制造某些取代的硫亚胺的方法与流程

本申请要求2016年6月21日提交的美国临时专利申请序列号62/352,699的权益。

背景技术：

本发明关于一种用于制造某些氰基取代的硫亚胺的改善工艺。

氰基取代的硫亚胺是适用于制备某些新的杀虫亚砜亚胺的中间物；参见例如美国专利7,678,920b2和7,687,634b2。美国专利7,868,027b2描述了通过对应硫化物与氨腈和次氯酸盐溶液在适合的有机溶剂中反应来制造取代的硫亚胺。虽然美国专利7,868,027b2的次氯酸盐工艺更优于美国专利7,678,920b2和7,687,634b2中所描述的二乙酸碘苯工艺，但其受到通过硫化物起始物质和硫亚胺产物的竞争反应形成的显著水平的副产物困扰。

因此，需要适用于有效地并且以更高产率生产取代的硫亚胺的发明。

技术实现要素：

提供了使用一系列连续环路反应器代替分批反应器使硫化物中间物转化成硫亚胺的方法和/或系统。所提供的方法和系统的优点包括由于改善的热管理和改善的相混合而改善的总产率和增加的反应速率。

在一个方面，提供了一种制备式(i)的硫亚胺的方法，

其中x表示卤素、c1-c4烷基或c1-c4卤烷基。所述方法包括：

(a)在第一连续环路反应器中混合氨腈溶液、次氯酸盐溶液和溶剂；

(b)将步骤(a)的混合物转移至第二连续环路反应器中；

(c)将式(ii)的硫化物添加至所述第二连续环路反应器中，所述硫化物与步骤(a)的所述混合物反应形成所述硫亚胺，

其中x如先前所定义；以及

(d)倾析水相，得到含有式(i)的硫亚胺的有机相。

在一个实施方案中，x表示cf3。在另一个实施方案中，溶剂包含乙腈。在另一个实施方案中，步骤(a)在介于-9℃与+3℃之间，最优选-5℃的温度下进行。在另一个实施方案中，步骤(c)在介于-15℃与0℃之间，最优选-5℃的温度下进行。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.15与1.4之间。在另一个实施方案中，次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.6之间。在另一个实施方案中，溶剂/硫化物质量比介于2.5与3之间。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.2与1.3之间，次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.5之间，和/或溶剂/硫化物质量比介于2.5与3之间。

在另一个方面，提供了一种制备式(i)的硫亚胺的方法，

其中x表示卤素、c1-c4烷基或c1-c4卤烷基。所述方法包括：

(a)在第一连续环路反应器中混合氨腈溶液、次氯酸盐溶液和溶剂；

(b)将步骤(a)的混合物转移至第二连续环路反应器中；

(c)将式(ii)的硫化物添加至第二连续环路反应器中，所述硫化物与步骤(a)的混合物反应形成硫亚胺，

其中x如先前所定义；

(d)倾析水相，得到含有式(1)的硫亚胺的有机相，以及

(e)用额外的溶剂反萃取步骤(c)中倾析的水相来回收额外的式(1)的硫亚胺以与步骤(d)的有机相组合。

在一个实施方案中，步骤(e)在-3℃与+3℃之间进行。在另一个实施方案中，步骤(e)以介于0.15与0.30之间，最优选0.22的溶剂/水相馈送速率质量比连续地进行。在另一个实施方案中，x表示cf3。在另一个实施方案中，溶剂包含乙腈。在另一个实施方案中，步骤(a)在介于-9℃与+3℃之间，最优选-5℃的温度下进行。在另一个实施方案中，步骤(c)在介于-15℃与+3℃之间，最优选-5℃的温度下进行。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.15与1.4之间。在另一个实施方案中，次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.6之间。在另一个实施方案中，腈溶剂/硫化物质量比介于2.5与3之间。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.15与1.4之间，次氯酸盐/硫酸盐比率介于1.2与1.6之间，和/或腈溶剂/硫化物质量比介于2.5与3之间。

在另一个方面，提供了一种在从式(ii)的硫化物至式(i)的硫亚胺的转化反应之后减少固体形成和/或气体释放的方法，

其中x表示卤素、c1-c4烷基或c1-c4卤烷基，

其中x如先前所定义。所述方法包括通过将有机溶液的温度升高至50℃与95℃之间和/或馈送二氧化硫溶液或亚硫酸氢钠或酸水溶液以将ph调节至1与6之间的范围，或碱水溶液以将ph调节至8与12之间的范围来淬灭由转化反应、水性倾析、任选地倾析的水相的反萃取产生的有机溶液。

在一个实施方案中，淬灭步骤包括将温度升高至50℃与95℃之间以及馈送二氧化硫溶液。在另一个实施方案中，反萃取在-3℃与+3℃之间进行。在另一个实施方案中，反萃取以介于0.15与0.30之间，最优选0.22的溶剂/水相馈送速率质量比连续地进行。在另一个实施方案中，x表示cf3。在另一个实施方案中，溶剂包含乙腈。在另一个实施方案中，在第一连续环路反应器中混合氨腈溶液、次氯酸盐溶液和溶剂在介于-9℃与+3℃之间，最优选-5℃的温度下进行。在另一个实施方案中，将式(ii)的硫化物添加至第二连续环路反应器中，所述硫化物与步骤(a)的混合物反应形成硫亚胺，在介于-15℃与+3℃之间，最优选-5℃的温度下进行。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.15与1.4之间。在另一个实施方案中，次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.6之间。在另一个实施方案中，腈溶剂/硫化物质量比介于2.5与3之间。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.15与1.4之间，次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.6之间，和/或腈溶剂/硫化物质量比介于2.5与3之间。

附图说明

图1示出了具备两个环路反应器的系统的代表性实施方案。

具体实施方式

提供了可以在一系列连续环路反应器代替分批反应器中进行硫化物中间物至硫亚胺的转化的方法和系统，其得到改善的热管理、改善的相混合以及更小的体积。本文还提供了影响性能(产率和可操作性)的若干关键工艺变量。举例来说，低温和漂白氧化反应步骤与硫亚胺形成步骤的分离产生硫亚胺溶液，所述硫亚胺溶液当用于杀虫亚砜亚胺的制造时能够通过减少杀虫亚砜亚胺中的亚砜杂质来改善杀虫亚砜亚胺的结晶，使得硫化吡啶至杀虫亚砜亚胺的转化的产率高8％。

用以从硫化吡啶中间物制造硫亚胺的现有方法涉及将氨腈、乙腈和硫化吡啶中间物混入一个罐中，继而连续添加漂白剂，由漂白剂添加的速率控制热产生的速率。反应是极度放热的，因此热移除是速率限制的。反应温度必须尽可能低，这是因为副产物的形成在较高温度下增加。显著的副反应是漂白剂与存在于罐中的硫化吡啶中间物反应产生亚砜。所得混合物相对于剩余硫亚胺含有约8-10％的亚砜，以及少于1％的额外杂质。本文所提供的改善部分地通过在第一连续环路反应器中预混合漂白剂、乙腈和氨腈而产生。漂白剂在第一环路反应器中几乎完全消耗。来自第一环路反应器的流出物连同硫化吡啶一起变成第二(和后续)环路反应器中的反应物。显然，没有漂白剂馈送至第二反应器。

用以制备硫亚胺的其它先前所公开的方法是在分批反应器中通过首先添加漂白剂和氨腈以产生反应中间物氯化氨腈，然后在反应完成后或在反应发生时添加psi来进行。显然，氯化氨腈在可以达到的温度下具有极有限的热稳定性，并且在硫化吡啶中间物添加完成之前很大程度地分解。由本发明提供的方法和系统具有优于现有技术的优点，这是在于环路反应器设计的热传递能力能够实现极短的停留时间和低温，从而几乎消除氯化氨腈中间物的分解，降低由较高温度所致的杂质水平。

漂白剂在最佳水平下的使用将水引入反应系统中，形成两相系统。在用以制备硫亚胺的工艺中水相的存在可以通过将一些硫亚胺从有机含产物相萃取至废水相中而降低产率。本发明提供了一种借以可以降低硫亚胺至水相的损失的方法。使来自初始倾析的水层与额外的有机溶剂接触，所述有机溶剂从水层萃取大部分硫亚胺。第二溶剂层可以与第一倾析溶剂层组合，提供回收额外硫亚胺的手段。

使用对于漂白剂并且对于硫化吡啶中间物过量的氨腈得到过量的氧化等效物，其可以进一步反应形成固体和气态产物，这些物质对用以制备硫亚胺的工艺的操作有害。本发明提供了一种借以可以减少这些固体和气态产物的形成的方法。分析工作鉴别出固体是含有多个氨腈分子的复合物，并且气体主要是二氧化碳。因为固体形成和气体释放的存在将不利地影响所提供的方法和/或系统的效率，因此淬灭反应的不同方式防止这类固体形成/气体释放。将若干方法鉴别为适当的淬灭剂。举例来说，在75℃下热处理约五小时或在95℃下热处理两小时。发现诸如二氧化硫、焦亚硫酸钠、盐酸和氢氧化钠的化学添加剂是有效的。最有效的是二氧化硫。

在本文献通篇，除非另有规定，否则所有温度以摄氏度给出，并且所有百分比是重量百分比。

如本文所用的术语“烷基”以及诸如“卤烷基”的衍生术语在其范围内包括直链、支链和环状部分。因此，典型的烷基是甲基、乙基、1-甲基-乙基、丙基、1,1-二甲基乙基以及环丙基。

术语“卤烷基”包括用一个至最大可能数目的卤素原子(包括卤素的所有组合)取代的烷基。

术语“卤素”或“卤”包括氟、氯、溴和碘，其中氟是优选的。

硫化物起始物质或其制备工艺已经在例如美国专利7,678,920b2和7,687,634b2以及美国专利申请公布us2014/0163236中公开，其中最优选的硫化物是3-[1-(甲硫基)乙基]-6-(三氟甲基)吡啶。其内容借此以全文引用的方式并入。

氨腈可以作为水溶液使用，其中氨腈于水中的50重量％溶液的使用常常是优选的。

次氯酸盐可以作为次氯酸的金属盐的水溶液使用。金属盐可以是i族碱金属盐或ii族碱土金属盐。优选的次氯酸盐是次氯酸钠或次氯酸钙。

转化反应可以在溶剂存在下进行，其中乙腈常常是优选的。

第一环路反应器中转化反应的ph可以控制在约7至12，其中约8.5至9.5是最优选的。

第二环路反应器中转化反应的ph可以控制在约7至12，其中约8至约9.5是最优选的。

馈送至第一环路反应器的氨腈/次氯酸盐的摩尔比介于1.0与2.0之间，优选地介于1.2与1.3之间。

馈送至第一环路反应器的次氯酸盐和馈送至第二环路反应器的硫化物的摩尔比介于1.0与2.5之间，优选地介于1.2与1.5之间。

馈送至第一环路反应器的溶剂和馈送至第二环路反应器的硫化物的质量比介于1.5与5之间，优选地介于2.5与3之间。

硫亚胺的有机溶液可以直接用于后续氧化成杀虫亚砜亚胺，或可以通过常规技术分离和纯化硫亚胺。

在一个方面，提供了一种制备式(i)的硫亚胺的方法，

其中x表示卤素、c1-c4烷基或c1-c4卤烷基。所述方法包括：

(e)在第一连续环路反应器中混合氨腈溶液、次氯酸盐溶液和腈溶剂；

(f)将步骤(a)的混合物转移至第二连续环路反应器中；

(g)使步骤(a)的混合物与式(ii)的硫化物在第二连续环路反应器中反应以形成硫亚胺，

其中x如先前所定义；以及

(h)用介于50℃与95℃之间的温度和/或馈送二氧化硫溶液来淬灭步骤(c)的反应。

在一个实施方案中，淬灭步骤包括馈送二氧化硫溶液。在另一个实施方案中，淬灭步骤包括将温度升高至50℃与95℃之间以及馈送二氧化硫溶液。在另一个实施方案中，x表示cf3。在另一个实施方案中，腈溶剂包含乙腈。在另一个实施方案中，步骤(a)在介于-9℃与+3℃之间，或约-5℃的温度下进行。在另一个实施方案中，步骤(c)在介于-3℃与-5℃之间，介于-15℃与0℃之间，或约-5℃的温度下进行。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.15与1.4之间；介于1.2与1.3之间；或约1.22。在另一个实施方案中，次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.6之间；介于1.2与1.5之间；或约1.4。在另一个实施方案中，腈溶剂/硫化物摩尔比介于2.5与3之间；或约2.75。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.2与1.3之间，次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.5之间，和/或溶剂/硫化物质量比介于2.5与3之间。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比为约1.22，次氯酸盐/硫化物摩尔比为约1.4，和/或腈溶剂/硫化物摩尔比为约2.75。

在另一个方面，提供了一种制备式(i)的硫亚胺的系统，

其中x表示卤素、c1-c4烷基或c1-c4卤烷基。所述系统包括：

(a)第一连续环路反应器，其被配置成接收氨腈溶液、次氯酸盐溶液和腈溶剂；

(b)第二连续环路反应器，其被配置成接收来自第一连续环路反应器的混合物和式(ii)的硫化物，

其中x如先前所定义；

(c)压力构件，其用于将混合物从第一连续环路反应器转移至第二连续环路反应器中；以及

(d)温度构件，其用于将第二连续环路反应器的温度降低至-3℃与-5℃之间和/或将第二连续环路反应器的温度升高至50℃与95℃之间。

在另一个方面，提供了一种制备式(i)的硫亚胺的系统，

其中x表示卤素、c1-c4烷基或c1-c4卤烷基。所述系统包括：

(a)第一连续环路反应器，其被配置成接收氨腈溶液、次氯酸盐溶液和腈溶剂；

(b)第二连续环路反应器，其被配置成接收来自第一连续环路反应器的混合物和式(ii)的硫化物，

其中x如先前所定义；

(c)压力面板，其被配置成将混合物从第一连续环路反应器转移至第二连续环路反应器中；以及

(d)温度面板，其被配置成将第二连续环路反应器的温度降低至-3℃与-5℃之间和/或将第二连续环路反应器的温度升高至50℃与95℃之间。

在一个实施方案中，所提供的系统进一步包括用于将二氧化硫溶液添加至第二连续环路反应器中的馈送机。在另一个实施方案中，x表示cf3。在另一个实施方案中，腈溶剂包含乙腈。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.15与1.4之间；介于1.2与1.3之间；或约1.22。在另一个实施方案中，次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.6之间；介于1.2与1.5之间；或约1.4。在另一个实施方案中，腈溶剂/硫化物摩尔比介于2.5与3之间；或约2.75。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.2与1.3之间，次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.5之间，和/或溶剂/硫化物质量比介于2.5与3之间。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比为约1.22，次氯酸盐/硫化物摩尔比为约1.4，和/或腈溶剂/硫化物摩尔比为约2.75。

在另一个方面，提供了一种在从式(ii)的硫化物至式(i)的硫亚胺的转化反应之后防止固体形成和/或气体释放的方法，

其中x表示卤素、c1-c4烷基或c1-c4卤烷基，

其中x如先前所定义。所述方法包括通过将温度升高至50℃与95℃之间和/或馈送二氧化硫溶液来淬灭转化反应。

在一个实施方案中，淬灭步骤包括将温度升高至50℃与95℃之间以及馈送二氧化硫溶液。在另一个实施方案中，x表示cf3。在另一个实施方案中，转化反应使用腈溶剂。在另一个实施方案中，腈溶剂包含乙腈。在另一个实施方案中，转化反应在介于-3℃与-5℃之间的温度下进行。在另一个实施方案中，转化反应使用氨腈和次氯酸盐，并且氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.15与1.4之间；介于1.2与1.3之间；或约1.22。在另一个实施方案中，转化反应使用次氯酸盐和硫化物，并且次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.6之间；介于1.2与1.5之间；或约1.4。在另一个实施方案中，转化反应使用腈溶剂和硫化物，并且腈溶剂/硫化物摩尔比介于2.5与3之间；或约2.75。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比介于1.2与1.3之间，次氯酸盐/硫化物摩尔比介于1.2与1.5之间，和/或溶剂/硫化物质量比介于2.5与3之间。在另一个实施方案中，氨腈/次氯酸盐摩尔比为约1.22，次氯酸盐/硫化物摩尔比为约1.4，和/或腈溶剂/硫化物摩尔比为约2.75。

虽然已经参考具体方法和实施方案描述本发明，但应了解，在不背离本发明的情况下可以作出各种修改和变化。为了描述和公开可能结合本发明使用的组合物和方法学，本文援引的所有出版物都明确地以引用的方式并入本文。所有援引的专利、专利申请以及所引用的网站和公共数据库中的序列信息也以引用的方式并入。

实施例

实施例1

两个环路反应器如图1所示串联使用。所使用的馈料物质包括含12％漂白剂的水、99.99％乙腈、工艺再循环乙腈、含50％氨腈的水以及96+％硫化吡啶中间物(psi)。

用coleparmer蠕动泵将乙腈、漂白剂和氨腈馈送至第一环路反应器。在实验期间监测温度、压力和ph。对于第一环路反应器测试以下变量范围：

氨腈/漂白剂摩尔比介于1.15与1.8之间

乙腈/psi质量比介于2.5与4.5之间

停留时间介于0.75分钟与4.5分钟之间

温度介于-9℃与+5℃之间

ph介于7.5与10之间

乙腈酸度介于0与300mmh⁺/kg溶剂之间

雷诺数介于500与4500之间

第二环路反应器通过isco注射泵将psi添加至反应混合物中。第二环路反应器还具有25psi止回阀以保持泵上的背压。对于第二环路反应器测试以下变量范围：

漂白剂/psi摩尔比介于1.2与1.8之间

停留时间介于2.5分钟与15分钟之间

温度介于-13℃与+3℃之间

ph介于8与9之间

雷诺数介于500与4500之间

在第二环路之后添加连续倾析器以同线分离有机相和水相。水相然后进入具有乙腈添加口的混合容器以混合从水相中萃取出产物的溶液。两相混合物然后进入分离各层的第二倾析器。倾析器是有夹套并且冷却至0℃的约200ml容器。在容器中心向下的竖管控制总液体高度，其中有机相从顶部离开。重力支管控制界面相对于表面的位置并且有意位于接近容器的中心。最终产物是可以在工艺中直接向前传送的两种有机相的混合物。对于分离容器测试以下变量范围：

溶剂/馈料质量比介于0与0.21之间

停留时间介于5分钟与30分钟之间

温度介于-5℃与+10℃之间

先前公开的用于制备硫亚胺的方法推荐介于-5℃与-15℃之间的运作温度用于分批反应器中的浆料反应。然而，这类低温可能导致在此使用的环路反应器中的水相冻结。因此，使用环路反应器的后续实验在-3℃与-5℃之间进行，其具有显著换热器区域以使壁与工艺流体之间的温差保持最小。

实施例2

两个环路反应器如图1中示意性地所示串联使用。所使用的馈料物质包括含12％漂白剂的水、99.99％乙腈、工艺再循环乙腈(含有约15％水、0.5％氯仿、0.5％甲苯和100mmol酸/kg溶液)、含50％氨腈的水以及96+％硫化吡啶中间物(psi)。

用coleparmer蠕动泵将乙腈、漂白剂和氨腈馈送至第一环路反应器。在实验期间监测温度、压力和ph。第一环路反应器的变量值是：

氨腈/漂白剂摩尔比1.22

乙腈/psi质量比2.75

停留时间2分钟

温度-3℃

第二环路反应器通过isco注射泵将psi添加至反应混合物中。第二环路反应器还具有25psi止回阀以保持泵上的背压。第二环路反应器的变量是：

漂白剂/psi摩尔比1.22

停留时间5分钟

温度-5℃

在第二环路之后的连续倾析器用以分离有机相和水相。将水相重力馈送至具有乙腈添加口的混合容器。然后由蠕动泵将两相混合物泵送至分离水层和有机层的第二倾析器。倾析器是有夹套并且冷却至0℃的约200ml容器。在容器中心向下的竖管控制总液体高度，其中有机相从顶部离开。重力支管控制界面相对于表面的位置并且有意位于接近容器的中心。最终产物是来自第一和第二倾析器的有机相的组合并且可以在工艺中直接向前传送。对于分离容器测试以下变量范围：

溶剂/馈料质量比0.21

停留时间10分钟

温度0℃

当在这些条件下制备的产物溶液用作下一个工艺步骤(硫亚胺氧化产生亚砜亚胺)中的起始物质时，最佳氧化条件得到85％的亚砜亚胺产率。上文所描述的实验条件使用与商业上实施的半分批操作相同的化学计量，所述半分批操作在最佳条件下氧化之后产生仅74.4％的亚砜亚胺产率。

实施例3

在这个实施例中，反应物化学计量较实施例1和2稍有改变。除非有指明，否则条件与实施例2完全相同。结果在表1中示出。

实施例4

这个实施例比较了在有和没有反萃取的情况下的数据。环路反应器以1.45的氨腈/漂白剂摩尔比、环路1中2.75的乙腈/psi质量比(除非有指明)以及1.2的漂白剂/psi比率运作。第一反应器在-3℃下以使得停留时间是两分钟的流率运作。第二反应器在-5℃下以使得停留时间是五分钟的流率运作。分离设备具有0.21的溶剂/馈料质量比(除非有指明)，其中停留时间十分钟并且温度接近0℃。表2示出了当改变溶剂/馈料比率时这个实验的结果。

表3示出了漂白剂/psi摩尔比改变以说明具有添加至系统中的水量的反萃取物的重要性的结果。

实施例5

在先前实验中，当使用大量的过量漂白剂时出现显著的固体形成。另外，如果在工艺完成后未淬灭水相，那么固体(含有多个氨腈分子的复合物)形成与气体(二氧化碳)释放都出现在水相中。进行实验以观测添加剂对水性样品的影响。环路反应器在根据实施例2所描述的条件下并且以1.4的增加的漂白剂/psi摩尔比运作。所得水相立即从反应器的尾部移出并且置放于使物质经受不同条件的罐中。

表4示出了固体量(如在处理之后两周所测量)随着其所经受的不同条件如何变化，其中固体质量以对比所添加的水溶液的总量的百分比表示。4-1是未进行处理的对照样品。4-2和4-3涉及添加固体焦亚硫酸钠或含6％二氧化硫的水溶液直至淀粉碘化物试纸指示无进一步的氧化强度为止。对于4-4，将溶液在大气压下加热至75℃并且在那个点处控制温度直至淀粉碘化物试纸指示无进一步的氧化强度为止。4-5涉及加热水相直至其沸腾并去除挥发物为止。当淀粉碘化物试纸指示无进一步的氧化强度时停止加热。4-6和4-7涉及添加盐酸直至溶液是ph3为止或添加氢氧化钠直至ph是10为止，然后进行与从溶液中汽提挥发物的第五个条目相同的动作。