用于治疗或预防乙型肝炎病毒疾病的呫吨酮衍生物的制作方法

发明领域本发明涉及具有药物活性的新的呫吨酮衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物及其作为药物的潜在用途。本发明涉及式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体其中r1至r6、x、y、a1和a2如下文所定义。乙型肝炎病毒(hbv)感染是最常见的病毒感染之一，并且是全世界慢性肝病和肝移植的主要原因。据估计，全世界有20亿人有过去或现在感染hbv的证据。目前有超过2.5亿人慢性感染hbv，因此患上肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(hcc)的风险很高。有数据表明，每年约有800,000例死亡与hbv感染直接相关(lozano,r.等人，lancet(2012),380(9859),2095-2128；goldstein,s.t.等人，intjepidemiol(2005),34(6),1329-1339)。世界上许多国家从出生时或儿童早期开始接种乙型肝炎疫苗，这在过去几十年中大大降低了大多数流行地区乙型肝炎的发病率和流行率。然而，疫苗对在广泛使用疫苗之前已经感染发展末期肝病或hcc的人没有影响(chen,d.s.,jhepatol(2009),50(4),805-816)。hbv阳性母亲所生婴儿出生时的疫苗接种通常不足以避免垂直传播，需要与乙型肝炎免疫球蛋白联合使用(li,x.m.等人,worldjgastroenterol(2003),9(7),1501-1503)。目前fda批准的慢性乙型肝炎治疗包括两种1型干扰素(ifn)，即ifnalfa-2b和聚乙二醇化ifnα-2a和5种核苷类似物(na)、它们是拉米夫定(3tc)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tdf)、阿德福韦(adv)、替比夫定(ldt)和恩替卡韦(etv)。ifn治疗是有限的，但已知它具有严重的副作用，并且只有一小部分患者表现出持续的病毒学应答，测定为乙型肝炎表面抗原(hbsag)的丧失。na是hbv逆转录酶的抑制剂，极大地降低了绝大多数治疗患者的病毒载量，并且导致肝功能的显著改善和肝衰竭和肝细胞癌的发生率降低。然而，na与临床问题相关，包括增加耐药性、无限治疗持续时间和病毒反弹(ahmed,m.等人,drugdiscovtoday(2015),20(5),548-561；zoulim,f.和locarnini,s.,gastroenterology(2009),137(5),1593-1608e1591-1592)。hbv慢性感染是由共价闭合环状(ccc)dna的持续性引起的，其在肝细胞核中以游离形式存在。cccdna用作病毒rna转录和随后的病毒dna生成的模板。每个肝细胞只有少量cccdna拷贝可以建立或重新启动病毒复制。因此，慢性乙型肝炎的治愈将需要消除cccdna或永久沉默cccdna。然而，cccdna本质上非常稳定，目前可用的治疗方法无法消除cccdna或永久沉默cccdna(nassal,m.,gut(2015),64(12),1972-1984；gish,r.g.等人,antiviralres(2015),121,47-58；levrero,m.等人,jhepatol(2009),51(3),581-592)。虽然na可以保护剩余的未感染的肝细胞，但它们不能消除已经存在于感染细胞中的cccdna。迫切需要发现和开发新的抗hbv试剂以消除或永久沉默cccdna(慢性的来源)(ahmed,m.等人,drugdiscovtoday(2015),20(5),548-561；nassal,m.,gut(2015),64(12),1972-1984)。发明概述本发明的目的是新的式i的化合物、它们的制备，基于本发明化合物的药物和它们的制备，以及式i的化合物作为cccdna抑制剂和用于治疗或预防hbv感染的用途。式i的化合物显示优异的抗-hbv活性。此外，式i的化合物良好的pk特征。本发明涉及式i的化合物其中，r1是卤素或卤代c1-6烷基；r2是氢或卤素；r3是氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基或羟基；r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、哌啶基、羟基哌啶基、羧基哌啶基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基或2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，其中吡咯烷基是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、羧基、卤代c1-6烷基、羧基c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基、c1-6烷氧基羰基、卤代苯基、吡啶基、(二c1-6烷基氨基)羰基和吗啉基羰基；x是-c(＝o)-或-c(r9)(r10)-，其中r9和r10独立地选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、氧杂环丁基和卤代苯基ch(-o-羰基c1-6烷基)-；或r9和r10与它们所连接的碳一起形成a1是n或cr7，其中r7是氢、卤素或c1-6烷基；a2是n或cr8，其中r8是氢或卤素；y是o或s；条件是排除1-[5-氟-9-(氧杂环丁烷-3-基)-9h-呫吨-3-基]吡咯烷；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。发明详述定义本文使用的单数形式的措辞、“所述”或“该”实体是指该实体中的一个或多个；例如，化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，单数形式的术语、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。如在本说明书中所使用的，无论是在过渡短语中还是在权利要求中，术语“包括”和“包含”将被解释为具有开放式含义。也就是说，这些术语将与短语“至少具有”或“至少包括”同义地解释。当在方法的上下文中使用时，术语“包括”意味着该方法至少包括所述步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含”是指化合物或组合物至少包括所述特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。术语“约”在本文中用于表示大约、左右、大致或大概。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过扩展上述数值的上下边界来修改该范围。通常，术语“约”在本文中用于将所述值以20％的差异向上和向下改变。如本文所用，对变量的数值范围的描述旨在表达本发明可以用等于该范围内的任何值的变量来实施。因此，对于本来离散的变量，变量可以以等于数值范围的任何整数值，包括范围的端点。类似地，对于本来连续的变量，变量可以等于数值范围的任何实值，包括范围的端点。例如，描述为具有0至2之间的值的变量对于本来离散的变量可以是0、1或2，且对于本来连续的变量可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他实数。如本文所用，术语“c1-6烷基”单独或组合表示包含1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和的、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。具体地“c1-6烷基”基团是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。更具体地，“c1-6烷基”基团是甲基。术语“c1-6烷氧基”单独或组合表示c1-6烷基-o-基团，其中“c1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。具体地“c1-6烷氧基”基团甲氧基、乙氧基和丙氧基。更具体地，“c1-6烷氧基”基团是甲氧基。术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语“卤代c1-6烷基”表示其中c1-6烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子取代的c1-6烷基，特别是氟原子。卤代c1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基、例如3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。具体地“卤代c1-6烷基”是二氟甲基或三氟甲基。术语“氨基”是指式-nr’r”的基团，其中r’和r”独立地是氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7环烷基、杂c3-7环烷基、芳基或杂芳基。或者，r’和r”与它们所连接的氮一起可形成杂c3-7环烷基。术语“羰基”单独或组合是指基团-c(o)-。术语“氰基”单独或组合是指基团-cn。术语“卤代苯基”是指被卤素取代一次、两次或三次的苯基。卤代苯基的实例包括但不限于溴苯基、氯苯基、二氟苯基、氟苯基和氟氯苯基。具体地“卤代苯基”是氟苯基或氯苯基。术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。术语“非对映异构体”表示具有两个或多个手性中心的立体异构体，其分子彼此不互为镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。根据本发明的化合物可以以其可药用盐的形式存在。术语“可药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留式i化合物的生物有效性和性质，并且由合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐包括例如衍生自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的那些、例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的那些，例如四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家熟知的技术，以获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。其在例如bastinr.j.,等人，organicprocessresearch&development2000,4,427-435中描述。特别是式i化合物的钠盐。含有一个或数个手性中心的通式i的化合物可以以外消旋体、非对映异构体混合物或光学活性的单一异构体的形式存在。外消旋体可以根据已知的方法分离为对映异构体。特别是，可以通过结晶方法分离的非对映异构体盐由外消旋混合物与光学活性的酸反应形成，所述酸例如d-或l-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑酸。如本文所用，“phh”是原代人肝细胞的缩写，是体内hbv感染的宿主细胞，通常被认为是hbv感染的理想细胞模型。如本文所用，“低温保存”是通过冷却至非常低的温度来保存细胞器、细胞、组织、细胞外基质、器官或任何其他生物构建体的过程(pegg,davide.(2007-01-01)."principlesofcryopreservation".methodsinmolecularbiology(clifton,n.j.)368:39–57.)(通常-80℃使用固体二氧化碳为或-196℃使用液氮)。如本文所用，“低温保存的phh”是指通过低温保存的原代人肝细胞。低温保存的phh可从例如lifetechnologies,corninggentest,ival(invitroadmetlaboratories)或bioreclamationivt商购获得。如本文所用，“phh培养基”是用于维持phh的活力和生物活性的培养基。phh培养基通常包含必需培养基，一些必需因子，如人表皮生长因子、地塞米松、肝细胞生长所需的人重组胰岛素，以及一些抗生素，如青霉素和链霉素。cccdna抑制剂本发明提供了(i)具有通式i的化合物:其中，r1是卤素或卤代c1-6烷基；r2是氢或卤素；r3是氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基或羟基；r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、哌啶基、羟基哌啶基、羧基哌啶基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基或2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，其中吡咯烷基是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、羧基、卤代c1-6烷基、羧基c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基、c1-6烷氧基羰基、卤代苯基、吡啶基、(二c1-6烷基氨基)羰基和吗啉基羰基；x是-c(＝o)-或-c(r9)(r10)-，其中r9和r10独立地选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、氧杂环丁基和卤代苯基ch(-o-羰基c1-6烷基)-；或r9和r10与它们所连接的碳一起形成a1是n或cr7，其中r7是氢、卤素或c1-6烷基；a2是n或cr8，其中r8是氢或卤素；y是o或s；条件是排除1-[5-氟-9-(氧杂环丁烷-3-基)-9h-呫吨-3-基]吡咯烷；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的一个另外的实施方案是(ii)式i的化合物，其中，r1是卤素或卤代c1-6烷基；r2是氢或卤素；r3是氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基或羟基；r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、哌啶基、羟基哌啶基、羧基哌啶基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基或2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，其中吡咯烷基是未被取代的或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、羧基、卤代c1-6烷基、羧基c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基、c1-6烷氧基羰基、卤代苯基、吡啶基、(二c1-6烷基氨基)羰基和吗啉基羰基；x是-c(＝o)-；a1是n或cr7，其中r7是氢、卤素或c1-6烷基；a2是n或ch；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的另一个实施方案是(iii)式i的化合物，其中，r1是卤素或卤代c1-6烷基；r2是氢或卤素；r3是氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基或羟基；r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、羧基、卤代c1-6烷基、羧基c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基、c1-6烷氧基羰基、卤代苯基、吡啶基、(二c1-6烷基氨基)羰基和吗啉基羰基；x是-c(＝o)-；a1是n或cr7，其中r7是氢、卤素或c1-6烷基；a2是n或ch；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的另一个实施方案是(iv)式i的化合物，其中，r1是卤素或卤代c1-6烷基；r2是氢或卤素；r3是氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氰基或羟基；r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、羟基吡咯烷基、c1-6烷氧基吡咯烷基、羧基吡咯烷基或c1-6烷氧基羰基吡咯烷基；x是-c(＝o)-；a1是cr7，其中r7是氢、卤素或c1-6烷基；a2是ch；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的一个另外的实施方案是(v)式i的化合物，其中，r1是氟、氯、溴或三氟甲基；r2是氢、氟或氯；r3是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或羟基；r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、羟基吡咯烷基、甲氧基吡咯烷基、羧基吡咯烷基或甲氧基羰基吡咯烷基；x是-c(＝o)-；a1是cr7，其中r7是氢、氟、氯或甲基；a2是ch；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的一个另外的实施方案是(vi)式i的化合物，其中，r1是氟、氯、溴或三氟甲基；r2是氢或氯；r3是氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或羟基；r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、羟基吡咯烷基、甲氧基吡咯烷基、羧基吡咯烷基或甲氧基羰基吡咯烷基；x是-c(＝o)-；a1是cr7，其中r7是氢、氟、氯或甲基；a2是ch；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的一个另外的实施方案是(vii)式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中r1是氟或氯，并且所有剩余的取代基具有前文给出的含义。本发明的另一个另外的实施方案是(viii)式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中r2是氢，并且所有剩余的取代基具有前文给出的含义。本发明的另一个另外的实施方案是(ix)式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中r3是氢、氟、氯或三氟甲基，并且所有剩余的取代基具有前文给出的含义。本发明的另一个另外的实施方案是(x)式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或羧基吡咯烷基，并且所有剩余的取代基具有前文给出的含义。本发明的另一个另外的实施方案是(xi)式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中a1是ch，并且所有剩余的取代基具有前文给出的含义。本发明的另一个实施方案是(xii)式i的化合物，其中，r1是卤素；r2是氢；r3是氢、卤素或卤代c1-6烷基；r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或羧基吡咯烷基；x是-c(＝o)-；a1是ch；a2是ch；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的一个另外的实施方案是(xiii)式i的化合物，其中，r1是氟或氯；r2是氢；r3是氢、氟、氯或三氟甲基；r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或羧基吡咯烷基；x是-c(＝o)-；a1是ch；a2是ch；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。在本发明的另一个实施方案(xiv)中，本发明的具体化合物选自5-氯-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮；1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；(3r)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；(3s)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-溴-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯；5-氟-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮；1-氯-4-氟-6-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮；5-氟-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)呫吨-9-酮；5-氟-2-甲基-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮；1-(5,8-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；5-氯-3-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮；2,5-二氟-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮；5-氯-3-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮；5-氟-3-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮；5-氟-3-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮；5-氟-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)呫吨-9-酮；2-氯-4-氟-6-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮；1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-2-甲酸；1-[9-氧代-5-(三氟甲基)呫吨-3-基]吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-2-甲基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-8-甲基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-2-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(2,5-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-8-氰基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-8-羟基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-8-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-[5-氯-9-氧代-8-(三氟甲基)呫吨-3-基]吡咯烷-3-甲酸；2-氯-5-氟-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮；(3r)-1-(5,8-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5,7-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-7-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；和(3r)-1-(5-氯-2-甲基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。在本发明的一个另外的实施方案(xv)中，本发明的具体化合物选自5-氯-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮；1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；(3r)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；(3s)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；5-氟-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮；1-(5-氯-8-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；1-[5-氯-9-氧代-8-(三氟甲基)呫吨-3-基]吡咯烷-3-甲酸；1-(5,8-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；且(3r)-1-(5,8-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的另一个实施方案是(xvi)式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中r5和r6与它们所连接的氮一起形成氨基吡咯烷基、羧基(甲基)吡咯烷基、羧基(二甲基)吡咯烷基、羧基(三氟甲基)吡咯烷基、羧基(氟苯基)吡咯烷基、羧基(氯苯基)吡咯烷基、羧基(吡啶基)吡咯烷基、羧甲基吡咯烷基、二甲氨基羰基吡咯烷基、羟基甲基吡咯烷基、吗啉基羰基吡咯烷基或吡啶基吡咯烷基，并且所有剩余的取代基具有前文给出的含义。在本发明的另一个实施方案(xvii)中，本发明的具体化合物选自2-[1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-基]乙酸；5-氯-3-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮；(3r,4s)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸；(3r,4s)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-4-(3-吡啶基)吡咯烷-3-甲酸；1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸；(3s,4r)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸；5-氟-3-[3-(4-吡啶基)吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮；1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-n,n-二甲基-吡咯烷-3-甲酰胺；3-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-氟-呫吨-9-酮；3-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-氟-呫吨-9-酮；且5-氯-3-[3-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的另一个实施方案是(xviii)式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中a1和a2之一是n，另一个是ch，并且所有剩余的取代基具有前文给出的含义。在本发明的另一个实施方案(xix)中，本发明的具体化合物选自1-(6-氯-10-氧代-色烯并[3,2-c]吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酸；6-氟-3-吡咯烷-1-基-色烯并[3,2-c]吡啶-10-酮；9-氯-2-吡咯烷-1-基-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮；且5-氯-3-[3-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的另一个实施方案是(xx)式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中r5和r6与它们所连接的氮一起形成氧代吡咯烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、哌啶基、羟基哌啶基、羧基哌啶基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基或2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，并且所有剩余的取代基具有前文给出的含义。在本发明的另一个实施方案(xxi)中，本发明的具体化合物选自5-氟-3-(1-哌啶基)呫吨-9-酮；5-氯-3-(3-羟基-1-哌啶基)呫吨-9-酮；3-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氟-呫吨-9-酮；1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)哌啶-3-甲酸；1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-2-酮；5-氟-3-吗啉代-呫吨-9-酮；5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)呫吨-9-酮；3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-5-氟-呫吨-9-酮；3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-5-氟-呫吨-9-酮；且3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟-呫吨-9-酮；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的另一个实施方案是(xxii)式i的化合物，其中，r1是卤素；r2、r3和r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或3-羧基-吡咯烷基；x是-c(r9)(r10)-，其中r9和r10独立地选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、氧杂环丁基和卤代苯基ch(-o-羰基c1-6烷基)-；或r9和r10与它们所连接的碳一起形成a1是cr7，其中r7是氢或卤素；a2是cr8，其中r8是氢或卤素；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的一个另外的实施方案是(xxiii)式i的化合物，其中，r1是氟或氯；r2、r3和r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或3-羧基-吡咯烷基；x是-c(r9)(r10)-，其中r9和r10独立地选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、氧杂环丁基和氟氯苯基-ch(-o-羰基甲基)-；或r9和r10与它们所连接的碳一起形成a1是cr7，其中r7是氢或氯；a2是cr8，其中r8是氢或氯；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的另一个实施方案是(xxiii)式i的化合物，其中，r1是卤素；r2、r3和r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基；x是-c(r9)(r10)-，其中r9和r10独立地选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、氧杂环丁基和卤代苯基ch(-o-羰基c1-6烷基)-；或r9和r10与它们所连接的碳一起形成a1是cr7，其中r7是氢或卤素；a2是cr8，其中r8是氢或卤素；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。本发明的一个另外的实施方案是(xxiv)式i的化合物，其中，r1是氟或氯；r2、r3和r4是氢；r5和r6与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基；x是-c(r9)(r10)-，其中r9和r10独立地选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、氧杂环丁基和氟氯苯基-ch(-o-羰基甲基)-；或r9和r10与它们所连接的碳一起形成a1是cr7，其中r7是氢或氯；a2是cr8，其中r8是氢或氯；y是o；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。在本发明的另一个实施方案(xxv)中，本发明的具体化合物选自1-(5'-氟螺[四氢呋喃-2,9'-呫吨]-3'-基)吡咯烷；1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷；1-(5-氯-9h-呫吨-3-基)吡咯烷；1-(2,4,5-三氯-9h-呫吨-3-基)吡咯烷；1-[5-氯-9-(氧杂环丁烷-3-基)-9h-呫吨-3-基]吡咯烷；乙酸[(2-氯-3-氟-苯基)-(5-氯-3-吡咯烷-1-基-9h-呫吨-9-基)甲基]酯；5-氯-3-吡咯烷-1-基-9-(三氟甲基)呫吨-9-醇；1-[5-氯-9-甲氧基-9-(三氟甲基)呫吨-3-基]吡咯烷；1-[5-氯-9-(三氟甲基)-9h-呫吨-3-基]吡咯烷；1-(5-氟-9h-呫吨-3-基)吡咯烷；且1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。在本发明的另一个实施方案(xxvi)中，化合物选自:1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；(3s)-1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；且(3r)-1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸；或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。合成本发明化合物可以根据任何常规方法制备。用于合成这些化合物及其原料的适当的方法在下面流程和实施例中提供。除非另有说明，所有的取代基(特别是r1至r6、x、y、a1和a2)如上文所定义。此外，除非另有明确规定，所有的反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员公知的意义。化合物ia的通用合成路线(流程1)流程1式ia的化合物可根据流程1制备，其中q和m独立地选自f、cl、br和i。取代的苯甲醛ii与芳基卤化物iii的偶联反应得到苯甲醛iv。该反应可在金属催化剂如cucl2和pd(dppf)2cl2、配体如pph3和sphos以及合适的碱如k3po4的存在下、在合适的溶剂如nmp和dmf中进行。用适当的氧化剂如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌和合适的路易斯酸如fecl3在合适的溶剂如1,2-二氯乙烷中处理化合物iv，得到环化的中间体v。在催化剂如cucl2和pd(dppf)2cl2、配体如pph3和sphos以及合适的碱如k3po4和cs2co3的存在下，在合适的溶剂如nmp和dmf中，中间体v与化合物nhr6r7的偶联反应得到化合物ia。化合物ia的备选通用合成路线(流程2)流程2式ib的化合物还可根据流程2制备，其中q和m独立地选自f、cl、br和i。在合适的试剂如socl2的存在下，用醇酯化取代的酸vi，得到酯vii。在金属催化剂如cucl2和pd(dppf)2cl2、配体如pph3和sphos以及合适的碱如k3po4和cs2co3的存在下，在合适的溶剂如nmp和dmf中，酯vii与中间体viii的偶联反应，得到中间体ix。用合适的碱如naoh水解化合物ix得到酸x。在路易斯酸如浓硫酸的存在下酸x的环化得到中间体v。在催化剂诸如cucl2和pd(dppf)2cl2、配体诸如pph3、sphos和适合的碱诸如k3po4和cs2co3的存在下，在适合的溶剂诸如nmp和dmf中，中间体v与化合物nhr6r7的偶联反应得到最终化合物ib。本发明还涉及制备式i化合物的方法，其包括以下步骤：(a)在催化剂、配体和碱的存在下将式(a)的化合物与式(b)的化合物偶联nhr5r6(b)其中r1至r6、y、a1和a2如上文所定义，m是f、cl、br或i；金属催化剂可以是例如cucl2或pd(dppf)2cl2；配体可以是例如pph3或sphos；碱可以是例如k3po4或cs2co3；当根据上述方法制备时的式i化合物，也是本发明的目的。药物组合物和施用本发明还涉及用作治疗活性物质的式i化合物。另一个实施方案提供了药物组合物或药物，其包含本发明化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂，还提供了使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个示例中，式i化合物可以在环境温度下、于适当的ph并且以需要的纯度通过与生理学上可接受的载体(即在使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的)混合而配制成盖仑施用形式。制剂的ph主要取决于化合物的特定用途和浓度，但是优选的范围约3至约8。在一个示例中，式i化合物在乙酸缓冲液中在ph5下配制。在一个示例中，式i化合物是无菌的。所述化合物可以储存为例如固体或无定形组合物、冷冻干燥制剂或水溶液。组合物可以以符合良好医疗实践的模式配制、调剂和施用。在本文中考虑的因素包括待治疗的特定疾病、待治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、疾病的原因、药物传递的部位、施用的方法、施用的时间安排和执业医师熟知的其它因素。拟施用的化合物的“有效量”取决于上述考虑的因素，它是抑制血清hbv患者cccdna所必需的最小量，结果使得血清中hbsag和hbeag(hbve抗原)降低。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。在一个示例中，每次施用的胃肠外施用的本发明化合物的药学有效量的范围为约0.1至100mg/kg，或者为约0.1至50mg/kg患者体重/天，使用的化合物的通常初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型(例如片剂和胶囊)优选含有约25至约1000mg的本发明化合物。本发明化合物可以通过任何适当的方法施用，包括口服、局部(包括颊腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内、硬膜外和鼻内，如果需要局部治疗，还包括病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。本发明化合物可以以任何常规施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬液剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以含有药物制剂中常用成分，例如稀释剂、载体、ph调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性成分。典型制剂通过将本发明化合物与载体或赋形剂混合而制备。适当的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，详细描述于例如，ansel,howardc.,等,ansel’spharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems.philadelphia：lippincott,williams&wilkins,2004；gennaro,alfonsor.,等，remington：thescienceandpracticeofpharmacy.philadelphia：lippincott,williams&wilkins,2000；和rowe,raymondc.handbookofpharmaceuticalexcipients.chicago,pharmaceuticalpress,2005。所述制剂还可以包括一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧剂、遮光剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，从而提供具有良好外观的药物(即，本发明化合物或其药物组合物)或者有助于生产药用产品(即药物)。适当的口服剂型的实例为含有下列成分的片剂：约25至500mg的本发明化合物以及约90至300mg的无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素纳、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp)k30和约1至10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分一起混合，然后与pvp溶液混合。将获得的组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合，采用常规设备压制成片剂形式。气雾剂的实例可以如下制备：将例如5至400mg的本发明化合物溶解在适当的缓冲液中(例如磷酸盐缓冲液)，如果需要，加入张力调节剂(例如盐，如氯化钠)。可以将溶液过滤，例如采用0.2微米的滤器，除去杂质和污染物。因此，一个实施方案包括药物组合物，其含有式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。在一个另外的实施方案中包括药物组合物，其包含式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体以及可药用载体或赋形剂。另一个实施方案包括药物组合物，其包含式i的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其用于治疗hbv感染。适应证和治疗方法本发明的化合物能够抑制cccdna，且具有抗-hbv活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防hbv感染。本发明涉及式i的化合物用于抑制cccdna的用途。本发明还涉及式i的化合物用于抑制hbeag的用途。本发明还涉及式i的化合物用于抑制hbsag的用途。本发明涉及式i的化合物用于抑制hbvdna的用途。本发明涉及式i的化合物用于治疗或预防hbv感染的用途。式i的化合物在制备可用于治疗或预防与hbv感染有关的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。本发明特别涉及式i化合物在制备用于治疗或预防hbv感染的药物中的用途。另一个实施方案包括治疗或预防hbv感染的方法，所述方法包括施用有效量的式i的化合物或其对映异构体、非对映异构体、前药或可药用盐。附图简述图1:实施例2在cccdnasouthern印迹测定中的结果，其表明实施例2剂量依赖性地降低hepdes19细胞中的cccdna水平。图2:实施例3在cccdnasouthern印迹测定中的结果，其表明实施例3剂量依赖性地降低hepdes19细胞中的cccdna水平。图3:实施例4在cccdnasouthern印迹测定中的结果，其表明实施例4剂量依赖性地降低hepdes19细胞中的cccdna水平。图4:实施例5在cccdnasouthern印迹测定中的结果，其表明实施例5剂量依赖性地降低hepdes19细胞中的cccdna水平。图5:实施例7在cccdnasouthern印迹测定中的结果，其表明实施例7剂量依赖性地降低hepdes19细胞中的cccdna水平。图6:实施例26在cccdnasouthern印迹测定中的结果，其表明实施例26剂量依赖性地降低hepdes19细胞中的cccdna水平。实施例参考下面的实施例可以更充分地理解本发明。然而它们不应视为是对本发明的限定。本文使用的缩写如下：μl:微升μm:微米μm:微摩尔/升m:摩尔浓度mhz:兆赫min:分钟hr(s):小时mm:毫摩尔/升nm:纳摩尔/升rt:室温tfa:三氟乙酸sphos:2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯nmp:n-甲基-2-吡咯烷酮pph3:三苯基膦pe:石油醚ddq:2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌dbu:1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯dmap:4-二甲氨基吡啶dmf:n,n-二甲基甲酰胺etoac:乙酸乙酯fbs:胎牛血清hplc:高效液相色谱法ms(esi):质谱(电喷射离子化)nmr:核磁共振δ:化学位移obsd.:实测值tea:三乙胺ic50:对标靶产生50％的抑制作用的化合物浓度hatu:1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐ncs:n-氯琥珀酰亚胺tet:四环素dmem-f12:达尔伯克改良伊格尔培养基:营养混合物f-12neaa:非必需氨基酸ps:青霉素链霉素g418:遗传霉素dmso:二甲亚砜edta:乙二胺四乙酸sds:十二烷基硫酸钠rpm:每分钟转数tae:三-乙酸电泳dig:地高辛配基phh:原代人肝细胞clia:化学发光免疫测定peg:聚乙二醇rcf:相对离心力通用实验条件中间体和最终化合物采用下列仪器经快速色谱纯化：i)biotagesp1系统和quad12/25cartridge模块；ii)iscocombi-快速色谱仪器。硅胶品牌和孔径：i)kp-sil粒径：40-60μm；ii)cas注册号：硅胶：63231-67-4,粒径：47-60微米硅胶；iii)zcx，获自青岛海洋化工有限公司，孔径：200-300或300-400。将中间体和最终化合物经制备型hplc在反相柱上纯化，使用xbridgetmperpc18(5μm,obdtm30×100mm)柱或sunfiretmperpc18(5μm,obdtm30×100mm)柱。lc/ms谱使用watersuplc-sqd质谱获得。标准lc/ms条件如下(运行时间3分钟):酸性条件:a:在h2o中的0.1％甲酸和1％乙腈；b:0.1％在乙腈中的甲酸；碱性条件:a:0.05％在h2o中的nh3·h2o；b:乙腈。质谱(ms)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有规定，引用的质量离子为正质量离子(m+h)+。nmr谱采用brukeravance400mhz获得。与空气敏感试剂有关的所有反应均在氩气环境下进行。除非另有说明，获自商业的试剂均可以直接使用无需进一步纯化。制备实施例中间体1:3-溴-5-氯-呫吨-9-酮根据流程3制备中间体1。流程3步骤1:2-(3-溴苯氧基)-3-氯-苯甲醛的制备在25℃向3-氯-2-氟-苯甲醛(10.0g，63.29mmol)在nmp(100ml)中的溶液中加入3-溴苯酚(13.1g，75.95mmol)、cucl2(0.42g，3.165mmol)、k3po4(26.8g，126.6mmol)和pph3(1.24g，4.747mmol)，然后将该混合液在120℃搅拌16h。将该反应通过加入水(500ml)淬灭，并将得到的混合液用etoac(500ml)萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝20:1洗脱)，得到2-(3-溴苯氧基)-3-氯-苯甲醛(14.1g，71％)，为油状物。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:311.0。步骤2:3-溴-5-氯-呫吨-9-酮的制备在25℃向2-(3-溴苯氧基)-3-氯-苯甲醛(12.0g，38.72mmol)在1,2-二氯乙烷(200ml)中的混合液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(26.2g，116.2mmol)和fecl3.6h2o(31.2g，116.2mmol)。然后将该混合液在100℃搅拌16小时。将得到的反应混合液倾入水(250ml)中，并用dcm(500ml)萃取3次。将合并的有机相用na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝20:1洗脱)，得到3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(7.6g，63.0％)，为浅绿色固体，ms实测值(esi+)[(m+h)+]:309.0。中间体2:3-溴-5-氟-2-甲基-呫吨-9-酮根据流程4制备中间体2。流程4:步骤1:4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯的制备在0℃向4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸(1.5g，6.44mmol)在meoh(25ml)中的混合液中滴加socl2(2.3g，19.31mmol)，然后将该混合物在70℃搅拌2小时。反应完成后，将该混合物减压浓缩，得到4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯(1.6g，100％)的粗品，为浅色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。步骤2:4-溴-2-(2-氟苯氧基)-5-甲基-苯甲酸甲基酯的制备在20℃向4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯(1.9g，7.69mmol)在dmf(25ml)中的溶液中加入2-氟苯酚(1.0g，9.23mmol)、cu粉(2.9g，46.14mmol)和k2co3(2.1g，15.38mmol)，然后将该混合物在100℃搅拌16小时。将得到的混合液冷却至20℃，并过滤，将得到的滤饼用etoac(100ml)洗涤。将合并的滤液用水(50ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝100:1至5:1洗脱)，得到4-溴-2-(2-氟苯氧基)-5-甲基-苯甲酸甲基酯(600.0mg，收率:23.08％)和回收的4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸酯(890.0mg)。4-溴-2-(2-氟苯氧基)-5-甲基-苯甲酸甲基酯,ms实测值(esi+)[(m+h)+]:339.0。步骤3:4-溴-2-(2-氟苯氧基)-5-甲基-苯甲酸的制备将4-溴-2-(2-氟苯氧基)-5-甲基-苯甲酸甲基酯(0.5g，1.47mmol)、naoh(180.0mg，4.42mmol)在meoh/h2o(20ml/4ml)中的混合液在60℃搅拌4小时。将得到的混合液减压浓缩，并将残余物再溶于水(20ml)中。通过滴加1nhcl将该溶液调节至ph＝3-4，并将得到的混合液用etoac萃取(80ml)3次。将合并的有机层经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到4-溴-2-(2-氟苯氧基)-5-甲基-苯甲酸(550.0mg，粗品)，为类白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:324.8。步骤4:3-溴-5-氟-2-甲基-呫吨-9-酮的制备在n2气氛下将4-溴-2-(2-氟苯氧基)-5-甲基-苯甲酸(0.45g，0.308mmol)在浓硫酸(20ml)中的溶液在90℃搅拌15小时。将该反应混合物倾入冰中，并搅拌15min。将得到的混合液用etoac萃取(60ml)，并将有机层经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到3-溴-5-氟-2-甲基-呫吨-9-酮(0.4g，61.54％)，为类白色固体。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:312.4。中间体3:3-溴-5-氟-呫吨-9-酮根据流程5制备中间体3。流程5:步骤1:4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯的制备在0℃向4-溴-2-氟-苯甲酸(1.5g，6.44mmol)在meoh(25ml)中的混合液中滴加socl2(2.3g，19.31mmol)，并然后将该混合物在70℃搅拌2小时。反应完成后，将该混合物减压浓缩，得到粗制的4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(1.6g，100％，粗品)，为浅色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。步骤2:4-溴-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(8.3g，35.6mmol)、2-氟苯酚(4.8g，42.7mmol)、k2co3(9.8g，71.2mmol)和cu(13.6g，213.7mmol)在干燥的dmf(100ml)中的混合液在100℃搅拌16小时。然后将得到的混合液过滤，并将滤液在etoac(300ml)和水(300ml)之间分配。将有机层分离，并将水相用etoac萃取(300ml)3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到4-溴-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯(粗品，10.0g)，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:325.0。步骤3:4-溴-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸的制备将4-溴-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯(9.75g，30.0mmol，以上制备的粗品)、naoh(3.6g，90.0mmol)在甲醇(100ml)和水(20ml)的混合溶剂中的混合液在60℃搅拌4小时。将得到的混合液用浓hcl调节至ph4，得到混悬液。通过过滤收集固体，并干燥，得到4-溴-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸(粗品，5.1g)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:311.0。步骤4:3-溴-5-氟-呫吨-9-酮的制备将4-溴-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸(5.1g，16.4mmol，以上制备的粗品)和h2so4(50.0ml)的混合液在100℃搅拌16小时。将该混合物倾入冰(100.0g)中，并用etoac萃取(400ml)3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(3.2g，粗品)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:293.0。中间体4:3-溴-5-氯-2-甲基-呫吨-9-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤2中使用3-氯-2-氟-苯甲酸甲酯和3-溴-4-甲基-苯酚作为原料代替4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯和2-氟苯酚制备中间体4。中间体5:3-溴-2-氯-5-氟-呫吨-9-酮以类似于对中间体2的制备所述的方法，通过在步骤1中使用4-溴-5-氯-2-氟-苯甲酸作为原料代替4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸制备中间体5。中间体6:6-溴-2-氯-4-氟-呫吨-9-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤2中使用4-氯-2-氟-苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备中间体6。中间体7:3-溴-5-(三氟甲基)呫吨-9-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤2中使用2-(三氟甲氧基)苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备中间体7。中间体8:6-溴-4-氯-1-甲氧基-呫吨-9-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤2中使用2-氯-5-甲氧基-苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备中间体8。中间体9:6-溴-1-氯-4-氟-呫吨-9-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤2中使用5-氯-2-氟-苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备中间体9。中间体10:6-溴-1,4-二氯-呫吨-9-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤2中使用2,5-二氯苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备中间体10。中间体11:6-溴-4-氯-1-甲基-呫吨-9-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤2中使用2-二氯-5-甲基-苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备中间体11。中间体12:3,6-二氯色烯并[3,2-c]吡啶-10-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤2中使用4,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯和2-氯苯酚作为原料代替4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯和2-氟苯酚制备中间体12。中间体13:3-溴-5-氯-2-氟-呫吨-9-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤1中使用4-溴-2,5-二氟-苯甲酸作为原料代替4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸并在步骤2中使用2-氯苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备中间体13。中间体14:3-溴-2,5-二氯-呫吨-9-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-氯-2-氟-苯甲酸作为原料代替4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸并在步骤2中使用3-溴-4-氯-苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备中间体14。中间体15:6-溴-4-氯-9-氧代-呫吨-1-甲腈步骤1:6-溴-4-氯-1-氟-呫吨-9-酮的制备以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤2中使用2-氯-5-氟-苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备6-溴-4-氯-1-氟-呫吨-9-酮。步骤2:6-溴-4-氯-9-氧代-呫吨-1-甲腈的制备在25℃向4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯(0.3g，0.920mmol)在dmso(3.0ml)中的混合液中加入nacn(30.0mg，0.612mmol)。在90℃搅拌16小时后，将得到的混合液倾入(20.0ml)中，然后用etoac萃取(50.0ml)。将有机相经na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝20:1至5:1洗脱)，得到6-溴-4-氯-9-氧代-呫吨-1-甲腈(0.1g，32.6％)，为黄色固体。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:323.9。中间体16:3-溴-2,5-二氟-呫吨-9-酮以类似于对中间体2的制备所述的方法，通过在步骤1中使用4-溴-2,5-二氟-苯甲酸作为原料代替4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸制备中间体16。中间体17:2-氯-9-氟-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮以类似于对中间体2的制备所述的方法，通过在步骤1中使用4,6-二氯吡啶-3-甲酸作为原料代替4-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸制备中间体17。中间体18:6-溴-4-氯-1-(三氟甲基)呫吨-9-酮以类似于对中间体3的制备所述的方法，通过在步骤2中使用2-氯-5-(三氟甲基)苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备中间体18。中间体19:3-溴-2-氯-5-氟-呫吨-9-酮以类似于对中间体1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用2,3-二氟苯甲醛和3-溴-4-氯-苯酚作为原料代替3-氯-2-氟-苯甲醛和3-溴苯酚制备中间体19。实施例1:5-氯-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮在25℃向3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1，0.1g，0.325mmol)在nmp(2ml)中的混合液中加入吡咯烷(46.2mg，0.650mmol)和k3po4(0.14g，0.650mmol)。然后将该混合液在90℃搅拌16小时。将得到的混合液倾入水(30ml)中，并用etoac萃取(50ml)三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物通过重结晶(etoac，10ml)纯化，得到5-氯-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮(33.0mg，33.8％)，为黄色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm8.091-8.071(d,j＝8.0hz,1h),7.973-7.933(m,2h),7.425-7.386(m,1h),6.784-6.757(m,1h),6.509-6.505(d,j＝1.6hz,1h),3.449-3.418(t,j＝6.8hz,4h),2.032-1.998(t,j＝6.5hz,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:300.1。实施例2:1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸在25℃向3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1，0.07g，0.226mmol)在nmp(2.0ml)中的混合液中加入吡咯烷-3-甲酸(39.1mg，0.339mmol，销售商:accelachembioinc.,cas#:59378-87-9,cat.#:assy008997)和k3po4(0.096g，0.452mmol)。然后将该混合液在90℃搅拌16小时。将得到的混合液倾入中(30ml)水，并用etoac萃取(50ml)三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(35.0mg，45.0％)，为黄色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.61(brs,1h),8.08(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.83-8.01(m,2h),7.41(t,j＝7.8hz,1h),6.78(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.54(d,j＝2.3hz,1h),3.56-3.76(m,2h),3.42-3.56(m,2h),3.22-3.31(m,1h),2.12-2.40(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:344.1。实施例3:(3r)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸在25℃向3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1，0.12g，0.388mmol)在nmp(5.0ml)中的混合液中加入(r)-吡咯烷-3-甲酸(89.3mg，0.775mmol，销售商:accelachembioinc.,cas#:72580-54-2,cat.#:assy010178)和k3po4(0.165g，0.452mmol)。然后将该混合液在90℃搅拌16小时。将得到的混合液倾入水(30ml)中，并用etoac萃取(50ml)三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到(3r)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(48.0mg，36.0％)，为黄色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.60(brs,1h),8.07(dd,j＝1.59,7.95hz,1h),7.94(t,j＝9.51hz,2h),7.40(t,j＝7.89hz,1h),6.77(dd,j＝2.26,8.99hz,1h),6.52(d,j＝2.20hz,1h),3.57-3.68(m,2h),3.37-3.54(m,2h),3.23-3.31(m,1h),2.16-2.33(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:343.9。实施例4:(3s)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸在25℃向3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1，0.10g，0.323mmol)在nmp(5.0ml)中的混合液中加入(s)-吡咯烷-3-甲酸(74.4mg，0.646mmol，销售商:accelachembioinc.,cas#:72580-53-1,cat.#:assy010177)和k3po4(0.137g，0.646mmol)。然后将该混合液在90℃搅拌16小时。将得到的混合液倾入水(30ml)中，并用etoac萃取(50ml)三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到(3s)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(48.0mg，30.6％)，为黄色固体。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δppm8.15(dd,j＝1.51,8.03hz,1h),8.06(d,j＝8.78hz,1h),7.84(dd,j＝1.51,7.78hz,1h),7.36(t,j＝7.91hz,1h),6.78(dd,j＝2.26,9.03hz,1h),6.57(d,j＝2.26hz,1h),3.72(d,j＝6.78hz,2h),3.42-3.66(m,2h),3.34-3.40(m,1h),2.29-2.57(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:344.0。实施例5:1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸步骤1:1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备将3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3，0.2g，0.68mmol)、吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.264g，2.05mmol，销售商:accelachembioinc.,cas#:198959-37-4,cat.#:assy008084)、k2co3(0.189g，1.36mmol)、cu(0.26g，4.09mmol)在dmf(4.0ml)中的混合液在140℃搅拌10小时。将该混合物冷却至室温，过滤，并将滤液在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。将有机相分离出，并将水相用etoac萃取(30ml)3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的粗品(0.12g)，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:342.2。步骤2:1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸的制备将1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.12g，0.35mmol，粗品，上文制备)、naoh(0.07g，1.76mmol)在thf(2ml)、meoh(2ml)和水(0.5ml)的混合溶剂中的混合液在50℃搅拌3小时。将得到的混合液用2nhcl调节至ph约4，然后用etoac萃取(25ml)。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸的粗品，将其在meoh中重结晶，得到1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(0.024g，20.8％)，为黄色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.43-12.81(m,1h),7.88-7.98(m,2h),7.68-7.77(m,1h),7.32-7.41(m,1h),6.72-6.79(m,1h),6.55(d,j＝1.5hz,1h),3.56-3.68(m,2h),3.44-3.51(m,2h),3.22-3.28(m,1h),2.16-2.31(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:328.2。实施例6:1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸根据流程6制备实施例6:流程6:步骤1:4-溴-2-(2-氯苯基)硫烷基-苄腈的制备在25℃向4-溴-2-氟-苄腈(0.8g，4.0mmol)、2-氯苯硫醇(0.58g，4.0mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液中加入k2co3(1.7g，12.0mmol)。在60℃搅拌10小时后，将得到的混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物与石油醚(30ml)一起搅拌，然后过滤，得到4-溴-2-(2-氯苯基)硫烷基-苄腈(0.7g，54.3％)，为白色固体。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:324.1。步骤2:4-溴-2-(2-氯苯基)硫烷基-苯甲酸的制备向4-溴-2-(2-氯苯基)硫烷基-苄腈(200.0mg，0.616mmol)在etoh(5.0ml)中的溶液中加入naoh水溶液(3mol/l，5ml，15mmol)，并将该混合液在90℃搅拌10小时。然后将得到的混合液用浓hcl调节至ph＝4，得到白色混悬液。然后将该混悬液过滤，收集固体，并真空干燥，得到4-溴-2-(2-氯苯基)硫烷基-苯甲酸(150.0mg，70.8％)，为白色固体。步骤3:3-溴-5-氯-噻吨-9-酮的制备将4-溴-2-(2-氯苯基)硫烷基-苯甲酸(100mg，0.29mmol)在浓硫酸(5ml)中的溶液在90℃在n2气氛下搅拌8小时。将该反应混合物倾入水(25ml)中。将得到的混合液用etoac萃取(30ml)3次。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到3-溴-5-氯-噻吨-9-酮的粗品(100mg，100％)，为白色固体。将粗制的产物未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:326.9。步骤4:1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备向3-溴-5-氯-噻吨-9-酮(50.0mg，0.154mmol)在dmf(2.0ml)中的溶液中加入吡咯烷-3-甲酸甲酯(50.0mg，0.3mmol)和na2co3(163.0mg，1.54mmol)，然后将该混合液在110℃搅拌12小时。然后将该反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的粗品(50.0mg，86.8％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。步骤5:1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸的制备向1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(50.0mg，0.154mmol)在h2o(1.0ml)和dmf(5.0ml)中的溶液中加入naoh(61.6mg，1.54mmol)，并将该混合液在25℃搅拌12小时。将该混合物倾入水(50ml)中，并通过加入盐酸(2mol/l)调节至ph＝5～6。将得到的混合液用dcm萃取(50ml)3次。将合并的有机层减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用dcm:meoh＝20:1洗脱)，得到1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(31.0mg，55.9％)，为黄色固体。1hnmr(甲醇-d4,400mhz):δppm8.39-8.51(m,1h),8.30(d,j＝9.0hz,1h),7.73(s,1h),7.46(t,j＝8.0hz,1h),6.81(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),6.69(d,j＝2.3hz,1h),3.67(d,j＝7.0hz,2h),3.43-3.61(m,2h),3.34-3.38(m,1h),2.27-2.44(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:360.0。实施例7:1-(5-溴-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸根据流程7制备实施例7。流程7:步骤1:4-溴-2-(2-溴苯氧基)苄腈的制备在25℃向2-溴苯酚(3.0g，15.08mmol)和4-溴-2-氟-苄腈(2.85g，16.59mmol)在dmf(40ml)中的混合液中加入k2co3(4.17g，30.16mmol)和cu(5.8g，90.48mmol)。在60℃搅拌16小时后，将得到的混合液倾入中(50ml)水，并用etoac萃取(100ml)3次。将合并的有机层经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到4-溴-2-(2-溴苯氧基)苄腈的粗品(4.2g，78.7％)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:353.9。步骤2:4-溴-2-(2-溴苯氧基)苯甲酸的制备在25℃向4-溴-2-(2-溴苯氧基)苄腈(2.0g，5.7mmol)在二噁烷(15ml)和h2o(15ml)中的混合液中加入naoh(0.68g，17.1mmol)。在90℃搅拌16小时后，将得到的混合液倾入水(50ml)中，并用浓hcl调节至ph＝7，然后用etoac萃取(100ml)3次。将合并的有机层经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到4-溴-2-(2-溴苯氧基)苯甲酸的粗品(1.5g，70.5％)，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:373.0。步骤3:3,5-二溴呫吨-9-酮的制备在n2气氛下将4-溴-2-(2-溴苯氧基)苯甲酸(0.5g，1.352mmol)在浓硫酸(10ml)中的溶液在90℃搅拌15小时。将该反应混合物倾入水(50ml)中。将得到的混合液用etoac萃取(60ml)3次。将合并的有机层经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到3,5-二溴呫吨-9-酮的粗品(0.4g，65.8％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:354.1。步骤4:1-(5-溴-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备在25℃向3,5-二溴呫吨-9-酮(0.2g，0.568mmol)和吡咯烷-3-甲酸甲酯(73.4mg，0.568mmol)在dmf(3ml)中的混合液中加入k2co3(0.12g，0.853mmol)。在90℃搅拌16小时后，将得到的混合液倾入水(50ml)中，并用etoac萃取(300ml)。将有机相经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到1-(5-溴-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的粗品(0.2g，87.5％)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:402.1。步骤5:1-(5-溴-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸的制备在25℃向1-(5-溴-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.2g，0.499mmol，粗品，以上制备)在thf(3ml)和h2o(2ml)的混合溶剂中的混合液中加入lioh.h2o(62.9mg，1.496mmol)，并然后将该混合物在25℃搅拌16小时。将得到的混合液倾入水(50ml)中，并通过加入盐酸(2mol/l)调节至ph＝5～6。将得到的混合液用etoac萃取(300ml)。将有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸的粗品，将其在etoac(20ml)中重结晶，得到1-(5-溴-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(0.07g，36.0％)，为黄色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.12-8.06(m,2h),7.96-7.94(d,j＝8.8hz,1h),7.36-7.32(t,1h),6.78-6.75(t,1h),6.50-6.50(d,j＝2.0hz,1h),3.66-3.61(m,2h),3.50-3.47(m,2h),3.27-3.25(m,1h),2.29-2.20(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:389.1。实施例8:2-[1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-基]乙酸以类似于对实施例2的制备所述的方法，通过在步骤1中使用2-吡咯烷-3-基乙酸作为原料代替吡咯烷-3-甲酸制备实施例8。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.12-12.39(m,1h),8.04-8.12(m,1h),7.89-8.00(m,2h),7.35-7.46(m,1h),6.68-6.78(m,1h),6.41-6.50(m,1h),3.61-3.70(m,1h),3.49-3.59(m,1h),3.37-3.48(m,1h),3.06-3.16(m,1h),2.61-2.73(m,1h),2.43-2.48(m,2h),2.16-2.28(m,1h),1.64-1.82(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:358.0。实施例9:5-氟-3-(1-哌啶基)呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和哌啶作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)和吡咯烷制备实施例9。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.86-8.03(m,2h),7.75(ddd,j＝11.04,8.03,1.25hz,1h),7.39(td,j＝8.03,4.52hz,1h),7.11(dd,j＝9.29,2.26hz,1h),6.93(d,j＝2.26hz,1h),3.47-3.59(m,4h),1.53-1.70(m,6h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:298.1。实施例10:5-氯-3-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用吡咯烷-3-基甲醇作为原料代替吡咯烷制备实施例10。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.08(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.88-8.01(m,2h),7.40(t,j＝7.8hz,1h),6.76(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.39-6.56(m,1h),4.78(t,j＝5.3hz,1h),3.38-3.60(m,4h),3.23(dd,j＝10.2,6.7hz,1h),2.44-2.48(m,1h),1.97-2.19(m,1h),1.83(brdd,j＝12.2,7.2hz,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:330.1。实施例11:1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用吡咯烷-3-甲酸甲酯作为原料代替吡咯烷制备实施例11。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.08(dd,j＝1.63,7.91hz,1h),7.92-8.00(m,2h),7.38-7.44(m,1h),6.76-6.82(m,1h),6.55(d,j＝2.26hz,1h),3.70-3.75(m,1h),3.68(s,3h),3.58-3.65(m,1h),3.46-3.57(m,2h),3.37-3.43(m,1h),2.27-2.36(m,1h),2.17-2.27(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:358.1。实施例12:5-氯-3-(3-羟基-1-哌啶基)呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用哌啶-3-醇作为原料代替吡咯烷制备实施例12。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.08(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.87-7.99(m,2h),7.41(t,j＝7.8hz,1h),7.09(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),6.86(d,j＝2.5hz,1h),4.93(d,j＝4.0hz,1h),3.70-3.95(m,2h),3.60(td,j＝8.3,4.0hz,1h),3.08-3.23(m,1h),3.03(dd,j＝12.8,8.5hz,1h),1.84-1.99(m,1h),1.69-1.84(m,1h),1.37-1.60(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:330.1。实施例13:3-(氮杂环庚烷-1-基)-5-氟-呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和氮杂环庚烷作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)和吡咯烷制备实施例13。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.02(d,j＝9.3hz,1h),7.97(dt,j＝8.0,1.4hz,1h),7.55(ddd,j＝10.8,8.0,1.5hz,1h),7.27-7.37(m,1h),6.90(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),6.67(d,j＝2.5hz,1h),3.57-3.71(m,3h),3.33(dt,j＝3.3,1.6hz,3h),1.87(brs,3h),1.54-1.69(m,3h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:312.1。实施例14:1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)哌啶-3-甲酸以类似于对实施例2的制备所述的方法，通过在步骤1中使用哌啶-3-甲酸作为原料代替吡咯烷-3-甲酸制备实施例14。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.47(s,1h),8.08(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.87-7.98(m,2h),7.40(t,j＝7.9hz,1h),7.13(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),6.91(d,j＝2.3hz,1h),4.01(dd,j＝13.4,3.4hz,1h),3.86(brd,j＝13.1hz,1h),3.25-3.41(m,1h),3.09-3.24(m,1h),2.53-2.61(m,1h),1.91-2.04(m,1h),1.67-1.80(m,2h),1.46-1.63(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:358.1。实施例15:(3r,4s)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例2的制备所述的方法，通过在步骤1中使用(3s,4r)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(cas#:1047651-77-3)作为原料代替吡咯烷-3-甲酸制备实施例15。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.15(brd,j＝6.52hz,1h),8.09(brd,j＝8.78hz,1h),7.81-7.86(m,1h),7.41-7.49(m,2h),7.36(s,1h),7.06-7.12(m,2h),6.80-6.86(m,1h),6.60-6.64(m,1h),3.88-4.08(m,4h),3.79(m,1h),3.57(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:438.0。实施例16:1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例2的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-甲基吡咯烷-3-甲酸(cas#:885953-27-5)作为原料代替吡咯烷-3-甲酸制备实施例16。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.68(brs,1h),8.08(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.80-8.01(m,2h),7.41(t,j＝7.9hz,1h),6.77(dd,j＝8.9,2.1hz,1h),6.53(d,j＝2.3hz,1h),3.85(d,j＝10.5hz,1h),3.37-3.69(m,3h),2.36-2.48(m,1h),1.86-2.05(m,1h),1.36(s,3h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:358.1。实施例17:1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-4,4-二甲基-吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例2的制备所述的方法，通过在步骤1中使用4,4-二甲基吡咯烷-3-甲酸(cas#:261896-35-9)作为原料代替吡咯烷-3-甲酸制备实施例17。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.56-12.68(m,1h),8.06-8.12(m,1h),7.92-7.99(m,2h),7.38-7.44(m,1h),6.74-6.78(m,1h),6.49-6.53(m,1h),3.71(d,j＝8.03hz,2h),3.41(d,j＝10.04hz,1h),3.29(s,1h),2.99(t,j＝8.03hz,1h),1.28(s,3h),1.04(s,3h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:372.0。实施例18:(3r,4s)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-4-(3-吡啶基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例2的制备所述的方法，通过在步骤1使用(3r,4s)-4-(3-吡啶基)吡咯烷-3-甲酸(cas#:1330830-30-2)作为原料代替吡咯烷-3-甲酸中制备实施例18。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.78(brs,1h),8.57-8.70(m,1h),8.18(brd,j＝6.8hz,1h),8.09(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.89-8.02(m,2h),7.67(brs,1h),7.42(t,j＝7.9hz,1h),6.85(brd,j＝8.8hz,1h),6.64(s,1h),3.96-4.12(m,2h),3.84-3.95(m,1h),3.74(brt,j＝9.4hz,1h),3.54-3.66(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:421.1。实施例19:1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例2的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸(cas#:916423-57-9)作为原料代替吡咯烷-3-甲酸制备实施例19。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm14.12(brs,1h),8.07-8.17(m,1h),7.99(brd,j＝9.03hz,2h),7.42(s,1h),6.82-6.90(m,1h),6.65-6.72(m,1h),4.06-4.16(m,1h),3.86(m,1h),3.64-3.74(m,1h),3.52-3.61(m,1h),2.64-2.72(m,1h),2.40-2.48(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:412.0。实施例20:(3s,4r)-1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例2的制备所述的方法，通过在步骤1中使用(3s,4r)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸(cas#:1047651-82-0)作为原料代替吡咯烷-3-甲酸制备实施例20。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.73(brs,1h),8.09(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.85-8.02(m,2h),7.26-7.57(m,5h),6.76-6.90(m,1h),6.54-6.69(m,1h),3.88-4.09(m,2h),3.61-3.86(m,2h),3.38-3.59(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:455.1。实施例21:5-氟-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)制备实施例21。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.96(d,j＝9.03hz,1h),7.91(d,j＝8.03hz,1h),7.69-7.78(m,1h),7.37(td,j＝7.91,4.52hz,1h),6.75(dd,j＝9.03,1.76hz,1h),6.55(s,1h),3.42(m.,4h),2.01(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:284.1。实施例22:1-氯-4-氟-6-吡咯烷-1-基呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1使用6-溴-1-氯-4-氟-呫吨-9-酮(中间体9)作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)制备实施例22。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.02-8.09(m,1h),7.24(s,1h),7.17(br.s.,1h),6.56(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),6.33(d,j＝1.9hz,1h),3.36(t,j＝6.4hz,4h),1.97-2.07(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:318.1。实施例23:1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-2-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和吡咯烷-2-酮作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)和吡咯烷制备实施例23。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.18-8.16(d,j＝8.8hz,1h),8.00-7.96(m,2h),7.87-7.80(m,2h),7.47-7.44(m,1h),3.98-3.95(t,2h),2.63-2.59(t,2h),2.14-2.10(t,2h)ms实测值(esi+)[(m+h)+]:298.0。实施例24:5-氟-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和吡咯烷-3-醇作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)和吡咯烷制备实施例24。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.98-7.95(d,j＝9.2hz,1h),7.92-7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.76-7.72(t,1h),7.41-7.37(m,1h),6.76-6.73(t,1h),6.54(s,1h),5.12-5.11(d,j＝4.0hz,1h),4.46(s,1h),3.57-3.53(m,3h),3.35-3.27(m,1h),2.10-2.05(m,1h),1.99-1.98(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:300.1。实施例25:5-氟-2-甲基-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1使用3-溴-5-氟-2-甲基-呫吨-9-酮(中间体2)作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)制备实施例25。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.09(td,j＝1.3,8.0hz,1h),7.97(s,1h),7.44(ddd,j＝1.6,8.0,10.6hz,1h),7.28-7.23(m,1h),6.68(s,1h),3.58-3.52(t,j＝8.0hz,4h),2.52(s,3h),2.05–2.02(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:298.1。实施例26:1-(5,8-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1使用6-溴-1,4-二氯-呫吨-9-酮(中间体10)作为原料代替3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)制备实施例26。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm14.54-11.04(m,1h),7.93-7.81(m,2h),7.46-7.35(m,1h),6.77-6.68(m,1h),6.42(s,1h),3.72-3.53(m,2h),3.52-3.43(m,2h),3.30-3.20(m,1h),2.38-2.13(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:378.1。实施例27:5-氯-3-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用(3s)-吡咯烷-3-醇作为原料代替吡咯烷制备实施例27。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.09-8.07(d,j＝7.6hz,1h),7.97-7.93(t,2h),7.42-7.38(t,1h),6.77-6.74(d,j＝8.8hz,1h),6.49(s,1h)。5.11-5.10(d,j＝3.6hz,1h),4.47(s,1h),3.58-3.49(m,3h),3.31-3.28(m,1h),2.10-1.99(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:316.1。实施例28:2,5-二氟-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1使用3-溴-2,5-二氟-呫吨-9-酮(中间体16)作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)制备实施例28。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.95(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝14hz,1h),7.36-7.31(m,1h),7.19-7.14(m,1h),6.41(d,j＝7.0hz,1h),3.51-3.47(m,4h),1.94(t,j＝6.5hz,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:302.1。实施例29:5-氟-3-吗啉代-呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和吗啉作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)和吡咯烷制备实施例29。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.31(d,j＝9.29hz,1h),7.21(d,j＝8.03hz,1h),6.75-6.86(m,1h),6.57(td,j＝7.91,4.52hz,1h),6.33(dd,j＝9.16,2.13hz,1h),6.19(d,j＝2.01hz,1h),3.01-3.12(m,4h),2.64-2.74(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:300.0。实施例30:5-氯-3-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用(3r)-吡咯烷-3-醇作为原料代替吡咯烷制备实施例30。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.09-8.07(m,1h),7.98-7.93(m,2h),7.43-7.39(t,1h),6.77-6.75(m,1h),6.50-6.49(d,j＝2.0hz,1h),5.11-5.10(d,j＝3.6hz,1h),4.46(s,1h),3.57-3.49(m,3h),3.31-3.28(m,1h),2.14-1.99(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:316.1。实施例31:5-氟-3-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和(3s)-吡咯烷-3-醇作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)和吡咯烷制备实施例31。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.98-7.95(d,j＝9.2hz,1h),7.92-7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.76-7.72(m,1h),7.40-7.37(m,1h),6.75-6.73(t,1h),6.54(s,1h),5.12-5.11(d,j＝4.0hz,1h),4.46(s,1h),3.57-3.53(m,3h),3.35-3.27(m,1h),2.10-2.05(m,1h),1.99-1.98(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:300.1。实施例32:5-氟-3-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和(3r)-吡咯烷-3-醇作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)和吡咯烷制备实施例32。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.98-7.95(d,j＝9.2hz,1h),7.92-7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.76-7.71(m,1h),7.40-7.37(m,1h),6.76-6.74(d,j＝9.2hz,1h),6.54(s,1h),5.11-5.10(d,j＝5.2hz,1h),4.46(s,1h),3.57-3.53(m,3h),3.34-3.27(m,1h),2.10-2.06(m,1h),1.99-1.98(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:300.1。实施例33:5-氟-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和3-甲氧基吡咯烷作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)和吡咯烷制备实施例33。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.98-7.95(d,j＝9.2hz,1h),7.92-7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.76-7.71(m,1h),7.40-7.37(m,1h),6.76-6.74(d,j＝9.2hz,1h),6.54(s,1h),4.45(s,1h),3.56-3.52(m,3h),3.40(s,3h),3.34-3.27(m,1h),2.10-2.06(m,1h),1.99-1.98(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:314.1。实施例34:5-氟-3-[3-(4-吡啶基)吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和4-吡咯烷-3-基吡啶(cas#:150281-47-3)作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)和吡咯烷制备实施例34。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.74-8.95(m,2h),8.05-8.20(m,3h),7.95-8.02(m,1h),7.54-7.64(m,1h),7.31-7.40(m,1h),6.78-6.89(m,1h),6.65(br.s.,1h),3.94-4.14(m,2h),3.63-3.82(m,3h),2.65-2.77(m,1h),2.27-2.44(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:361.2。实施例35:2-氯-4-氟-6-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1使用6-溴-2-氯-4-氟-呫吨-9-酮(中间体6)作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)制备实施例35。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.12(d,j＝9.03hz,1h),8.01-8.06(m,1h),7.41(dd,j＝9.91,2.38hz,1h),6.63(dd,j＝9.03,2.26hz,1h),6.43(d,j＝2.01hz,1h),3.43(t,j＝6.40hz,4h),2.01-2.18(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:318.1。实施例36:1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-2-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1中使用吡咯烷-2-甲酸甲酯作为原料代替吡咯烷-3-甲酸甲酯制备实施例36。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.04-8.11(m,1h),7.90-8.01(m,2h),7.36-7.45(m,1h),6.64-6.79(m,1h),6.33-6.56(m,1h),4.39-4.54(m,1h),3.56-3.65(m,1h),3.46-3.53(m,1h),2.27-2.38(m,1h),2.08(m.,3h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:343.9。实施例37:1-[9-氧代-5-(三氟甲基)呫吨-3-基]吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1使用3-溴-5-(三氟甲基)呫吨-9-酮(中间体7)作为原料代替3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)制备实施例37。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.52(d,j＝7.8hz,1h),8.16(d,j＝9.0hz,1h),7.94(d,j＝7.5hz,1h),7.40(t,j＝7.7hz,1h),6.65(dd,j＝2.0,9.0hz,1h),6.45(d,j＝2.0hz,1h),3.56-3.76(m,2h),3.42-3.56(m,2h),3.22-3.31(m,1h),2.12-2.40(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:378.1。实施例38:5-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1中使用3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和1-甲基哌嗪作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)和吡咯烷制备实施例34。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.86-8.05(m,2h),7.73(t,j＝8.85hz,1h),7.38(m,1h),7.11(d,j＝8.29hz,1h),6.94(br.s.,1h),3.46(m,4h),2.43(m,4h),2.22(br.s.,3h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:313.1。实施例39:1-(5-氯-2-甲基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1使用3-溴-5-氯-2-甲基-呫吨-9-酮(中间体4)作为原料代替3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)制备实施例39。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.05-8.10(m,1h),7.94(d,j＝7.5hz,1h),7.78(s,1h),7.40(t,j＝7.9hz,1h),6.64(s,1h),3.67-3.77(m,2h),3.52-3.60(m,2h),3.10(td,j＝6.0,2.0hz,1h),2.48(br.s.,3h),2.10-2.21(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:358.0。实施例40:1-(5-氯-8-甲基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1使用6-溴-4-氯-1-甲基-呫吨-9-酮(中间体11)作为原料代替3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)制备实施例40。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.61(s,1h),7.90-7.88(d,j＝8.8hz,1h),7.76-7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.14-7.12(d,j＝8.0hz,1h),6.72-6.70(d,j＝8.4hz,1h),6.42(s,1h),3.63-3.58(m,2h),3.47-3.43(m,2h),3.36-3.29(m,1h),2.79(s,3h),2.28-2.20(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:358.2。实施例41:1-(6-氯-10-氧代-色烯并[3,2-c]吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1使用3,6-二氯色烯并[3,2-c]吡啶-10-酮(中间体12)作为原料代替3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)制备实施例41。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.58(br.s.,1h),8.88(s,1h),8.05(d,j＝7.8hz,1h),7.95(d,j＝7.5hz,1h),7.41(t,j＝7.8hz,1h),6.39(s,1h),3.52-3.86(m,4h),3.14-3.27(m,1h),2.06-2.36(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:345.2。实施例42:1-(5-氯-2-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1使用3-溴-5-氯-2-氟-呫吨-9-酮(中间体13)作为原料代替3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)制备实施例42。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.12-8.10(d,j＝8.0hz,1h),8.02-7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.71-7.68(d,j＝6.8hz,1h),7.45-7.49(m,1h),6.71-6.68(d,j＝6.8hz,1h),3.83-3.82(m,2h),3.67-3.66(m,2h),3.21-3.19(m,1h),2.26-2.22(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:362.0。实施例43:1-(2,5-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1使用3-溴-2,5-二氯-呫吨-9-酮(中间体14)作为原料代替3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)制备实施例43。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.70-8.10(m,3h),7.33(m,1h),6.60(m,1h),3.80-3.91(m,j＝5.0hz,1h),3.68-3.77(m,j＝8.3hz,1h),3.61(d,j＝4.5hz,2h),2.89(m,1h),1.99-2.24(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:378.0。实施例44:1-(5-氯-8-氰基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1使用6-溴-4-氯-9-氧代-呫吨-1-甲腈(中间体15)作为原料代替3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)制备实施例44。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.10-8.05(m,1h),7.94-7.85(m,2h),6.81-6.77(m,1h),6.50-6.48(d,j＝9.6hz,1h),3.64-3.59(m,2h),3.50-3.46(m,2h),3.35-3.27(m,1h),2.33-2.19(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:369.0。实施例45:6-氟-3-吡咯烷-1-基-色烯并[3,2-c]吡啶-10-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1使用2-氯-9-氟-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮(中间体17)作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)制备实施例45。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.90(s,1h),7.91-7.89(d,j＝8.0hz,1h),7.80-7.75(m,1h),7.43-7.39(m,1h),6.44(s,1h),3.59(m,4h),1.99(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:285.1。实施例46:1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-n,n-二甲基-吡咯烷-3-甲酰胺在25℃向1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(实施例3，50mg，0.145mmol)在dmf(5ml)中的溶液中加入二甲胺盐酸盐(17.8mg，218μmol),hatu(83mg，0.218mmol)和n,n-二异丙基乙胺(56.4mg，0.465mmol)。然后将该混合液在室温搅拌1小时。将得到的混合液倾入水(30ml)中，并用etoac萃取(50ml)三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)-n,n-二甲基-吡咯烷-3-甲酰胺，为固体(28.0mg，51.9％).1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.08(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.87-8.02(m,2h),7.41(t,j＝7.9hz,1h),6.78(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.53(d,j＝2.0hz,1h),3.45-3.74(m,5h),3.11(s,3h),2.87(s,3h),2.20-2.32(m,1h),2.01-2.17(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:371.1。实施例47:3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-5-氟-呫吨-9-酮步骤1:7-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯的制备在25℃向3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(0.1g，0.341mmol)在nmp(2ml)中的混合液中加入2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯(86.9mg，0.341mmol，销售商:pharmablock(nanjing)r&dco.ltd,cas#:885270-84-8,cat.#:aspb00717)和k3po4(0.145g，0.682mmol)。然后将该混合液在90℃搅拌16小时。将得到的混合液倾入水(30ml)中，并用etoac萃取(50ml)3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝20:1至1:1洗脱)，得到7-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯(50.0mg，34.5％),ms实测值(esi+)[(m+h)+]:425.1。步骤2:3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-5-氟-呫吨-9-酮的制备在0℃将7-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯(50mg，118μmol)溶于tfa/dcm(1:1)(5ml)中。将该反应混合物温至室温，并搅拌1小时。将得到的混合液减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-5-氟-呫吨-9-酮(20mg，39％)，为固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.35(brs,1h),7.98(d,j＝8.8hz,1h),7.87-7.94(m,1h),7.75(ddd,j＝11.0,8.0,1.5hz,1h),7.39(td,j＝8.0,4.5hz,1h),6.57(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.46(d,j＝2.0hz,1h),3.92-4.13(m,4h),3.06(brt,j＝6.9hz,2h),3.01-3.12(m,2h),2.13(brt,j＝7.0hz,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:325.1。实施例48:3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-5-氟-呫吨-9-酮步骤1:7-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁基酯的制备在25℃向3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(0.1g，0.341mmol)在nmp(2ml)中的混合液中加入2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁基酯(116mg，0.512mmol，销售商:accelachembioinc.,cas#:236406-49-8,cat.#:assy009380)和k3po4(0.145g，0.682mmol)。然后将该混合液在90℃搅拌16小时。将得到的混合液倾入水(30ml)中，并用etoac萃取(50ml)3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝20:1至1:1洗脱)，得到7-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁基酯(55.0mg，36.8％),ms实测值(esi+)[(m+h)+]:439.1。步骤2:3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-5-氟-呫吨-9-酮的制备在0℃将7-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁基酯(50.0mg，0.114μmol)溶于tfa/dcm(1:1)(5ml)中。将该反应混合物温至室温，并在室温搅拌1小时。将得到的混合液减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到3-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-5-氟-呫吨-9-酮(27mg，52％)，为固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.35(s,1h),7.99(d,j＝8.8hz,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.75(ddd,j＝11.0,8.0,1.5hz,1h),7.39(td,j＝8.0,4.6hz,1h),6.73(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.54(d,j＝2.0hz,1h),3.44-3.57(m,4h),3.35-3.43(m,2h),3.16(brt,j＝7.2hz,2h),1.97-2.13(m,2h),1.83-1.93ppm(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:338.9。实施例49:3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟-呫吨-9-酮步骤1:4-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯的制备在25℃向3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(0.1g，0.341mmol)在nmp(2ml)中的混合液中加入1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(0.137g，0.682mmol，vendoraccelachembioinc.,cas#:112275-50-0,cat.#:assy004264)和k3po4(0.145g，0.682mmol)。然后将该混合液在90℃搅拌16小时。将得到的混合液倾入水(30ml)中，并用etoac萃取(50ml)三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用洗脱pe:etoac＝20:1至1:1)，得到4-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(141.0mg，100％),ms实测值(esi+)[(m+h)+]:413.0。步骤2:3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟-呫吨-9-酮的制备在0℃将4-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(141.0mg，0.342mmol)溶于tfa/dcm(1:1)(5ml)中。将该反应混合物温至室温，并搅拌1小时，将得到的混合液减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到3-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-氟-呫吨-9-酮(9mg，6.2％)，为固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.73(brs,1h),8.02(d,j＝9.0hz,1h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.78(ddd,j＝11.1,8.1,1.4hz,1h),7.41(td,j＝8.0,4.5hz,1h),7.04(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),6.93(d,j＝2.3hz,1h),3.85-3.93(m,2h),3.70(t,j＝6.0hz,2h),3.18(brs,2h),2.53(brd,j＝1.8hz,2h),2.05-2.15ppm(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:312.9。实施例50:3-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-氟-呫吨-9-酮步骤1:n-[(3s)-1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯的制备在25℃向3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(0.1g，0.342mmol)在nmp(2ml)中的混合液中加入k3po4(108.9mg，0.514mmol)和n-[(3s)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(95.6mg，0.514mmol)，在90℃搅拌16小时后，将得到的混合液倾入水(50ml)中，并用etoac萃取(200ml)。将有机相经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝20:1至1:1洗脱)，得到n-[(3s)-1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(0.09g，66.2％)，为黄色固体，ms实测值(esi+)[(m+h)+]:399.2。步骤2:3-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-氟-呫吨-9-酮的制备将n-[(3s)-1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(0.09g，0.226mmol)在氯化氢溶液(4m，在etoac中，3.0ml)中的溶液在25℃搅拌16小时。然后将得到的混悬液过滤，并将固体用etoac(10ml)洗涤两次。然后收集固体，得到3-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-氟-呫吨-9-酮(35.0mg，46.1％)，为黄色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.45(s,2h),8.02-7.99(d,j＝8.8hz,1h),7.93-7.91(d,j＝8.0hz,1h),7.78-7.73(t,1h),7.41-7.39(t,1h),6.79-6.76(m,1h),6.61-6.61(d,j＝2.0hz,1h),4.01(s,1h),3.74-3.71(m,1h),3.66-3.64(m,1h),3.55-3.52(m,2h),2.38-2.35(m,1h),2.21-2.18(m,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:299.2。实施例51:3-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-氟-呫吨-9-酮步骤1:n-[(3r)-1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯的制备在25℃向3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(300.0mg，1.02mmol)在nmp(10ml)中的混合液中加入k3po4(326.0mg，1.54mmol)和n-[(3r)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(229.0mg，1.23mmol)。然后将该混合液在100℃搅拌16小时。将得到的混合液倾入中(20ml)水，并用etoac萃取(40ml)3次。将合并的有机相经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用洗脱pe:etoac＝1:1)，得到n-[(3r)-1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(282.0mg，69.15％)，为黄色固体。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:399.2。步骤2:3-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-氟-呫吨-9-酮的制备在0℃向n-[(3r)-1-(5-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(270.0mg，0.678mmol)在dcm(15.0ml)中的溶液中滴加氯化氢溶液(4m，在etoac中，4ml)。在20℃搅拌15小时中，将该反应混合物减压浓缩，得到3-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-氟-呫吨-9-酮(45.0mg，19.8％)，为棕色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.11(d,j＝9.2hz,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.64-7.59(m,1h),7.35(dt,j＝4.4,8.0hz,1h),6.84(dd,j＝2.3,9.0hz,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),4.15(br.s.,1h),3.85(dd,j＝6.2,11.5hz,1h),3.87-3.73(m,1h),3.63-3.59(m,2h),2.60-2.55(m,1h),2.28(tdd,j＝4.2,8.4,13.0hz,1h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:299.0。实施例52:1-(5'-氟螺[四氢呋喃-2,9'-呫吨]-3'-基)吡咯烷在-30℃向3-氯丙-1-醇(80.1mg，0.85mmol)在无水thf(5ml)中的冷却的溶液中滴加异丙基氯化镁溶液(0.5m，中thf中，0.8ml，0.4mmol)。添加完毕后，将该反应混合物在-30℃搅拌30分钟。然后在-30℃将得到的混合液滴加至5-氟-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮(120mg，0.4μmol)在thf中的冷却的溶液中。添加完毕后，将得到的混合液在室温搅拌2小时，然后用饱和的nh4cl溶液(15ml)稀释，并用etoac萃取(20ml)3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到1-(5'-氟螺[四氢呋喃-2,9'-呫吨]-3'-基)吡咯烷(2.0mg，1.2％)，为白色固体。1hnmr(cd3cl,400mhz):δppm8.09(brd,j＝9.3hz,1h),7.98-8.06(m,1h),7.18-7.26(m,1h),6.91(brd,j＝9.0hz,1h),6.65(brdd,j＝8.9,2.4hz,1h),6.50(brd,j＝2.3hz,1h),3.76(brt,j＝6.5hz,2h),3.37-3.51(m,2h),1.94-2.17(m,5h),1.31-1.40ppm(m,5h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:325.9。实施例53:1-(5-氯-8-羟基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸根据流程8制备实施例53。流程8:步骤1:1-(5-氯-8-甲氧基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备在25℃向6-溴-4-氯-1-甲氧基-呫吨-9-酮(0.3g，0.915mmol)在dmso(8.0ml)中的混合液中加入吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.23g，1.372mmol)和dbu(0.34g，1.732mmol)。然后将该混合液在90℃搅拌16小时。将得到的溶液倾入中(100ml)水，并用etoac萃取(150ml)3次。将有机相经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到1-(5-氯-8-甲氧基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的粗品(0.35g，15％纯度)，为淡黄色固体，将其未经进一步纯化地地用于下一个步骤。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:388.1。步骤2:1-(5-氯-8-羟基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸的制备在室温向1-(5-氯-8-甲氧基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.23g，粗品，以上制备)和dcm(8ml)中的混合液中加入bbr3(0.74g，2.95mmol)，并然后将该混合物在室温搅拌16小时。然后将该混合物减压浓缩，并将残余物经制备型hplc纯化，得到1-(5-氯-8-羟基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(0.07g，两步骤21.5％)，为黄色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ13.239(s,1h),7.927-7.904(d,j＝9.2hz,1h),7.754-7.732(d,j＝8.8hz,1h),6.786-6.748(m,2h),6.488(s,1h),3.659-3.609(m,2h),3.501-3.485(m,2h),3.274-3.257(m,1h),2.269-2.211(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:360.1。实施例54:1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷步骤1:1-(5-氯-9-亚甲基-呫吨-3-基)吡咯烷的制备在-78℃向5-氯-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮(460mg，1.53mmol)在thf(3ml)中的冷却的溶液中滴加甲基锂(1m，在己烷中，1.84ml，1.84mmol)。添加完毕后，将该反应混合物温至室温，并搅拌3小时。然后将该反应通过nh4cl溶液(3ml)淬灭，并将得到的混合液用etoac萃取(10ml)3次。将合并的有机层减压浓缩，得到1-(5-氯-9-亚甲基-呫吨-3-基)吡咯烷的粗产物(300mg，65.6％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:298.1步骤2:1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷的制备向1-(5-氯-9-亚甲基-呫吨-3-基)吡咯烷(120mg，403μmol)在etoac(5ml)中的溶液中加入pd/c(20mg)。将得到的混合液在h2气氛下在室温氢化过夜。反应完成后，将该混合液经硅胶垫过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷(5mg，4％)，为白色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.37(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.31(d,j＝7.5hz,1h),7.14(d,j＝8.3hz,1h),7.04-7.11(m,1h),6.38(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),6.22(d,j＝2.5hz,1h),4.07(q,j＝6.9hz,1h),3.24(brt,j＝6.7hz,4h),1.90-1.99(m,4h),1.36ppm(d,j＝7.0hz,3h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:300.0。实施例55:1-(5-氯-9h-呫吨-3-基)吡咯烷向5-氯-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮(800mg，2.67mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入bh3.me2s(2m，在thf中，10.7ml，21.4mmol)，然后将该混合物在60℃搅拌12小时。反应完成后，然后将该混合物减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝10:1至1:2洗脱)，得到1-(5-氯-9h-呫吨-3-基)吡咯烷(650mg，81％)，为白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm7.23-7.28(m,1h),6.89-7.11(m,3h),6.30-6.43(m,2h),3.93-4.03(m,2h),3.31(s,4h),1.97-2.08(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:287.4。实施例56:1-(2,4,5-三氯-9h-呫吨-3-基)吡咯烷向1-(5-氯-9h-呫吨-3-基)吡咯烷(20mg，70μmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入ncs(27.9mg，210μmol)。在室温搅拌2小时后，将得到的混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝10:1至1:2洗脱)，得到1-(2,4,5-三氯-9h-呫吨-3-基)吡咯烷(15mg，60.4％)，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm7.30-7.34(m,1h),7.14(m,1h),7.07-7.11(m,1h),7.01(s,1h),4.04(s,2h),3.35(t,j＝6.40hz,4h),2.00-2.06(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:356.2。实施例57:1-[5-氯-9-(氧杂环丁烷-3-基)-9h-呫吨-3-基]吡咯烷向1-(5-氯-9h-呫吨-3-基)吡咯烷(70mg，245μmol)和nah(60％，在矿物油中)(100mg，2.5mmol)在thf(2ml)和dmso(2ml)的混合溶剂中的溶液中加入3-溴氧杂环丁烷(268mg，1.96mmol)，然后将该混合物在65℃搅拌48小时。将该反应用饱和的nacl水溶液(20ml)淬灭，并将得到的混合液用etoac萃取(30ml)3次。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物经制备型hplc纯化，得到1-[5-氯-9-(氧杂环丁烷-3-基)-9h-呫吨-3-基]吡咯烷(8.4mg，9.3％)，为白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm7.32(d,j＝8.03hz,1h),7.12(d,j＝7.53hz,1h),7.06(d,j＝8.28hz,1h),6.99(s,1h),6.45(s,1h),6.33-6.39(m,1h),4.63-4.71(m,2h),4.54(q,j＝7.53hz,2h),4.10(d,j＝9.03hz,1h),3.27-3.36(m,4h),3.17(dd,j＝7.53,15.81hz,1h),2.00-2.08(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:342.1。实施例58:乙酸[(2-氯-3-氟-苯基)-(5-氯-3-吡咯烷-1-基-9h-呫吨-9-基)甲基]酯在-78℃向1-(5-氯-9h-呫吨-3-基)吡咯烷(50mg，175μmol)在thf(15ml)中的冷却的溶液中滴加n-buli(2.4m，在庚烷中，1.1ml，2.64mmol)，同时保持温度低于-60℃。将该反应混合物在-78℃搅拌15分钟后，向该溶液中加入2-氯-3-氟苯甲醛(277mg，1.75mmol，溶于1mlthf中)，并将得到的反应混合液在-78℃再搅拌2小时。然后向该反应混合物中再加入醋酸酐(2.6g，175μmol)和tea(3.5g，175μmol)。将得到的混合液在室温再搅拌12小时，然后用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝100:1至2:1洗脱)，得到乙酸[(2-氯-3-氟-苯基)-(5-氯-3-吡咯烷-1-基-9h-呫吨-9-基)甲基]酯(4.0mg，4％)，为白色粉末。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm7.43(dd,j＝1.51,7.78hz,1h),7.34-7.40(m,1h),7.27-7.34(m,1h),6.90-7.05(m,2h),6.72-6.89(m,2h),6.22-6.33(m,2h),6.04-6.08(m,1h),4.47(dd,j＝5.40,10.67hz,1h),3.23(m,4h),1.92-2.00(m,7h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:486.1。实施例59:5-氯-3-吡咯烷-1-基-9-(三氟甲基)呫吨-9-醇向5-氯-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮(100mg，334μmol)在thf(2ml)中的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(285mg，2mmol)、tbaf(1m，在thf中，3.34ml，3.34mmol)，然后将该混合物在室温搅拌48小时。然后将该反应混合物减压浓缩，并将残余物经制备型hplc纯化，得到5-氯-3-吡咯烷-1-基-9-(三氟甲基)呫吨-9-醇(7.8mg，6.2％)，为白色粉末。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm7.84-7.90(m,1h),7.67-7.73(m,1h),7.42-7.47(m,1h),7.11(s,1h),6.44-6.49(m,1h),6.38-6.42(m,1h),3.33-3.38(m,4h),1.99-2.07(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:370.0。实施例60:1-[5-氯-9-甲氧基-9-(三氟甲基)呫吨-3-基]吡咯烷向5-氯-3-吡咯烷-1-基-9-(三氟甲基)呫吨-9-醇(50mg，135μmol)和dmap(120mg，984μmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入三氟醋酸酐(120mg，426μmol)。将得到的混合液在室温搅拌20小时，然后向该反应中加入meoh(10ml)。将该混合液在室温再搅拌30min，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝100:1至2:1洗脱)，得到1-[5-氯-9-甲氧基-9-(三氟甲基)呫吨-3-基]吡咯烷(20mg，32.8％)，为油状物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm7.59-7.65(m,1h),7.50-7.54(m,1h),7.44-7.48(m,1h),7.15(s,1h),6.50-6.55(m,1h),6.43-6.46(m,1h),3.38(brt,j＝6.65hz,4h),3.10(s,3h),2.06(td,j＝3.26,6.53hz,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:384.0。实施例61:1-[5-氯-9-(三氟甲基)-9h-呫吨-3-基]吡咯烷向5-氯-3-吡咯烷-1-基-9-(三氟甲基)呫吨-9-醇(50mg，135μmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(300mg，412μl，2.58mmol)和bf3.oet2(280mg，250μl，1.97mmol)，然后将得到的混合液在室温搅拌过夜。反应完成后，将该混合物减压浓缩，并将残余物经制备型hplc纯化，得到1-[5-氯-9-(三氟甲基)-9h-呫吨-3-基]吡咯烷(6.0mg，11.9％)，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm7.59(dd,j＝1.38,7.91hz,1h),7.44(s,1h),7.18-7.28(m,2h),6.44-6.51(m,1h),6.34(d,j＝2.51hz,1h),5.15(brd,j＝9.03hz,1h),3.28(brt,j＝6.53hz,4h),1.97(td,j＝3.39,6.27hz,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:354.1。实施例62:1-(5-氟-9h-呫吨-3-基)吡咯烷向5-氟-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮(700mg，2.1mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入bh3.me2s(2m，在thf中，5ml，10.0mmol)，然后将该混合物在60℃搅拌12小时。反应完成后，然后将该混合物减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化(用pe:etoac＝10:1至1:2洗脱)，得到1-(5-氟-9h-呫吨-3-基)吡咯烷(250mg，44.2％)，为白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm6.87-7.06(m,4h),6.37(s,2h),3.98(s,2h),3.29(t,j＝6.65hz,4h),2.02(td,j＝3.29,6.71hz,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:270.2。实施例63:9-氟-2-吡咯烷-1-基-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮根据流程9制备实施例63。流程9:步骤1:6-氯-2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-甲酸的制备将2,6-二氯吡啶-3-甲酸(6.68g，31.8mmol)、2-氟苯酚(3.0g，26.8mmol)、k2co3(7.4g，53.6mmol)和cu(10.2g，160.6mmol)在干燥的dmf(60ml)中的混合液在100℃搅拌16小时。然后将得到的混合液过滤，将滤液倾入水(500ml)中，并用2nhcl调节至ph～5。将得到的混合液用etoac萃取(300ml)3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到粗制的产物6-氯-2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-甲酸(粗品，7.0g，76.8％纯度)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:268.1步骤2:9-氟-2-羟基-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮将6-氯-2-(2-氟苯氧基)吡啶-3-甲酸(1.5g，5.6mmol，以上制备的粗品)在浓h2so4(20.0ml)中的混合液在90℃搅拌16小时。将得到的混合液倾入冰(100g)中，并搅拌15分钟，得到白色混悬液。将得到的混悬液过滤，并将固体真空干燥，得到9-氟-2-羟基-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮(0.8g,61.5％)，为浅色固体。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:231.9。步骤3:三氟甲磺酸(9-氟-5-氧代-色烯并[2,3-b]吡啶-2-基)酯在0℃向9-氟-2-羟基-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮(180.0mg，0.779mmol)在dcm(10ml)中的混合液中加入tea(197.0mg，1.95mmol)和三氟甲磺酸酐(330.0mg，1.17mmol)。将该混合液在室温搅拌2小时。然后将该反应用水(20ml)淬灭，并将得到的混合液用dcm(20ml)萃取3次。将合并的有机层经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到三氟甲磺酸(9-氟-5-氧代-色烯并[2,3-b]吡啶-2-基)酯的粗品(207.0mg，73.20％)，为类白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:364.0。步骤4:9-氟-2-吡咯烷-1-基-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮的制备将三氟甲磺酸(9-氟-5-氧代-色烯并[2,3-b]吡啶-2-基)酯(200.0mg，0.551mmol)在吡咯烷(10.0ml)中的混合液在60℃搅拌15小时。然后将该混合物减压浓缩，并将残余物经制备型hplc纯化，得到9-氟-2-吡咯烷-1-基-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮(35.0mg，22.36％)，为淡黄色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3):δppm8.36(d,j＝8.8hz,1h),8.06-8.04(m,1h),7.47(ddd,j＝1.5,8.2,10.1hz,1h),7.33-7.28(m,1h),6.50(d,j＝8.8hz,1h),3.75-3.90(m,2h),3.48-3.59(m,2h),1.97-2.10(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:285.0。实施例64:9-氯-2-吡咯烷-1-基-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮以类似于对实施例63的制备所述的方法，通过在步骤1中使用2-氯苯酚作为原料代替2-氟苯酚制备9-氯-2-吡咯烷-1-基-色烯并[2,3-b]吡啶-5-酮。1hnmr(400mhz,meod-d4):δppm8.29-8.27(d,j＝8.8hz,1h),8.15-8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.89-7.87(t,1h),7.43-7.39(t,1h),6.71-6.69(d,j＝8.8hz,1h),3.77(m,2h),3.57(m,2h),2.14-2.09(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:301.1。实施例65:5-氯-3-[3-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮在25℃向1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(实施例3，0.50g，0.145mmol)在dmf(2ml)中的溶液中加入吗啉(12.7mg，0.145mmol)、hatu(55.3g，0.145mmol)和n,n-二异丙基乙胺(18.8mg，0.145mmol)。在室温搅拌1小时后，将得到的混合液倾入水(30ml)中，并用etoac萃取(50ml)三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到5-氯-3-[3-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-1-基]呫吨-9-酮，为固体(13.0mg，21.6％)。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.07-8.11(m,1h),7.93-7.99(m,2h),7.38-7.44(m,1h),6.76-6.82(m,1h),6.54(d,j＝2.26hz,1h),3.53-3.74(m,8h),3.44-3.52(m,5h),2.11-2.28(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:413.1。实施例66:1-(5-氯-8-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸根据流程10制备实施例66。流程10:步骤1:4-溴-2-(2-氯-5-氟-苯氧基)苄腈的制备在25℃向4-溴-2-氟-苄腈(4.9g，24.7mmol)、2-氯-5-氟-苯酚(3.0g，2.6mmol)在dmf(50ml)中的溶液中加入k2co3(1.7g，12.0mmol)、cu粉(7.9g，123.3mmol)，并然后将该混合物在120℃搅拌16小时。将该反应混合物冷却至20℃，并倾入水(100ml)中。通过滴加1nhcl将得到的混合液调节至ph＝4～5，然后用etoac萃取(250ml)两次。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到4-溴-2-(2-氯-5-氟-苯氧基)苄腈的粗品(5.0g，65.3％纯度)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:357.9。步骤2:1-[3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-4-氰基-苯基]吡咯烷-3-甲酸的制备向4-溴-2-(2-氯-5-氟-苯氧基)苄腈(2.5g，7.6mmol，上文制备)在dmf(20ml)中的溶液中加入吡咯烷-3-甲酸甲酯(1.5g，11.5mmol)和k2co3(3.1g，22.8mmol)，然后将该混合液在110℃搅拌12小时。然后将该反应混合物用水(50ml)稀释，并将得到的混悬液过滤。收集滤饼，并经制备型hplc纯化，得到1-[3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-4-氰基-苯基]吡咯烷-3-甲酸(0.5g，18.2％)，为黄色固体。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:361.0。步骤3:1-(5-氯-8-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸的制备将1-[3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-4-氰基-苯基]吡咯烷-3-甲酸(150mg，0.41mmol)在多磷酸(2ml)中的溶液在150℃在n2气氛下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用水(10ml)稀释。将得到的混悬液过滤，并将滤饼经制备型hplc纯化，得到1-(5-氯-8-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(20mg，13.3％)，为黄色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.64(s,1h),7.91-7.83(m,2h),7.19-7.16(m,1h),6.69-6.66(m,1h),6.38(s,1h),3.60-3.56(m,2h),3.55-3.44(m,2h),3.26-3.24(m,1h),2.25-2.19(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:362.0。实施例67:1-[5-氯-9-氧代-8-(三氟甲基)呫吨-3-基]吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1使用6-溴-4-氯-1-(三氟甲基)呫吨-9-酮(中间体18)作为原料代替3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)制备实施例67。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.66(s,1h),8.12-8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.96-7.93(d,j＝8.8hz,1h),7.81-7.79(d,j＝8.4,1h),6.82-6.79(d,j＝8.8,1h),6.52(s,1h),3.67-3.64(m,2h),3.63-3.61(m,2h),3.29-3.27(m,1h),2.28-2.20(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:412.0。实施例68:2-氯-5-氟-3-吡咯烷-1-基-呫吨-9-酮以类似于对实施例1的制备所述的方法，通过在步骤1使用3-溴-2-氯-5-氟-呫吨-9-酮(中间体19)作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)制备。实施例681hnmr(cdcl3,400mhz):δppm8.09(s,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.38-7.33(m,1h),7.20-7.16(m,1h),6.60(s,1h),3.59(t,j＝6.4hz,4h),1.96-1.92(m,4h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:318.0。实施例69:(3r)-1-(5,8-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例5的制备所述的方法，通过在步骤1使用6-溴-1,4-二氯-呫吨-9-酮(中间体10)和(3r)-吡咯烷-3-甲酸甲酯作为原料代替3-溴-5-氟-呫吨-9-酮(中间体3)和吡咯烷-3-甲酸甲酯制备实施例69。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.97-7.79(m,2h),7.34-7.32(d,j＝8.0hz,1h),6.66-6.64(d,j＝8.0hz,1h),6.29(s,1h),3.48-3.16(m,4h),2.99-2.89(m,1h),2.20-2.14(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:377.8。实施例70:1-(5,7-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸根据流程11制备实施例70。流程11:步骤1:4-溴-2-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸甲酯的制备将4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(3.0g，12.9mmol)、2,4-二氯苯酚(2.1g，12.9mmol)、k2co3(3.6g，25.7mmol)和cu(4.9g，77.2mmol)在干燥的dmf(20ml)中的混合液在100℃搅拌16小时。然后将得到的混合液过滤，并将滤液在etoac(300ml)和水(300ml)之间分配。将有机层分离，并将水相用etoac萃取(300ml)3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到4-溴-2-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸甲酯(粗品，4.5g)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:376.9。步骤2:4-溴-2-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸的制备将4-溴-2-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸甲酯(4.5g，12.0mmol，以上制备的粗品)、naoh(1.4g，35.9mmol)在甲醇(100ml)和水(20ml)的混合溶剂中的混合液在60℃搅拌4小时。将得到的混合液用浓hcl调节至ph＝4，得到混悬液。通过过滤收集固体，并减压干燥，得到4-溴-2-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸(粗品，2.4g)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:362.9。步骤3:6-溴-2,4-二氯-呫吨-9-酮的制备将4-溴-2-(2,4-二氯苯氧基)苯甲酸(2.4g，6.7mmol，以上制备的粗品)和h2so4(50.0ml)的混合液在100℃搅拌16小时。将该混合物倾入冰(100g)中，并用etoac萃取(400ml)3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到6-溴-2,4-二氯-呫吨-9-酮(1.5g，粗品)，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:342.8。步骤4:1-(5,7-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备将6-溴-2,4-二氯-呫吨-9-酮(0.5g，1.4mmol，以上制备的粗品)、吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.24g，1.4mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.73g，2.9mmol)在dmso(10ml)中的混合液在100℃搅拌10小时。将该混合物冷却，并在乙酸乙酯(150ml)和水(80ml)之间分配。将有机相分离，并将水相用etoac萃取(150ml)两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到1-(5,7-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的粗品(0.45g)，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:392.0。步骤5:1-(5,7-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸的制备将1-(5,7-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.45g，1.1mmol，粗品，以上制备)、氢氧化锂一水合物(0.14g，3.44mmol)在thf(2ml)、meoh(2ml)和水(0.5ml)的混合溶剂中的混合液在50℃搅拌3小时。将得到的混合液用2nhcl调节至ph约4，然后用etoac萃取(25ml)。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到1-(5,7-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸的粗品，将其经制备型hplc纯化，得到1-(5,7-二氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(57.0mg，13.7％)，为黄色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.64(s,1h),8.09(s,1h),8.09(s,1h),7.92-7.90(d,j＝9.2hz,1h),6.74-6.72(d,j＝9.2hz,1h),6.47(s,1h),3.64-3.59(m,2h),3.48-3.46(m,2h),3.46-3.34(m,1h),2.28-2.08(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:378.0。实施例71:1-(5-氯-7-氟-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例70的制备所述的方法，通过在步骤1中使用2-氯-4-氟-苯酚作为原料代替2-氯-4-氟-苯酚制备实施例71。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.03(dd,j＝8.2,3.1hz,1h),7.95(d,j＝8.8hz,1h),7.77(dd,j＝8.3,3.0hz,1h),6.79(dd,j＝9.0,2.0hz,1h),6.52(d,j＝1.8hz,1h),3.60-3.69(m,2h),3.46-3.49(m,2h),3.22-3.33(m,1h),2.19-2.30(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:362.0。实施例72:(3s)-1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例4的制备所述的方法，通过使用3-溴-5-氯-噻吨-9-酮(化合物6c)代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)制备实施例72。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.60(brs,1h),8.31-8.54(m,1h),8.14-8.30(m,1h),7.83-7.97(m,1h),7.43-7.65(m,1h),6.76-6.97(m,2h),3.55-3.68(m,2h),3.40-3.53(m,2h),3.21-3.29(m,1h),2.15-2.32(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:359.8。实施例73:(3r)-1-(5-氯-9-氧代-噻吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例3的制备所述的方法，通过使用3-溴-5-氯-噻吨-9-酮(化合物6c)代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)制备实施例73。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm12.60(brs,1h),8.31-8.54(m,1h),8.14-8.30(m,1h),7.83-7.97(m,1h),7.43-7.65(m,1h),6.76-6.97(m,2h),3.55-3.68(m,2h),3.40-3.53(m,2h),3.21-3.29(m,1h),2.15-2.32(m,2h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:359.8。实施例74:(3r)-1-(5-氯-2-甲基-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸以类似于对实施例3的制备所述的方法，通过使用3-溴-5-氯-2-甲基-呫吨-9-酮(中间体4)作为原料代替3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1)制备实施例74。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm8.10-8.08(m,1h),7.96-7.94(m,1h),7.79(m,1h),7.39-7.43(m,1h),6.65-6.67(m,1h),3.72-3.74(m,2h),3.57-3.61(m,2h),3.16-3.20(m,1h),2.14-2.30(m,2h),1.35(s,3h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:358.1。实施例75:1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸根据流程12制备实施例75。流程12:步骤1:1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯的制备将3-溴-5-氯-呫吨-9-酮(中间体1，309mg，1.0mmol)、吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯(256mg，1.5mmol)、k3po4(0.14g，0.650mmol)(424mg，2.0mmol)在dmf(10ml)中的混合液在100℃搅拌10小时。将该混合物冷却，并在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分配。分离出有机相，并将水相用etoac萃取(100ml)两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯的粗品(300mg)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:400.1。步骤2:1-(5-氯-9-亚甲基-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯的制备在-78℃向1-(5-氯-9-氧代-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯(300mg，0.75mmol，以上制备的粗品)在thf(4ml)中的冷却的溶液中滴加甲基锂(1m在己烷中，1.5ml，1.5mmol)。添加完毕后，将该反应混合物温至室温，并搅拌3小时。然后将该反应通过nh4cl溶液(3ml)淬灭，并将得到的混合液用etoac萃取(10ml)3次。将合并的有机层减压浓缩，得到1-(5-氯-9-亚甲基-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯的粗产物(290mg，97.5％)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:398.1步骤3:1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯的制备向1-(5-氯-9-亚甲基-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯(200mg，0.5mmol)在meoh(5ml)中的溶液中加入pd/c(20mg)。将得到的混合液在h2气氛下在室温氢化过夜。反应完成后，将该反应混合液经硅胶垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯的粗品(200mg)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:400.1。步骤5:1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸的制备将1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯(200mg)在浓盐酸(5ml)中的混悬液在回流下搅拌2小时。反应完成后，将该混合物减压浓缩。将残余物经制备型hplc纯化，得到1-(5-氯-9-甲基-9h-呫吨-3-基)吡咯烷-3-甲酸(11.0mg，6.4％)，为黄色固体。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δppm7.36(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.31(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.14(d,j＝8.3hz,1h),7.07(t,j＝7.8hz,1h),6.39(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),6.23(d,j＝2.4hz,1h),4.07(q,j＝7.0hz,1h),3.38-3.54(m,2h),3.24-3.37(m,2h),3.11-3.23(m,1h),2.08-2.29(m,2h),1.35(d,j＝6.8hz,3h)。ms实测值(esi+)[(m+h)+]:344.1。参考化合物:5,8-二羟基-3-甲氧基-1-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]氧基-呫吨-9-酮(当药醇苷)cn104370871(a)中公开的当药醇苷用作参考化合物。生物学实例实施例76:hepdes199初步筛选实验该实验用于初步筛选新的cccdna抑制剂。hepdes19是工程化的细胞系，其含有1.1单位长度的hbv基因组，并且来自转基因的pgrna转录由四环素(tet)控制。在没有tet的情况下，pgrna转录将被诱导，但是由于hbeag起始密码子前非常短的前导序列干扰起始密码子，因此不能从该pgrna产生hbve抗原(hbeag)。只有在cccdna形成后，缺失的前导序列和起始密码子突变才能从pgrna的3’-末端冗余中恢复，然后可以合成hbeag。因此，hbeag可用作cccdna的替代标记(zhou,t.等人,antiviralres(2006),72(2),116-124；guo,h。等人,j.virol(2007),81(22),12472-12484)。将hepdes19细胞以每个t150烧瓶2×106个细胞接种，并用培养基培养5天(达尔伯克改良伊格尔培养基：营养混合物f-12(dmem:f12,gibcocat.11320-82)、10％胎牛血清(fbs,clontechcat.631101)、0.1mm非必需氨基酸溶液(neaa,gibcocat.11140-050)、50μg/ml青霉素-链霉素(ps,invitrogencat.15140-163)、500μg/ml遗传霉素(g418,invitrogencat.10131-027)，含有3μg/mltet(sigma,cat.87128))。然后将细胞以4×106个细胞/t150接种于如上所述的相同培养基(不存在tet)中8天。然后收获细胞，并以2×106个细胞/ml的密度冷冻。对于化合物测试，将冷冻的细胞解冻，并以每孔6×104个细胞的密度接种到96孔板中。接种后24小时，将用二甲基亚砜(dmso，sigma，cat.d2650)制备的化合物的半对数连续稀释液用如上所述的相同培养基进一步稀释，然后将它们加入细胞中以达到所需的最终化合物浓度和1％dmso浓度。然后将板在37℃再温育5天，然后测量hbeag水平和细胞活力。用酶联免疫吸附测定(elisa)试剂盒(shanghaikehuadiagnosticmedicalproductsco.,ltd)测量细胞外hbeag水平。使用细胞计数试剂盒-8(donjindo,cat.ck04-20)评估细胞活力。使用4参数逻辑曲线拟合方法从剂量响应曲线导出ic50值。如本文所述测试本发明化合物抑制细胞外hbeag水平的能力。已发现本发明化合物的ic50在50μm以下。已发现具体的式i化合物具有低于5.0μm的ic50。hepdes19初步筛选实验的结果在表1中给出。表1：hepdes19初步筛选实验中的活性数据实施例77：cccdnasouthern印迹测定：在没有tet的情况下将hepdes19细胞以4×106个细胞/t150接种于培养基(达尔伯克改良伊格尔培养基：营养混合物f-12(dmem:f12,gibcocat.11320-82)、10％胎牛血清(fbs,clontechcat.631101)、0.1mm非必需氨基酸溶液(neaa,gibcocat.11140-050)、50μg/ml青霉素-链霉素(ps,invitrogencat.15140-163)、500μg/ml遗传霉素(g418,invitrogencat.10131-027))中8天。将这些细胞以1×106个细胞的密度接种与6孔板中。接种后24小时，将用dmso(sigma,cat.d2650)制备的化合物的系列稀释液用与上述相同的培养基进一步稀释，然后将它们加入到细胞中以达到所需的最终化合物浓度和1％dmso浓度。在化合物处理5天后，将从6孔板的一个孔中生长的细胞用500μl再混悬缓冲液(50mm三[羟基甲基]氨基甲烷ph7.5)、10mm乙二胺四乙酸(edta)、50μg/mlrnasea(qiagen,cat.158922)再混悬。然后将500μl的1.2％十二烷基硫酸钠(sds)加入到再混悬的细胞中以裂解细胞。温育15分钟后，加入700μl沉淀缓冲液(3m氯化铯，1m乙酸钾，0.67m乙酸)，并将裂解物在4℃温育2小时。将裂解物以15000转/分钟(rpm)在4℃离心15分钟。收集上清液，并上样到qiagenminiprep柱(qiaprepspinminiprepkit,cat.no.27016)上。以15000rpm离心1分钟后，用来自qiaprepspinminiprep试剂盒的750μl洗涤缓冲液pe将柱洗涤一次。将80μl双蒸水加载到柱上以洗脱hirtdna。将每个样品的hirtdna加载到1.2％1x三-乙酸电泳(tae)琼脂糖凝胶中，并在90伏特电压下分离3小时。然后将凝胶在50mmnaac-hac，ph4.2中在室温(rt)处理30分钟，然后通过在室温浸泡在变性缓冲液(0.5m氢氧化钠，1.5m氯化钠)中变性30-45分钟。然后在室温下用中和缓冲液(1m三[羟甲基]氨基甲烷ph7.4和1.5mnacl)处理凝胶30至45分钟。通过毛细管转移法将凝胶转移到预湿的尼龙膜(gelifescience,hybondn+)上过夜，然后进行uv交联。将膜转移到杂交管中，然后用60℃的双蒸水冲洗5分钟。加入10ml杂交缓冲液(lab试剂盒,china)，将所得样品在60℃的杂交炉中旋转1小时。将地高辛配基(dig)标记的hbv探针(seqidno:1)在95℃变性10分钟，然后将7μl变性的探针加入杂交管中，将其在60℃的杂交炉中旋转过夜。在第二天，根据dig洗涤和封闭缓冲液试剂盒(roche,cat.11585762001)的程序洗涤膜，然后与50ml抗体溶液(在新鲜的1×封闭缓冲液中以1:10,000稀释的抗体抗-地高辛配基-apfab片段(rochecat.11093274910)一起孵育1小时。两次将膜用50ml洗涤缓冲液(1×maleicbuffer，带有0.3％tween-20)洗涤15分钟，并用20ml检测缓冲液(0.1mtris[羟基甲基]氨基甲烷ph9.5，0.1m氯化钠)平衡5分钟。将cdp-star底物(roche,cat.12041677001)加入膜中5分钟，然后通过bio-radvisualizeimagesystem(biorad,chemidoc-mp,serialno.731br00916)扫描膜。ccdnasouthern印迹测定的结果在图1-6中给出。结果表明，本发明化合物剂量依赖性地降低hepdes19细胞中的cccdna水平。实施例78：低温保存的原代人肝细胞(phh)测定将低温保存的phh(bioreclamationivt,lotyjm)在37℃解冻，并轻轻转移到预热的invitrogroht培养基(bioreclamationivt,cat.s03317)中。将混合物在70℃相对离心力(rcf)下在室温离心3分钟，弃去上清液。将预热的invitrogrocpmedium(bioreclamationivt,cat#s03316)加入细胞团块中以温和地重悬细胞。将细胞以每孔5.8x104个细胞的密度接种至具有invitrogrocp培养基的胶原蛋白i包被的96孔板(gibco,cat.a1142803)。将所有板在37℃、5％co2和85％湿度下孵育。在接种后20小时，将培养基更换为phh培养基(达尔伯克改良伊格尔培养基(dmem)/f12(1:1)(gibco,cat.11320-033)、10％胎牛血清(gibcocat.10099141)、100u/ml青霉素、100μg/ml链霉素(gibco,cat.151401-122)、5ng/ml人表皮生长因子(invitrogencat.phg0311l)、20ng/ml地塞米松(sigma,cat.d4902)和250ng/ml人重组体胰岛素(gibco,cat.12585-014))。并将细胞在37℃、5％co2和85％湿度下温育4小时。然后将培养基更换为含有4％聚乙二醇(peg)mw8000(sigma,cat.p1458-50ml)和1％dmso(sigma,cat.d2650)的预热的phh培养基。将5.8x106基因组当量的hbv加入培养基中。在感染后24小时，用pbs轻轻洗涤细胞，并用补充有1％dmso和0.25mg/ml基质凝胶(corning,cat.356237)的phh培养基以200μl/孔进行更新。立即将所有板置于37℃、co2培养箱中。24小时后，将用dmso制备的化合物的系列稀释液用相同的培养基(如上所述补充有1％dmso和0.25mg/ml基质凝胶的phh培养基)进一步稀释，然后将它们加入细胞中以达到所需的最终化合物浓度和1％dmso浓度。含有化合物的培养基每三天更新一次。在化合物处理后第9天，用化学发光免疫测定(clia)试剂盒(autobio,hbsagquantitativeclia)测量细胞外hbsag水平。通过magnapure96系统(roche)提取细胞外hbvdna，然后用以下引物和探针通过定量pcr测定：hbv-正向引物(seqidno:2):aagaaaaaccccgcctgtaa(5'至3')；hbv-反向引物(seqidno:3):cctgttctgactactgcctctcc(5'至3')；hbv-探针:5’+四甲基罗丹明+seqidno:4+黑洞猝灭剂2-3'，其中seqidno:4是cctgatgtgatgttctccatgttcagc。使用4参数逻辑曲线拟合方法从剂量响应曲线导出hbsagic50和hbvdnaic50值。低温保存的phh测定的结果在表2和表3中给出。表2:低温保存的phh测定中的hbsagic50数据实施例编号hbsagic50(μm)当药醇苷>10021.3331.6441.58517.865.06261.17393.18401.69418.08427.74438.224412.4538.12668.48671.29表3:低温保存的phh测定中的hbvdnaic50实施例编号ic50(μm)22.3031.6141.9359.62在以上说明书或附随的权利要求中公开的特征(以具体形式表述的或以实现所公开的功能所采用的方式表述的，或以获得所公开的结果所用的方法或过程表述的)，如果合适的话，可以单独使用或以这些特征的任意组合进行使用以实现本发明的各种不同形式。出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例的方式对本发明进行了详细描述。对本领域技术人员而言显而易见的是，可以在所附权利要求所要求保护的范围内进行改变和变通。因此，可以理解，上述说明是说明性的而非限制性的。本发明的范围因此不应当取决于上述说明，而应当由随后所附的权利要求以及这些权利要求的等同方式的全部范围来确定。本文所引用的专利、公开的申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识，因此将其全部内容引入本文作为参考，其程度如同每一篇文献被具体和单独指明引入本文作为参考一样。如果在本文中所引用的任何参考文献与本说明书的具体教导之间出现任何冲突，那么应当以后者为准。同样，如果本领域所理解的对词语或短语的定义与本说明书中具体教导的词语和短语的定义之间存在任何冲突，也应当以后者为准。当前第1页12