将混合物冷却至-5℃(零下5℃)后，在-5℃至0℃下向其中滴入38％亚硝酸钠水溶液199.7g(1.10mol)。此后，加入甲苯174.7ml，在-5℃至0℃滴入饱和碳酸氢钠水溶液420ml，将ph调节为3。在混合物分配至甲苯和水中后，分离水层。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的3000ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)48.4g(0.34mоl)、甲苯349.5ml和38％亚硝酸钠水溶液544.7g(3.00mol)，在0-5℃下经2小时向其中滴入如上所述得到的水层。将混合物在0-5℃下搅拌30分钟后，过滤除去铜。在滤液分配至甲苯和水中后，分离甲苯层。将得到的甲苯层用饱和碳酸氢钠水溶液336.0ml(0.40mоl)洗净，得到作为甲苯溶液的2,6-二氯硝基苯。将得到的甲苯溶液使用gc内标法进行分析。其结果，2,6-二氯硝基苯的收率为85％。
比较例2为专利文献7中作为实施例5记载的实例。收率仅为85％。
比较例3
使用硫酸制造2,6二氯硝基苯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的200ml四口烧瓶中加入2,6-二氯苯胺16.2g(0.10mоl)、水39.6ml和57.6％硫酸39.1g(0.23mol)，将混合物在60℃加热溶解。一边搅拌一边将混合物冷却至37℃，在该温度搅拌30分钟后，进一步将混合物冷却至0℃。在0-4℃下经40分钟向其中滴入40％亚硝酸钠水溶液19.0g(0.11mol)后，将反应混合物在0-4℃下搅拌10分钟。此后，加入甲苯17.5ml，滴入5％碳酸氢钠水溶液36ml。进一步加入粉末碳酸氢钠1.93g(0.02mol)，将反应混合物的ph调节为0.21。在如上所述得到的混合物分配至甲苯层和水层中后，分离水层。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的300ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)2.15g(0.015mol)、甲苯34.9ml和40％亚硝酸钠水溶液19.0g(0.11mol)，在0-4℃下经2小时向其中滴入如上所述得到的反应混合物的水层。将反应混合物在0-4℃下搅拌30分钟后，添加助滤剂，滤出沉淀物。将滤液分离为水层和甲苯层后，将得到的甲苯层用10％碳酸氢钠水溶液33.6ml(0.04mol)洗净，得到作为甲苯溶液的2,6-二氯硝基苯。将得到的甲苯溶液使用gc内标法进行分析。其结果，2,6-二氯硝基苯的收率为28.7％。
比较例3为使用硫酸作为酸的实例。收率仅为28.7％。
比较例4
使用硫酸氢钠制造2,6-二氯硝基苯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的200ml四口烧瓶中加入2,6-二氯苯胺16.2g(0.10mоl)、水39.6ml和41.7％硫酸氢钠水溶液76.2g(0.23mol)，将混合物在60℃加热溶解。一边搅拌一边将混合物冷却至37℃，在该温度搅拌30分钟后，进一步将混合物冷却至0℃。在0-4℃下经25分钟向其中滴入40％亚硝酸钠水溶液19.0g(0.11mol)后，将反应混合物在0-4℃下搅拌30分钟。此后，加入甲苯17.5ml，滴入5％碳酸氢钠水溶液36ml，将反应混合物的ph调节至1.11。在如上所述得到的混合物分配至甲苯层和水层中后，分离水层。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的300ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)2.15g(0.015mol)、甲苯34.9ml和40％亚硝酸钠水溶液19.0g(0.11mol)，在0-4℃下经70分钟向其中滴入如上所述得到的反应混合物的水层。将反应混合物在0-4℃下搅拌30分钟后，添加助滤剂，滤出沉淀物。将滤液分离为水层和甲苯层后，将得到的甲苯层用10％碳酸氢钠水溶液33.6ml(0.04mol)洗净，得到作为甲苯溶液的2,6-二氯硝基苯。将得到的甲苯溶液使用gc内标法进行分析。其结果，2,6-二氯硝基苯的收率为52.3％。
比较例4为使用硫酸氢钠作为酸的实例。收率仅为52.3％。
比较例5
使用四氟硼酸制造2,6-二氯硝基苯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的100ml四口烧瓶中加入2,6-二氯苯胺8.1g(0.05mоl)、水15.9ml和42％四氟硼酸水溶液24.0g(0.115mol)，将混合物在60℃加热溶解。一边搅拌一边将混合物冷却至37℃，在该温度搅拌30分钟后，进一步将混合物冷却至0℃。在0-4℃下经20分钟向其中滴入40％亚硝酸钠水溶液9.5g(0.055mol)后，将反应混合物在0-4℃下搅拌45分钟。此后，加入甲苯8.7ml，滴入5％碳酸氢钠水溶液18ml，将反应混合物的ph调节至0.4后，加入水20ml。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的300ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)1.1g(0.0077mol)、甲苯17.5ml和40％亚硝酸钠水溶液9.5g(0.055mol)，在0-4℃下经1小时向其中滴入如上所述得到的反应混合物。通过进一步加入水40g将滴入时滴液漏斗中残留的固体倒入烧瓶中。将反应混合物在0-4℃下搅拌30分钟后，添加助滤剂，滤出沉淀物。将滤液分离为水层和甲苯层后，将得到的甲苯层用10％碳酸氢钠水溶液16.8ml(0.02mol)洗净，得到作为甲苯溶液的2,6-二氯硝基苯。将得到的甲苯溶液使用gc内标法进行分析。其结果，2,6-二氯硝基苯的收率为40％。
比较例5为使用四氟硼酸作为酸的实例。收率仅为40％。
比较例6
使用乙酸制造2,6-二氯硝基苯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的200ml四口烧瓶中加入2,6-二氯苯胺16.2g(0.10mоl)、水85.5ml和乙酸13.9g(0.23mol)，将混合物在60℃加热溶解。一边搅拌一边将混合物冷却至37℃，在该温度搅拌30分钟后，进一步将混合物冷却至0℃。在0-4℃下经25分钟向其中滴入40％亚硝酸钠水溶液19.0g(0.11mol)后，将反应混合物在0-4℃下搅拌30分钟。此后，向反应混合物中加入甲苯32.7ml和水36.7ml。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的300ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)2.15g(0.015mol)、甲苯34.9ml和40％亚硝酸钠水溶液19.0g(0.11mol)，在0-4℃下经75分钟向其中滴入如上所述得到的反应混合物。将反应混合物在0-4℃下搅拌30分钟后，添加助滤剂，滤出沉淀物。将滤液分离为水层和甲苯层后，将得到的甲苯层用10％碳酸氢钠水溶液33.6ml(0.04mol)洗净，得到作为甲苯溶液的2,6-二氯硝基苯。将得到的甲苯溶液使用gc内标法进行分析。其结果，2,6-二氯硝基苯的收率为2.8％。
比较例6为使用乙酸作为酸的实例。收率仅为2.8％。
实施例3
使用硝酸制造3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的300ml四口烧瓶中加入2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯的35％异丁基甲基酮(mibk)溶液106.1g(0.20mol)和水96.8ml。将混合物一边搅拌一边经30分钟滴入69％硝酸42g(0.46mol)，再一边搅拌一边冷却至-5℃至0℃。在-5℃至0℃下经1小时向其中滴入38％亚硝酸钠水溶液39.9g(0.22mol)后，将反应混合物在-5℃至0℃下搅拌1小时。在如上所述得到的混合物分配至mibk层和水层中后，分离水层。将所得的水层提供至差示扫描热量测定和加速热量测定。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的1000ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)9.7g(0.068mol)、水22.5ml、10％碳酸氢钠水溶液168ml、甲苯174ml和38％亚硝酸钠水溶液72.6g(0.40mol)，在0至10℃下经2小时向其中滴入如上所述得到的反应混合物的水层。将反应混合物在0至10℃下搅拌1小时后，添加助滤剂，滤出沉淀物。将得到的甲苯层用水40ml洗净，得到作为甲苯溶液的3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯。将得到的甲苯溶液使用hplc绝对校正曲线法(hplc絶対検量線法)进行分析。其结果，3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯的收率为95.2％。
1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ(ppm)：7.56-8.01(m，3h)，3.92(s，3h)
差示扫描热量测定：发热起始温度：133.63℃，发热量：120.48j/g
加速热量测定：adt24：27.0℃，tr下的tmr：78.6小时
实施例4
使用硝酸制造3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的300ml四口烧瓶中加入2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯37.12g(0.20mol)和水96.8ml，将混合物在55℃加热溶解。将混合物一边搅拌一边经30分钟滴入69％硝酸42g(0.46mol)，再一边搅拌一边冷却至-5℃至0℃。在-5℃至0℃下经45分钟向其中滴入38％亚硝酸钠水溶液39.9g(0.22mol)后，将反应混合物在-5℃至0℃下搅拌1小时。此后，添加甲苯17.4ml，在得到的混合物分配至甲苯层和水层中后，分离水层。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的1000ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)9.7g(0.068mol)、水22.5ml、10％碳酸氢钠水溶液168ml、甲苯174ml和38％亚硝酸钠水溶液72.6g(0.40mol)，在0至10℃下经2小时向其中滴入如上所述得到的反应混合物的水层。将反应混合物在0至10℃下搅拌1小时后，添加助滤剂，滤出沉淀物。将得到的甲苯层用水40ml洗净，得到作为甲苯溶液的3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯。将得到的甲苯溶液使用hplc绝对校正曲线法进行分析。其结果，3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯的收率为94.9％。
比较例7
使用盐酸制造3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的100ml四口烧瓶中加入2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯9.28g(0.050mоl)、水24ml和35％盐酸10.95g(0.105mol)。将混合物在-5℃(零下5℃)下一边搅拌一边向其中滴入38％亚硝酸钠水溶液9.35g(0.0515mol)。此后，将混合物在-5℃至0℃下搅拌2小时，得到反应混合物。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的200ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)2.42g(0.0169mоl)、甲苯25ml、38％亚硝酸钠水溶液27.24g(0.150mol)和水21g，在25℃下经2小时向其中滴入如上所述得到的反应混合物。向得到的反应混合物中加入甲苯25ml，将混合物在30℃下搅拌10分钟后，过滤除去铜。在滤液分配至甲苯和水中后，分离甲苯层。将得到的甲苯层用水25ml洗净，得到作为甲苯溶液的3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯。将得到的甲苯溶液使用hplc绝对校正曲线法进行分析。其结果，3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯的收率为88％。此时，杂质2,3-二硝基苯甲酸甲酯的含量为0.6％。
比较例7为专利文献7中作为实施例1记载的实例，作为原料使用2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯。硝基化合物的收率仅为88％。
比较例8
使用盐酸制造3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的300ml四口烧瓶中加入2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯的35％异丁基甲基酮(mibk)溶液106.1g(0.20mоl)、水78.6ml。将混合物一边搅拌一边经30分钟滴入35％盐酸47.90g(0.460mol)，再一边搅拌一边冷却至-5℃至0℃。在-5℃至0℃下经1小时向其中滴入38％亚硝酸钠水溶液39.9g(0.22mol)后，将反应混合物在-5℃至0℃下搅拌1小时。在如上所述得到的混合物分配至mibk层和水层中后，分离水层。将所得的水层提供至差示扫描热量测定和加速热量测定。
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计和滴液漏斗的1000ml四口烧瓶中加入氧化铜(i)9.7g(0.068mol)、水22.5ml、10％碳酸氢钠水溶液168ml、甲苯174ml和38％亚硝酸钠水溶液72.6g(0.40mol)，在0至10℃下经2小时向其中滴入如上所述得到的反应混合物的水层。将反应混合物在0至10℃下搅拌1小时后，滤出沉淀物。将得到的甲苯层用水40ml洗净，得到作为甲苯溶液的3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯。将得到的甲苯溶液使用hplc绝对校正曲线法进行分析。其结果，3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯的收率为74.3％。
差示扫描热量测定：发热起始温度：72.22℃，发热量：171.65j/g
加速热量测定：adt24：2.5℃，tr下的tmr：25.6小时
在使用盐酸的比较例8中，收率为74％左右，这是劣于使用硝酸的实施例3的结果。此外，发现对于发热起始温度(℃)和adt24以及tr下的tmr等热指标而言，也明显是比使用硝酸的实施例3差的结果，在安全性的改善方面也有限。
工业实用性
根据使用硝酸作为酸的本发明的方法，可提供一种更安全且更高收率的通式(1)的硝基苯化合物的制造方法。
本发明的方法提供了经济、环境友好、具有高工业利用价值的通式(1)的硝基苯化合物(其作为各种医药品或农药等化学制品的原料)的简便且安全性高的有效制造方法，具有工业实用性。