糖皮质激素受体激动剂及其免疫偶联物的制作方法

本申请要求2016年6月2日提交的美国临时申请号62/344,948和2016年8月4日提交的美国临时申请号62/371,134的优先权，将其各自通过引用以其整体并入本文。本发明的领域总体上涉及糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物及其制备和例如用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病的方法。
背景技术：
：肿瘤坏死因子α(tnfa)在几种人类障碍的病理生理学中起核心作用，并且抗tnfa剂(例如，阿达木单抗、依那西普和英利昔单抗)在治疗自身免疫性障碍和炎性障碍(如类风湿性关节炎、银屑病和炎性肠病)中具有临床验证的治疗效用。尽管它们在临床上取得了成功，但抗tnfa生物制剂仍然受限于它们在患者中可以达到的最大功效，需要鉴定和开发更强力有效的治疗剂。用抗tnfa生物制剂治疗的患者也可能对治疗剂产生免疫原性应答，从而限制其有效性。因此，具有较低免疫原性和高功效的抗tnfa疗法可用于进一步控制疾病。合成的糖皮质激素受体激动剂(例如，地塞米松、泼尼松龙和布地奈德)是用于治疗炎性障碍的一类强力小分子，但是由于严重的副作用，它们在疾病的长期治疗中的效用受到限制。已经描述了几种保留合成的糖皮质激素的抗炎功效同时避免不需要的毒性的方法(rosen，j和miner，jnendocrinereviews[内分泌评论]26：452-64(2005))。然而，这些方法几乎没有成功。在自身免疫性疾病治疗剂和炎性疾病治疗剂领域中需要开发与抗tnf抗体相比具有增强的功效和更长的作用持续时间并且具有最小的不需要的作用的治疗剂。技术实现要素：在一个方面，本披露提供了由下式i-a和i-b表示的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一个方面，本披露提供了由下式i-a和i-b表示的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物。具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗自身免疫性疾病，如但不限于类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、成人克罗恩病、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎、白塞病、脊柱关节病或银屑病。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗类风湿性关节炎。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗幼年特发性关节炎。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗银屑病性关节炎。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗强直性脊柱炎。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗成人克罗恩病。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗小儿克罗恩病。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗溃疡性结肠炎。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗斑块状银屑病。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗化脓性汗腺炎。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗葡萄膜炎。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗白塞病。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗脊柱关节病。在一个方面，具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物可用于治疗银屑病。在另一个方面，本披露提供了由下式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或由下式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″表示的糖皮质激素受体激动剂(其中r7b是氢)及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一个方面，本披露提供了由下式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或由下式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″表示的糖皮质激素受体激动剂(其中r7b是氢)。具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗自身免疫性疾病，如但不限于类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、成人克罗恩病、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎、白塞病、脊柱关节病或银屑病。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗类风湿性关节炎。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗幼年特发性关节炎。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗银屑病性关节炎。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗强直性脊柱炎。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗成人克罗恩病。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗小儿克罗恩病。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗溃疡性结肠炎。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗斑块状银屑病。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗化脓性汗腺炎。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗葡萄膜炎。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗白塞病。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗脊柱关节病。在一个方面，具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″的化合物可用于治疗银屑病。在另一个方面，本披露提供了作为可用于制备具有式i-a和i-b的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物的合成中间体的由式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或由式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″表示的化合物。在另一个方面，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含由式i-a和i-b表示的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物或者由式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或由式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″表示的糖皮质激素受体激动剂以及赋形剂和/或药学上可接受的载体。在另一个方面，本披露提供了由式i-a和i-b表示的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物或者由式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或由式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″表示的糖皮质激素受体激动剂，用于在自身免疫性疾病的治疗中使用。在另一个方面，本披露提供了由式i-a和i-b表示的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物或者由式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a和ix-b或由式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″和ix-b″表示的糖皮质激素受体激动剂用于制备治疗自身免疫性疾病的药物的用途。在另一个方面，本披露提供了制备由式i-a和i-b表示的糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物的方法。附图说明图1示出了含有类固醇的adc和含有mmae(一甲基澳瑞他汀e)的adc的蛋白水解稳定性。(参见实例76。)图2示出了小鼠中类固醇adc的药物接头损耗的动力学。(参见实例77。)图3示出了关节炎小鼠模型中抗mtnfa类固醇adc的单治疗剂量反应的活性。(参见实例85。)图4示出了关节炎hutnfatgcaia小鼠模型中抗人tnfa类固醇的活性。(参见实例87。)图5是示出了异质混合物的hic色谱图，取决于已被还原的链间二硫键的数量，该异质混合物含有附接有零个sm-l-q分子(“e0”峰)、附接有两个sm-l-q-分子(“e2”峰)、附接有四个sm-l-q-分子(“e4”峰)、附接有sm-l-q-部分(“e6”峰)和附接有八个sm-l-q-分子(“e8”峰)的抗体。(sm是糖皮质激素的基团；l是接头；并且q是异双官能团或异三官能团；或q不存在。)(参见实例74。)图6是与糖皮质激素偶联的阿达木单抗的sec色谱图。(参见实例74。)图7是示出了与糖皮质激素偶联的阿达木单抗的原始ms数据的线图。(参见实例74。)图8是示出了与糖皮质激素偶联的阿达木单抗的解卷积ms数据的线图。黑色方块和圆圈分别代表其中的琥珀酰亚胺水解和未水解的adc。水解和未水解adc的相对丰度用于确定水解转化率。(参见实例74。)图9显示抗tnf类固醇adc在减少小鼠耳部炎症方面比抗tnf抗体和类固醇的并存组合或比单独的抗tnf抗体显著更有效。(参见实例84。)图10显示单剂量的抗tnf类固醇adc在减少爪肿胀方面与每日给药类固醇持续21天一样有效。(参见实例85。)图11示出了用类固醇、抗tnf抗体、抗tnfadc或同种型adc处理的动物的体重变化。(参见实例85。)图12显示单剂量的抗tnf类固醇adc可以减少已确定的爪肿胀，而单剂量的抗tnf抗体具有最小的作用。(参见实例88。)图13示出了用抗tnf类固醇adc处理对跗骨流失的影响，如通过微型计算机断层摄影术(μct)测量的。(各个数据点(例如，圆圈、方块或三角形)代表个体动物。)(参见实例88。)图14示出了用抗tnf类固醇adc处理对炎症的影响。(各个数据点(例如，圆圈、方块或三角形)代表个体动物。)(参见实例88。)图15示出了用抗tnf类固醇adc处理对血管翳形成的影响。(各个数据点(例如，圆圈、方块或三角形)代表个体动物。)(参见实例88。)图16示出了用抗tnf类固醇adc处理对骨侵蚀的影响。(各个数据点(例如，圆圈、方块或三角形)代表个体动物。)(参见实例88。)图17示出了用抗tnf类固醇adc处理对软骨损伤的影响。(各个数据点(例如，圆圈、方块或三角形)代表个体动物。)(参见实例88。)图18示出了用抗tnf类固醇adc处理对外周血中白细胞的影响。(各个数据点(例如，圆圈、方块或菱形)代表个体动物。)(参见实例88。)图19示出了用抗tnf类固醇adc处理对外周血中嗜中性粒细胞的影响。(各个数据点(例如，圆圈、方块或菱形)代表个体动物。)(参见实例88。)图20示出了用抗tnf类固醇adc处理对外周血中淋巴细胞的影响。(各个数据点(例如，圆圈、方块或菱形)代表个体动物。)(参见实例88。)图21示出了用抗tnf类固醇adc处理对外周血中单核细胞的影响。(各个数据点(例如，圆圈、方块或菱形)代表个体动物。)(参见实例88。)图22示出了用抗tnf类固醇adc处理对外周血中嗜酸性粒细胞的影响。(参见实例88。)图23示出了用抗tnf类固醇adc处理对外周血中嗜碱性粒细胞的影响。(参见实例88。)图24示出了在小鼠胶原诱导的关节炎中抗tnf类固醇adc和抗cd163类固醇adc的活性。(参见实例89。)具体实施方式本文提供了糖皮质激素受体激动剂免疫偶联物、糖皮质激素受体激动剂及其制备和使用方法。i.定义为了便于理解本披露，在下文定义了许多术语和短语。术语“抗tnfα蛋白”是指能够(i)与tnfα结合并且(ii)抑制可溶性tnf-α与细胞表面tnf受体(p55和/或p75)结合和/或在补体存在下在体外裂解表达表面tnfα或tnfα受体的细胞的蛋白质。抗tnfα蛋白包括例如抗tnf抗体或其抗原结合片段(例如，阿达木单抗或英利昔单抗)以及可溶性tnf受体(例如，依那西普)。如本文所用，术语“抗体(antibody和antibodies)”是本领域的术语且可以在本文中互换使用，并且是指具有特异性结合抗原的抗原结合位点的分子。术语“抗体”意指如下免疫球蛋白分子，其通过该免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别并特异性结合靶标，如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述的组合。如本文所用，术语“抗体”包括完整的多克隆抗体、完整的单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的融合蛋白和任何其他经修饰的免疫球蛋白分子，只要这些抗体展示出所需的生物活性即可。基于其分别称为α、δ、ε、γ和μ的重链恒定结构域的身份，抗体可以属于五大类免疫球蛋白中的任一种：iga、igd、ige、igg和igm或其亚类(同种型)(例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)。不同类别的免疫球蛋白具有不同且众所周知的亚基结构和三维构型。抗体可以是裸露的或与其他分子(如毒素、放射性同位素等)偶联。如本文所用，术语“抗体”包括双特异性抗体和多特异性抗体。术语“抗体片段”是指完整抗体的一部分。“抗原结合片段”是指与抗原结合的完整抗体的一部分。抗原结合片段可以含有完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的实例包括但不限于fab、fab′、f(ab′)2和fv片段、线性抗体和单链抗体。“抗原结合片段”可以是双特异性抗原结合片段或多特异性抗原结合片段。“阻断”抗体或“拮抗剂”抗体是抑制或降低其结合的抗原(如tnf-α)的生物活性的抗体。在一些实施例中，阻断抗体或拮抗剂抗体基本上或完全抑制抗原的生物活性。生物活性可以降低10％、20％、30％、50％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。术语“抗tnf-α抗体”或“结合tnf-α的抗体”是指能够以足够的亲和力结合tnf-α的抗体，使得该抗体在靶向tnf-α中可用作诊断和/或治疗剂。抗tnf-α抗体与不相关的非tnf-α蛋白结合的程度可小于该抗体与tnf-α结合的约10％，如例如通过放射免疫测定(ria)测量的。在某些实施例中，结合tnf-α的抗体的解离常数(kd)≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm或≤0.1nm。“单克隆”抗体或其抗原结合片段是指参与单个抗原决定簇或表位的高特异性识别和结合的同质抗体或抗原结合片段群。这与通常包含针对不同抗原决定簇的不同抗体的多克隆抗体形成对比。术语“单克隆”抗体或其抗原结合片段包括完整和全长单克隆抗体以及抗体片段(如fab、fab′、f(ab′)2、fv)，单链(scfv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白和包含抗原识别位点的任何其他经修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆”抗体或其抗原结合片段是指以任何数量的方式(包括但不限于通过杂交瘤、噬菌体选择、重组表达和转基因动物)制备的此类抗体及其抗原结合片段。术语“人源化”抗体或其抗原结合片段是指作为含有最少非人(例如，鼠)序列的特异性免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白或其片段的非人(例如鼠)抗体或抗原结合片段的形式。通常，人源化抗体或其抗原结合片段是这样的人免疫球蛋白，在其中来自互补决定区(cdr)的残基被来自非人物种(例如小鼠、大鼠、兔、仓鼠)的cdr的具有所需特异性、亲和力和能力的残基替代(“cdr移植”)(jones等人，nature[自然]321：522-525(1986)；riechmann等人，nature[自然]332：323-327(1988)；verhoeyen等人，science[科学]239：1534-1536(1988))。在一些情况下，人免疫球蛋白的fv框架区(fr)残基被来自非人物种的具有所需特异性、亲和力和能力的抗体或片段中的相应残基替代。人源化抗体或其抗原结合片段可以通过在fv框架区中和/或在被替代的非人残基内取代另外的残基来进一步修饰，以精制和优化抗体或其抗原结合片段的特异性、亲和力和/或能力。通常，人源化抗体或其抗原结合片段将包含基本上全部的至少一个，通常是两个或三个可变结构域，所述可变结构域含有对应于非人免疫球蛋白的全部或基本上全部cdr区，而全部或基本上全部fr区是人免疫球蛋白共有序列的区域。人源化抗体或其抗原结合片段还可以包含通常是人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区或结构域(fc)的至少一部分。用于产生人源化抗体的方法的实例描述于美国专利5,225,539；roguska等人，proc.natl.acad.sci.，usa[美国国家科学院院刊]，91(3)：969-973(1994)以及roguska等人，proteineng.[蛋白质工程]9(10)：895-904(1996)中。在一些实施方案中，“人源化抗体”是表面重塑抗体。抗体的“可变区”是指抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区，单独地或组合地。重链和轻链的可变区各自由通过三个也称为高变区的互补决定区(cdr)连接的四个框架区(fr)组成。每条链中的cdr通过fr紧密靠近地保持在一起，与来自另一条链的cdr一起促进抗体的抗原结合位点的形成。有至少两种用于确定cdr的技术：(1)基于跨物种序列变异性的方法(即，kabat等人sequencesofproteinsofimmunologicalinterest[免疫学上感兴趣的蛋白质序列](第5版，1991，美国国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)，马里兰州贝塞斯达))；以及(2)基于抗原-抗体复合物的晶体学研究的方法(al-lazikani等人(1997)j.molec.biol.[分子生物学杂志]273：927-948))。另外，在本领域有时使用这两种方法的组合来确定cdr。当提及可变结构域中的残基(大约轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时，通常使用kabat编号系统(例如，kabat等人，sequencesofimmunologicalinterest[免疫学上感兴趣的序列].第5版publichealthservice[美国公共卫生署]，nationalinstitutesofhealth[美国国立卫生研究院]，贝塞斯达，马里兰州(1991))。除非另外明确指明，本文使用的编号系统是kabat编号系统。如kabat中的氨基酸位置编号是指kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest[免疫学上感兴趣的蛋白质序列]，第5版publichealthservice[美国公共卫生署]，nationalinstitutesofhealth[美国国立卫生研究院]，贝塞斯达，马里兰州(1991)中的用于抗体编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用这个编号系统，实际直链氨基酸序列可以含有对应于可变结构域的fr或cdr的缩短或插入的更少的或另外的氨基酸。例如，重链可变结构域可以包含在h2的残基52之后的单个氨基酸插入(根据kabat的残基52a)以及在重链fr残基82之后的插入残基(例如根据kabat的残基82a、82b和82c等)。可以通过在抗体序列与“标准”kabat编号序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的残基的kabat编号。chothia反而是指结构环的位置(chothia和leskj.mol.biol.[分子生物学杂志]196：901-917(1987))。取决于环的长度，当使用kabat编号规则编号时，chothiacdr-h1环的末端在h32和h34之间变化(这是因为kabat编号方案将插入放置在h35a和h35b处；如果35a和35b都不存在，环在32处结束；如果仅存在35a，环在33处结束；如果35a和35b都存在，环在34处结束)。abm高变区代表kabatcdr和chothia结构环之间的折衷，并且由牛津分子公司(oxfordmolecular)的abm抗体建模软件使用。在某些方面，抗体或其抗原结合片段的cdr可以根据chothia编号方案确定，所述方案是指免疫球蛋白结构环的位置(参见例如，chothiac&leskam，(1987)，jmolbiol[分子生物学杂志]196：901-917；al-lazikanib等人，(1997)jmolbiol[分子生物学杂志]273：927-948；chothiac等人，(1992)jmolbiol[分子生物学杂志]227：799-817；tramontanoa等人，(1990)jmolbiol[分子生物学杂志]215(1)：175-82；和美国专利号7,709,226)。通常，当使用kabat编号规则时，chothiacdr-h1环存在于重链氨基酸26至32、33或34处，chothiacdr-h2环存在于重链氨基酸52至56处，并且chothiacdr-h3环存在于重链氨基酸95至102处，同时chothiacdr-l1环存在于轻链氨基酸24至34处，chothiacdr-l2环存在于轻链氨基酸50至56处，并且chothiacdr-l3环存在于轻链氨基酸89至97处。取决于环的长度，当使用kabat编号规则编号时，chothiacdr-h1环的末端在h32和h34之间变化(这是因为kabat编号方案将插入放置在h35a和h35b处；如果35a和35b都不存在，环在32处结束；如果仅存在35a，环在33处结束；如果35a和35b都存在，环在34处结束)。在某些方面，抗体或其抗原结合片段的cdr可以根据如lefrancm-p，(1999)theimmunologist[免疫学家]7：132-136和lefrancm-p等人，(1999)nucleicacidsres[核酸研究]27：209-212中描述的imgt编号系统来确定。根据imgt编号方案，vh-cdr1在位置26至35处，vh-cdr2在位置51至57处，vh-cdr3在位置93至102处，vl-cdr1在位置27至32处，vl-cdr2在位置50至52处，并且vl-cdr3在位置89至97处。在某些方面，抗体或其抗原结合片段的cdr可以根据maccallumrm等人，(1996)jmolbiol[分子生物学杂志]262：732-745确定。还参见例如，martina.“proteinsequenceandstructureanalysisofantibodyvariabledomains[抗体可变结构域的蛋白质序列和结构分析]，”在antibodyengineering[抗体工程]，kontermann和dübel编辑，第31章，第422-439页，springer-verlag[施普林格出版公司]，柏林(2001)中。在某些方面，抗体或其抗原结合片段的cdr可以根据abm编号方案确定，所述方案是指代表kabatcdr和chothia结构环之间的折衷的abm高变区，并且由牛津分子公司的abm抗体建模软件(牛津分子集团公司(oxfordmoleculargroup，inc.))使用。术语“人”抗体意指由人产生的抗体或具有对应于由使用本领域已知的任何技术制备的由人产生的抗体的氨基酸序列的抗体。人抗体的这种定义包括完整或全长抗体、其片段和/或包含至少一种人重链和/或轻链多肽的抗体，例如像包含鼠轻链和人重链多肽的抗体。术语“嵌合”抗体是指其中免疫球蛋白分子的氨基酸序列衍生自两个或更多个物种的抗体。通常，轻链和重链的可变区对应于衍生自一个哺乳动物物种(例如小鼠、大鼠、兔等)的具有所需特异性、亲和力和能力的抗体的可变区，而恒定区与衍生自另一个哺乳动物物种(通常是人)的抗体中的序列同源，以避免在该物种中引发免疫应答。术语“表位”或“抗原决定簇”在本文中可互换使用，并且是指能够被特定抗体识别并特异性结合的抗原部分。当抗原是多肽时，表位可以由连续氨基酸和通过蛋白质的三级折叠并置的非连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位通常在蛋白质变性时保留，而通过三级折叠形成的表位通常在蛋白质变性时丢失。表位通常包含处于独特空间构象的至少3个、更通常至少5个或8-10个氨基酸。“结合亲和力”通常是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指明，如本文所用，“结合亲和力”是指内在结合亲和力，其反映结合对的成员(例如，抗体和抗原)之间的1∶1相互作用。分子x对其配偶体y的亲和力通常可以由解离常数(kd)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法(包括本文所述的那些)测量。低亲和力抗体通常缓慢地结合抗原并且倾向于容易地解离，而高亲和力抗体通常更快地结合抗原并且倾向于保持更长时间的结合。测量结合亲和力的多种方法是本领域已知的，其中的任何方法都可用于本披露的目的。在下面描述了具体的说明性实施例。当在本文中用于指结合亲和力时，“或更好”是指分子与其结合配偶体之间更强的结合。当在本文中使用时，“或更好”是指由更小的数值kd值表示的更强的结合。例如，对抗原具有“0.6nm或更好”亲和力的抗体，抗体对抗原的亲和力＜0.6nm，即0.59nm、0.58nm、0.57nm等或任何小于0.6nm的值。“特异性结合”通常意指抗体通过其抗原结合结构域与表位结合，并且结合需要抗原结合结构域和表位之间的一些互补性。根据这个定义，当抗体与表位通过其抗原结合结构域结合比结合随机的无关表位更容易时，称该抗体与该表位“特异性结合”。术语“特异性”在本文中用于限定某种抗体与某种表位结合的相对亲和力。例如，可以认为抗体“a”对给定表位具有比抗体“b”更高的特异性，或者可以称抗体“a”与表位“c”结合的特异性高于其对相关表位“d”的特异性。“优先结合”意指抗体特异性结合表位比结合相关的、相似的、同源的或类似的表位更容易。因此，“优先结合”给定表位的抗体更可能与该表位结合而不是与相关表位结合，即使这样的抗体可能与相关表位交叉反应。如果抗体优先结合给定表位或重叠表位至某种程度上阻断参考抗体与表位的结合，则称该抗体“竞争性抑制”该参考抗体与该表位的结合。竞争性抑制可以通过本领域已知的任何方法(例如，竞争elisa测定)确定。可以称抗体将参考抗体与给定表位的结合竞争性抑制至少90％、至少80％、至少70％、至少60％或至少50％。如本文所用，短语“基本上相似”或“基本上相同”表示两个数值(通常一个与本披露的抗体相关，并且另一个与参考/比较抗体相关)之间的足够高的相似性程度，使得本领域技术人员会认为，在由所述值(例如，kd值)测量的生物学特征的背景下，这两个值之间的差异具有很小或没有生物学和/或统计学意义。随参考/比较抗体的值变化，所述两个值之间的差异可以小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％或小于约10％。“分离的”多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是处于自然界中找不到的形式的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物。分离的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物包括已经纯化到它们不再处于自然界中发现的形式的那些。在一些实施例中，分离的抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是基本上纯的。如本文所用，“基本上纯的”是指至少50％纯(即，不含污染物)、至少90％纯、至少95％纯、至少98％纯或至少99％纯的材料。如本文所用的术语“免疫偶联物”、“偶联物”、“抗体-药物偶联物”或“adc”是指与蛋白质如细胞结合剂(例如，抗tnf-α抗体或其片段)连接并由以下通式定义的化合物或其衍生物：(sm-l-q)n-a，其中sm＝衍生自小分子糖皮质激素受体激动剂(例如，糖皮质激素)的基团，l＝接头，q＝异双官能团、异三官能团或不存在，并且a＝蛋白质(例如，抗体或其抗原结合片段、抗tnf蛋白、抗tnf-α抗体或其片段、可溶性受体或可溶性tnf受体)，并且n＝1-10。免疫偶联物也可以由相反顺序的以下通式定义：a-(q-l-sm)n。通过说明的方式，以下通式示出了具有二肽(ala-ala)接头和基于琥珀酰亚胺硫醚的异双官能团的免疫偶联物：在本披露中，术语“接头”是指能够将蛋白质(例如，抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)或功能等效物)与糖皮质激素连接的任何化学部分。接头可能对切割敏感(“可切割接头”)，从而促进糖皮质激素的释放。例如，在糖皮质激素和/或抗体保持活性的条件下，此类可切割接头可能对酸诱导的切割、光诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割和二硫键切割敏感。可替代地，接头可以基本上抗切割(“不可切割接头”)。在本披露中，不可切割接头是能够以稳定的共价方式将糖皮质激素与抗体连接的任何化学部分，并且在上文针对可切割接头列出的类别下不会脱落。因此，不可切割接头基本上抗酸诱导的切割、光诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割和二硫键切割。此外，不可切割是指在糖皮质激素和/或抗体不丧失其活性的条件下，接头中或与接头相邻的化学键承受由酸、光不稳定切割剂、肽酶、酯酶或者切割二硫键的化学或生理化合物诱导的切割的能力。一些可切割接头被肽酶切割(“肽酶可切割接头”)。只有某些肽易于在细胞内部或外部切割，参见例如trout等人，79proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]，626-629(1982)和umemoto等人43int.j.cancer[国际癌症杂志]，677-684(1989)。此外，肽由α-氨基酸单元和肽键组成，肽键在化学上是一个氨基酸的羧酸和第二个氨基酸的氨基之间的酰胺键。其他酰胺键(如赖氨酸的羧酸和α-氨基酸基团之间的键)应理解为不是肽键并且被认为是不可切割。一些接头被酯酶切割(“酯酶可切割接头”)。只有某些酯可以被存在于细胞内部或外部的酯酶切割。酯通过羧酸和醇的缩合形成。简单酯是用简单醇(如脂族醇)和小环状醇和小芳香醇产生的酯。在一些实施例中，可切割接头组分可以包含含有1至10个氨基酸残基的肽。在这些实施例中，肽允许蛋白酶切割接头，从而在暴露于细胞内蛋白酶(如溶酶体酶)时促进糖皮质激素的释放(doronina等人(2003)nat.biotechnol.[自然生物技术]21：778-784)。示例性肽包括但不限于二肽、三肽、四肽和五肽。示例性二肽包括但不限于丙氨酸-丙氨酸(ala-ala)；缬氨酸-瓜氨酸(vc或val-cit)；丙氨酸-苯丙氨酸(af或ala-phe)；苯丙氨酸-赖氨酸(fk或phe-lys)；苯丙氨酸-高赖氨酸(phe-homolys)；和n-甲基-缬氨酸-瓜氨酸(me-val-cit)。示例性三肽包括但不限于甘氨酸-缬氨酸-瓜氨酸(glv-val-cit)和甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(gly-gly-gly)。肽可以包含天然存在的氨基酸残基和/或非天然氨基酸残基。术语“天然存在的氨基酸”是指ala、asp、cys、glu、phe、gly、his、he、lys、leu、met、asn、pro、gin、arg、ser、thr、val、trp和tyr。通过非限制性实例的方式，“非天然氨基酸”(即，天然不存在的氨基酸)包括高丝氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯基甘氨酸、牛磺酸、碘酪氨酸、硒代半胱氨酸、正亮氨酸(“nle”)、正缬氨酸(“nva”)、β-丙氨酸、l-萘基丙氨酸或d-萘基丙氨酸、鸟氨酸(“orn”)等。可以设计和优化肽以用于被特定酶(例如，肿瘤相关蛋白酶、组织蛋白酶b、c和d或纤溶酶蛋白酶)酶促切割。氨基酸还包括d-形式的天然氨基酸和非天然氨基酸。“d-”表示具有“d”(右旋)构型的氨基酸，与天然存在的(“l-”)氨基酸中的构型相反。天然氨基酸和非天然氨基酸可以是可商购的(西格玛化工有限公司(sigmachemicalco.)、先进化学技术公司(advancedchemtech))或可以使用本领域已知的方法合成。在本披露中，术语“糖皮质激素”是指与糖皮质激素受体相互作用的天然存在的类固醇激素或合成的类固醇激素。非限制性示例性糖皮质激素包括：通过实例的方式，标记了布地奈德的类固醇骨架的a环、b环、c环和d环。糖皮质激素描述于wo2009/069032中。“糖皮质激素的基团”源自从母体糖皮质激素上除去一个或多个氢原子。除去一个或多个氢原子促进母体糖皮质激素与接头的附接。在一个实施例中，从母体糖皮质激素的任何合适的-nh2基团上除去氢原子。在另一个实施例中，从母体糖皮质激素的任何合适的-oh基团上除去氢原子。在另一个实施例中，从母体糖皮质激素的任何合适的-sh基团上除去氢原子。在另一个实施例中，从母体糖皮质激素的任何合适的-n(h)-基团上除去氢原子。在另一个实施例中，从母体糖皮质激素的任何合适的-ch3、-ch2-或-ch＝基团上除去氢原子。在一个实施例中，“糖皮质激素的基团”是源自从母体糖皮质激素上除去一个氢原子的单价基团。在本披露中，术语“异双官能团”或术语“异三官能团”是指连接接头和蛋白质(例如，抗体)的化学部分。异双官能团和异三官能团被表征为在化学部分的任一端具有不同的反应基团。非限制性示例性异双官能团包括：非限制性示例性异三官能团是：术语“药物抗体比”或“dar”是指与a(即蛋白质，例如抗体或其抗原结合片段、抗tnf蛋白、抗tnf-α抗体或其片段、可溶性受体或可溶性tnf受体)连接的sm(即衍生自小分子糖皮质激素受体激动剂(例如，糖皮质激素)的基团)的数量。因此，在具有通式(sm-l-q)n-a的免疫偶联物中，dar由变量“n”限定。当提及代表单独的免疫偶联物的具有式(sm-l-q)n-a的化合物时，dar是指与单独的a连接的sm的数量(例如，n是1至10的整数)。当提及代表多种免疫偶联物的具有式(sm-l-q)n-a的化合物时，dar是指与a连接的sm的平均数量(例如，n是1至10的整数或分数)。因此，通过实例的方式，包含每个a含有3个sm的第一免疫偶联物和每个a含有4个sm的第二免疫偶联物的具有式(sm-l-q)n-a的化合物的dar(即，“n”)为3.5。术语“受试者”是指待作为特定处理的接受者的任何动物(例如，哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类动物、啮齿动物等。通常，就人类受试者而言，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。术语“药物配制品”是指这样的制剂，其处于允许活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对配制品所给予的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。配制品可以是无菌的。如本文披露的免疫偶联物或糖皮质激素受体激动剂的“有效量”是足以进行明确规定的目的的量。可以就所述目的确定“有效量”。术语“治疗有效量”是指有效“治疗”受试者或哺乳动物的疾病或障碍的免疫偶联物或糖皮质激素受体激动剂的量。“预防有效量”是指有效实现所需预防结果的量。诸如“治疗(treating或treatment或totreat)”或者“缓解(alleviating或toalleviate)”等术语是指治愈、减缓、减轻诊断的病理病症或障碍的症状和/或使诊断的病理病症或障碍的进展停止的治疗措施。因此，需要治疗的那些包括已经诊断患有或怀疑患有该障碍的那些。预防(prophylactic或preventative)措施是指预防和/或减缓目标病理病症或障碍的发展的措施。因此，需要预防(prophylactic或preventative)措施的那些包括易患该障碍的那些和要预防该障碍的那些。如在本文中可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指任何长度的核苷酸聚合物，并且包括dna和rna。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、经修饰的核苷酸或碱基和/或其类似物或者可通过dna或rna聚合酶掺入聚合物中的任何底物。多核苷酸可以包含经修饰的核苷酸，如甲基化的核苷酸及其类似物。如果存在，可以在聚合物组装之前或之后赋予对核苷酸结构的修饰。核苷酸序列可以被非核苷酸组分中断。可以在聚合后进一步修饰多核苷酸，例如通过与标记组分偶联。其他类型的修饰包括例如“帽(cap)”；用类似物取代一个或多个天然存在的核苷酸；核苷酸间修饰，例如像具有不带电荷的键(例如，甲基膦酸酯、磷酸三酯、磷酸酰胺酯(phosphoamidate)、氨基甲酸酯等)和具有带电荷的键(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的那些、含有悬垂部分的那些(例如像蛋白质(例如，核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚-l-赖氨酸等))、具有嵌入剂(例如，吖啶、补骨脂素等)的那些、含有螯合剂(例如，金属、放射性金属、硼、氧化金属等)的那些、含有烷基化剂的那些、具有经修饰的键的那些(例如，α异头核酸等)；以及一个或多个多核苷酸的未经修饰形式。此外，通常存在于糖中的任何羟基基团都可以例如被膦酸酯基团、磷酸酯基团替代，被标准保护基团保护，或者被活化以制备与另外的核苷酸的另外的连接，或者可以与固体支持物偶联。5′和3′末端oh可以被磷酸化或被胺或1至20个碳原子的有机封端基团部分取代。其他羟基也可以衍生为标准保护基团。多核苷酸还可以含有本领域通常已知的类似形式的核糖或脱氧核糖，包括例如2′-o-甲基-核糖、2′-o-烯丙基-核糖、2′-氟-核糖或2′-叠氮基-核糖、碳环糖类似物、α-异头糖、差向异构糖(如阿拉伯糖、木糖或来苏糖)、吡喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、无环类似物和无碱基核苷类似物(如甲基核糖苷)。一个或多个磷酸二酯键可以被替代的连接基团替代。这些替代的连接基团包括但不限于其中磷酸酯被p(o)s(“硫代酯(thioate)”)、p(s)s(“二硫代酯(dithioate)”)、″(o)nr2(“酰胺化物”)、p(o)r、p(o)or′、co或ch2(“甲缩醛(formacetal)”)替代的实施例，其中每个r或r′独立地是h或者取代或未取代的烷基(1-20个c)(任选地含有醚(--o--)键)、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基。并非多核苷酸中的所有键都必须相同。前述描述适用于本文提及的所有多核苷酸，包括rna和dna。术语“载体”意指构建体，其能够在宿主细胞中递送和任选地表达一个或多个感兴趣的基因或序列。载体的实例包括但不限于病毒载体，裸dna或rna表达载体，质粒、粘粒或噬菌体载体，与阳离子缩合剂相关的dna或rna表达载体，包封在脂质体中的dna或rna表达载体以及某些真核细胞(如生产细胞)。术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用以指代任何长度的氨基酸聚合物。聚合物可以是直链的或支链的，它可以包含经修饰的氨基酸，并且它可以被非氨基酸中断。这些术语还包括天然或通过干预修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，如与标记组分偶联。该定义内还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物(包括例如非天然氨基酸等)以及本领域已知的其他修饰的多肽。应理解，因为本披露的多肽基于抗体，在某些实施例中，多肽可以作为单链或相关链存在。在两种或更多种核酸或多肽的背景下，术语“相同”或“同一性”百分比是指当比较和比对(引入缺口，如果需要的话)以获得最大对应性时，不考虑任何保守氨基酸取代作为序列同一性的一部分，相同或具有指定百分比的相同的核苷酸或氨基酸残基的两个或更多个序列或子序列。可以使用序列比较软件或算法或者通过目视检查来测量同一性百分比。本领域已知可用于获得氨基酸或核苷酸序列的比对的多种算法和软件。序列比对算法的一个这样的非限制性实例是karlin等人，proc.natl.acad.sci.[国家科学院院刊]，87：2264-2268(1990)中描述的算法，如在karlin等人，proc.natl.acad.sci.[国家科学院院刊]，90：5873-5877(1993)中进行了修改，并且并入了nblast和xblast程序(altschul等人，nucleicacidsres.[核酸研究]，25：3389-3402(1991))中。在某些实施例中，可以使用如altschul等人，nucleicacidsres.[核酸研究]25：3389-3402(1997)中描述的gappedblast。blast-2、wu-blast-2(altschul等人，methodsinenzymology[酶学方法]，266：460-480(1996))、align、align-2(genentech公司，南旧金山，加利福尼亚州)或megalign(dnastar)是可用于比对序列的其他公开可用的软件程序。在某些实施例中，使用gcg软件中的gap程序(例如，使用nwsgapdna.cmp矩阵以及40、50、60、70或90的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重)确定两个核苷酸序列之间的同一性百分比。在某些替代实施例中，并入了needleman和wunsch的算法(j.mol.biol.[分子生物学杂志](48)：444-453(1970))的gcg软件包中的gap程序可以用于确定两个氨基酸序列之间的同一性百分比(例如，使用blossum62矩阵或pam250矩阵以及16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5的长度权重)。可替代地，在某些实施例中，使用myers和miller的算法(cabios，4：11-17(1989))确定核苷酸或氨基酸序列之间的同一性百分比。例如，可以使用align程序(版本2.0)并使用带有残留表的pam120、空位长度罚分12和空位罚分4来确定同一性百分比。本领域技术人员可以确定用于通过特定比对软件进行最大比对的适当参数。在某些实施例中，使用比对软件的默认参数。在某些实施例中，第一氨基酸序列与第二序列氨基酸的同一性百分比“x”计算为100x(y/z)，其中y是在第一和第二序列的比对(如通过目视检查或特定序列比对程序比对的)中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，并且z是第二序列中残基的总数。如果第一序列的长度比第二序列长，则第一序列与第二序列的同一性百分比将长于第二序列与第一序列的同一性百分比。作为非限制性实例，无论任何特定多核苷酸是否与参考序列具有一定百分比序列同一性(例如，至少80％相同、至少85％相同、至少90％相同，并且在一些实施例中，至少95％、96％、97％、98％或99％相同)，在某些实施例中都可以使用bestfit程序(威斯康星序列分析包(wisconsinsequenceanalysispackage)，版本8用于unix，遗传学计算机组(geneticscomputergroup)，大学研究园(universityresearchpark)，科技大道(sciencedrive)575号，麦迪逊，威斯康星州53711)来确定。bestfit使用smith和waterman的局部同源性算法(advancesinappliedmathematics[应用数学进展]2：482489(1981))来找到两个序列之间最佳的同源性区段。当使用bestfit或任何其他序列比对程序来确定特定序列是否与根据本披露的参考序列例如95％相同时，这样设置参数使得在参考核苷酸序列的整个长度上计算同一性百分比并允许在参考序列中高达5％核苷酸总数的同源性空位。在一些实施例中，本披露的两种核酸或多肽基本上相同，意味着当比较和比对以获得最大对应性时，它们具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％，并且在一些实施例中至少95％、96％、97％、98％、99％核苷酸或氨基酸残基同一性，如使用序列比较算法或通过目视检查测量的。同一性可以存在于序列的长至少约10个、约20个、约40-60个残基或其间的任何整数值的区域上，并且可以存在于比60-80个残基长(例如，至少约90-100个残基)的区域上，并且在一些实施例中，这些序列在被比较的序列(例如像核苷酸序列的编码区)的全长上基本上相同。“保守氨基酸取代”是一个氨基酸残基被具有相似侧链的另一个氨基酸残基替代的取代。在本领域已经定义了具有相似侧链的氨基酸残基的家族，包括碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及芳族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。例如，用苯丙氨酸取代酪氨酸是保守取代。在一些实施例中，本披露的多肽和抗体的序列中的保守取代不会消除含有该氨基酸序列的抗体与一种或多种抗原(例如，抗体所结合的tnf-α)的结合。鉴定不消除抗原结合的核苷酸和氨基酸保守取代的方法是本领域熟知的(参见例如，brummell等人，biochem.[生物化学]32：1180-1187(1993)；kobayashi等人，proteineng.[蛋白质工程]12(10)：879-884(1999)；和burks等人，proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]94：.412-417(1997))。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤基”是指-cl、-f、-br或-i。在一个实施例中，卤基是-cl或-f。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“羟基”是指-oh。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“硫醇基”或术语“巯基”是指-sh。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子(即，c1-12烷基)或指定碳原子数(例如，c1烷基如甲基、c2烷基如乙基、c3烷基如丙基或异丙基、c1-3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基等)的未取代的直链或支链脂族烃。在一个实施例中，烷基是c1-10烷基。在另一个实施例中，烷基是c1-6烷基。在另一个实施例中，烷基是c1-4烷基。在另一个实施例中，烷基是直链c1-10烷基。在另一个实施例中，烷基是支链c3-10烷基。在另一个实施例中，烷基是直链c1-6烷基。在另一个实施例中，烷基是支链c3-6烷基。在另一个实施例中，烷基是直链c1-4烷基。在另一个实施例中，烷基是支链c3-4烷基。在另一个实施例中，烷基是直链或支链c3-4烷基。非限制性示例性c1-10烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性示例性c1-4烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选取代的烷基”是指未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代的烷基，该组由以下组成：硝基、羟基、氰基、卤代烷氧基、芳氧基、烷硫基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、甲酰胺基、烷氧基羰基、硫醇基、-n(h)c(＝o)nh2和-n(h)c(＝nh)nh2、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基。在一个实施例中，任选取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施例中，任选取代的烷基被一个取代基取代。在另一个实施例中，任选取代的烷基是未取代的。非限制性示例性取代的烷基基团包括-ch2oh、-ch2sh、-ch2ph、-ch2(4-oh)ph、-ch2(咪唑基)、-ch2ch2co2h、-ch2ch2so2ch3、-ch2ch2coph和-ch2oc(＝o)ch3。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“环烷基”是指未取代的饱和的或部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)的环状脂族烃，其含有一至三个具有3至12个碳原子(即，c3-12环烷基)或指定碳原子数的环。在一个实施例中，环烷基具有两个环。在另一个实施例中，环烷基具有一个环。在另一个实施例中，环烷基是饱和的。在另一个实施例中，环烷基是不饱和的。在另一个实施例中，环烷基是c3-8环烷基。在另一个实施例中，环烷基是c3-6环烷基。术语“环烷基”意在包括其中环-ch2-被-c(＝o)-替代的基团。非限制性示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基和环戊酮。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选取代的环烷基”是指未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代的环烷基，该组由以下组成：卤基、硝基、氰基、羟基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基、(杂环基)烷基和-oc(＝o)-氨基。术语任选取代的环烷基包括具有稠合的任选取代的芳基(例如，苯基)或稠合的任选取代的杂芳基(例如，吡啶基)的环烷基。具有稠合的任选取代的芳基或稠合的任选取代的杂芳基基团的任选取代的环烷基可以在环烷基环上的任何可用碳原子上与分子的其余部分附接。在一个实施例中，任选取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施例中，任选取代的环烷基被一个取代基取代。在另一个实施例中，任选取代的环烷基是未取代的。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的未取代的单环或双环芳族环系，即c6-14芳基。非限制性示例性芳基基团包括苯基(缩写为“ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基基团。在一个实施例中，芳基基团是苯基或萘基。在本披露中，如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选取代的芳基”是指未取代的或被1至5个独立地选自下组的取代基取代的芳基，该组由以下组成：卤基、硝基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基和(杂环基)烷基。在一个实施例中，任选取代的芳基是任选取代的苯基。在另一个实施例中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施例中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施例中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施例中，任选取代的苯基具有一个取代基。在另一个实施例中，任选取代的苯基是未取代的。非限制性示例性取代的芳基基团包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基，3-甲氧基苯基、2-乙基，3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二氟苯基3，5-二甲基苯基、3，5-二甲氧基，4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基。术语任选取代的芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的苯基基团。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的任选取代的苯基可以在苯基环上的任何可用碳原子上与分子的其余部分附接。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的烷基。在一个实施例中，烯基具有一个碳-碳双键。在另一个实施例中，烯基是c2-6烯基。在另一个实施例中，烯基是c2-4烯基。非限制性示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。在本披露中，如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选取代的烯基”是指未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代的烯基，该组由以下组成：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、杂芳基和任选取代的杂环基。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一个至三个碳-碳三键的烷基。在一个实施例中，炔基具有一个碳-碳三键。在另一个实施例中，炔基是c2-6炔基。在另一个实施例中，炔基是c2-4炔基。非限制性示例性炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基基团。在本披露中，如在本文中单独使用或作为一部分使用的术语“任选取代的炔基”是指未取代的或被一个、两个或三个独立地选自下组的取代基取代的炔基，该组由以下组成：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和杂环基。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施例中，烷基基团被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施例中，卤代烷基基团是c1-4卤代烷基基团。非限制性示例性卤代烷基基团包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基和三氯甲基基团。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指附接至末端氧原子的任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一个实施例中，烷氧基是附接至末端氧原子的任选取代的烷基。在一个实施例中，烷氧基基团是附接至末端氧原子的c1-6烷基。在另一个实施例中，烷氧基基团是附接至末端氧原子的c1-4烷基。非限制性示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷硫基”是指附接至末端硫原子的任选取代的烷基。在一个实施例中，烷硫基基团是c1-4烷硫基基团。非限制性示例性烷硫基基团包括-sch3和-sch2ch3。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤代烷氧基”是指附接至末端氧原子的卤代烷基。非限制性示例性卤代烷氧基基团包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。在本披露中，术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子的未取代的单环和双环芳族环系，即5元至14元杂芳基，其中一个环的至少一个碳原子被独立地选自下组的杂原子替代，该组由以下组成：氧、氮和硫。在一个实施例中，杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自下组的杂原子，该组由以下组成：氧、氮和硫。在一个实施例中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施例中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施例中，杂芳基具有一个杂原子。在另一个实施例中，杂芳基是5元至10元杂芳基。在另一个实施例中，杂芳基是5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，杂芳基具有5个环原子，例如噻吩基，即具有4个碳原子和1个硫原子的5元杂芳基。在另一个实施例中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基，即具有5个碳原子和1个氮原子的6元杂芳基。非限制性示例性杂芳基基团包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑酮基(benzooxazonyl)、色烯基、呫吨基、2h-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4ah-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一个实施例中，杂芳基选自下组，该组由以下组成：噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1h-吡咯-2-基和1h-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2h-咪唑-2-基和2h-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基和1h-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)和吲唑基(例如，1h-吲唑-3-基)。术语“杂芳基”还意在包括可能的n-氧化物。非限制性示例性n-氧化物是吡啶基n-氧化物。在一个实施例中，杂芳基是5元或6元杂芳基。在一个实施例中，杂芳基是5元杂芳基，即杂芳基是具有5个环原子的单环芳族环系，其中环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替代。非限制性示例性5元杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和异噁唑基。在另一个实施例中，杂芳基是6元杂芳基，例如，杂芳基是具有6个环原子的单环芳族环系，其中环的至少一个碳原子被氮原子替代。非限制性示例性6元杂芳基基团包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选取代的杂芳基”是指未取代的或被一个、两个、三个或四个独立地选自下组的取代基取代的杂芳基，该组由以下组成：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基和(杂环基)烷基。在一个实施例中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。在另一个实施例中，任选取代的杂芳基是未取代的。任何可用的碳原子或氮原子都可以被取代。术语任选取代的杂芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的杂芳基基团。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的任选取代的杂芳基可以在杂芳基环上的任何可用碳原子上与分子的其余部分附接。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“杂环基(heterocyclo)”是指未取代的饱和的和部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)环状基团，其含有一个、两个或三个具有3至14个环成员的环，即3元至14元杂环基，其中一个环的至少一个碳原子被杂原子替代。每个杂原子独立地选自下组，该组由以下组成：氧、硫(包括亚砜和砜)和/或氮原子(其可以被氧化或季铵化)。术语“杂环基”包括其中环-ch2-被-c(＝o)-替代的基团，例如，环状脲基基团(如2-咪唑烷酮)和环状酰胺基团(如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和哌嗪-2-酮)。术语“杂环基”还包括具有稠合的任选取代的芳基基团的基团，例如二氢吲哚基或色满-4-基。在一个实施例中，杂环基基团是c4-6杂环基，即含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的4元、5元或6元环状基团。在一个实施例中，杂环基基团是含有一个环和一个氮原子的c4-6杂环基。杂环基可以任选地通过任何可用的碳原子或氮原子与分子的其余部分连接。非限制性示例性杂环基基团包括氮杂环丁烷基、二噁烷基、四氢吡喃基、2-氧代吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2，6-二酮、2-咪唑烷酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。在本披露中，如在本文中单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“任选取代的杂环基”是指未取代的或被一个、两个、三个或四个独立地选自下组的取代基取代的杂环基，该组由以下组成：卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、cf3c(＝o)-、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基或(杂环基)烷基。取代可以发生在任何可用的碳原子或氮原子或两者上。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基”是指具有式-nr22ar22b的基团，其中r22a和r22b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、任选取代的烷基和芳烷基，或者r22a和r22b一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性示例性氨基基团包括-nh2和-n(h)(ch3)。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“甲酰胺基”是指具有式-c(＝o)nr23ar23b的基团，其中r23a和r23b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、任选取代的烷基、羟基烷基、和任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基，或者r23a和r23b与它们所附接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基基团。在一个实施例中，r23a和r23b各自独立地是氢或任选取代的烷基。在一个实施例中，r23a和r23b与它们所附接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基基团。非限制性示例性甲酰胺基基团包括-conh2、-con(h)ch3和-con(ch3)2。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基基团，即-c(＝o)-。在一个实施例中，烷氧基是c1-4烷氧基。非限制性示例性烷氧基羰基基团包括-c(＝o)ome、-c(＝o)oet和-c(＝o)otbu。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“羧基”是指具有式-co2h的基团。在本披露中，如单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“马来酰亚胺”是指：在本披露中，如用作可切割接头的一部分的术语“琥珀酰亚胺”是指：在本披露中，如用作可切割接头的一部分的术语“水解的琥珀酰亚胺”是指：在本披露中，如用作可切割接头的一部分的术语“酰胺”是指：在本披露中，如用作可切割接头的一部分的术语“硫脲”是指：在本披露中，如用作可切割接头的一部分的术语“硫醚”是指：在本披露中，如用作可切割接头的一部分的术语“肟”是指：在本披露中，如用作可切割接头的一部分的术语“自杀基团(self-immolativegroup)”是指这样的双功能化学部分，其能够将两个间隔的化学部分共价连接成通常稳定的三部分分子，可以通过酶促切割从三部分分子中释放一个间隔的化学部分，并且在酶促切割后，可以从分子的其余部分自发切割以释放另一个间隔的化学部分，例如糖皮质激素。在一些实施例中，自杀基团包含对氨基苄基单元。在一些这样的实施例中，对氨基苄醇通过酰胺键与氨基酸单元附接，并且在苄醇和药物之间制备氨基甲酸酯、甲基氨基甲酸酯或碳酸酯(hamann等人(2005)expertopin.ther.patents[治疗术专利专家评论](2005)15：1087-1103)。在一些实施例中，自杀基团是对氨基苄氧基羰基(pab)。在本披露中，术语“保护基团”或“pg”是指在反应在分子的其他官能团或部分上进行时阻断(即，保护)胺官能团的基团。本领域技术人员熟悉胺保护基团的选择、附接和切割，并且将理解本领域已知许多不同的保护基团，一种保护基团或另一种保护基团的适合性(取决于计划的特定的合成方案)。有关该主题的专著可供咨询，如wuts，p.g.m.；greene，t.w.，“greene′sprotectivegroupsinorganicsynthesis[greene的有机合成保护基团]”，第4版，j.wiley&sons[约翰威利父子公司]，纽约，2007。合适的保护基团包括苄氧羰基(cbz)、叔丁氧基羰基(boc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)和苄基(bn)基团。在一个实施例中，保护基团是boc基团。本文披露的化合物含有不对称中心，因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式。本披露意在包括所有这些可能形式及其外消旋和拆分形式及其混合物的用途。鉴于本披露，可以根据本领域已知的方法分离各个对映异构体。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另外说明，意图是它们包括e和z几何异构体两者。所有互变异构体也旨在被本披露所包括。本披露包括本文披露的化合物的溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不会显著改变化合物的生理活性或毒性，因此可以起药理学等效物的作用。如本文所用的术语“溶剂化物”是本披露的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，例如像二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本披露化合物的比例分别为约2∶1、约1∶1或约1∶2。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，可以分离溶剂化物，如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。本文披露的化合物可以作为与药学上可接受的溶剂(如水、甲醇、乙醇等)的溶剂化形式存在，并且意图是本披露包括本文披露的化合物的溶剂化和非溶剂化两种形式。一种类型的溶剂化物是水合物。“水合物”涉及溶剂化物的特定亚组，其中溶剂分子是水。溶剂化物通常可以起药理学等效物的作用。溶剂化物的制备在本领域是已知的。参见例如，m.caira等人，j.pharmaceut.sci.[药物科学杂志]，93(3)：601-611(2004)，其描述了氟康唑与乙酸乙酯和水的溶剂化物的制备。e.c.vantonder等人，aapspharm.sci.tech.[美国药学科学家协会药物科学技术]，5(1)：文章12(2004)和a.l.bingham等人，chem.commun.[化学通讯]603-604(2001)描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备。制备溶剂化物的典型的非限制性方法涉及将本文披露的化合物在高于20℃至约25℃的温度下溶解在所需溶剂(有机物、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知方法(例如，过滤)分离晶体。诸如红外光谱法等分析技术可以用于确认溶剂化物晶体中溶剂的存在。本披露包括本文披露的化合物的盐(包括无毒的药学上可接受的盐)的制备和用途。药学上可接受的加成盐的实例包括无机和有机酸加成盐和碱式盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属盐，如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、n，n′-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；有机酸盐，如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；以及氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。酸加成盐可以通过将所披露的特定化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸(如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等)的溶液混合而形成。碱式盐可以通过将本披露化合物的溶液与药学上可接受的无毒碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等)的溶液混合而形成。如在本披露和权利要求书中所用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，除非上下文清楚地另外指明。应理解无论在什么情况下在本文中用语言“包含”描述实施例时，也提供了用“由......组成”和/或“基本上由......组成”描述的其他类似实施例。如在本文中在诸如“a和/或b”等短语中使用的术语“和/或”旨在包括“a和b”两者、“a或b”、“a”和“b”。同样地，在诸如“a、b和/或c”等短语中使用的术语“和/或”旨在包括以下实施例中的每一个：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(单独的)；b(单独的)；以及c(单独的)。ii.用于与糖皮质激素受体激动剂连接的蛋白质本披露提供了含有与蛋白质(例如，抗体或其抗原结合片段和可溶性受体蛋白)连接的糖皮质激素受体激动剂的免疫偶联物。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段是人的、人源化的、嵌合的或鼠的。在一些实施例中，蛋白质(例如，抗体、其抗原结合片段或可溶性受体蛋白)可以与细胞表面上的靶标结合并变得内化。本披露还提供了含有与抗tnfα蛋白连接的糖皮质激素受体激动剂的免疫偶联物。在某些实施例中，抗tnfα蛋白是抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗tnfα蛋白是结合tnfα(例如，可溶性tnfα和/或膜结合tnfα)的抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗tnfα蛋白是可溶性tnf受体蛋白，例如与重链恒定结构域或其片段(如fc)融合的可溶性tnf受体蛋白。在一些实施例中，抗tnfα蛋白(例如，抗tnf抗体、其抗原结合片段或可溶性tnf受体)可以与细胞表面上的tnfα结合并变得内化。例如，us2014/0294813(将其通过引用以其整体并入本文)披露了在与细胞表面人tnf结合后展示出内化的抗tnf蛋白。在某些实施例中，抗体或其抗原结合片段与人和/或小鼠tnf-α结合。结合tnf-α的抗体和抗原结合片段是本领域已知的。膜结合人tnfα的全长氨基酸序列是：mstesmirdvelaeealpkktggpqgsrrclflslfsflivagattlfcllhfgvigpqreefprdlslisplaqavrsssrtpsdkpvahvvanpqaegqlqwlnrranallangvelrdnqlvvpseglyliysqvlfkgqgcpsthvllthtisriavsyqtkvnllsaikspcqretpegaeakpwyepiylggvfqlekgdrlsaeinrpdyldfaesgqvyfgiial(seqidno：1)。可溶性人tnfα含有seqidno：1的氨基酸77-233。膜结合鼠tnfα的全长氨基酸序列是：mstesmirdvelaeealpqkmggfqnsrrclclslfsfllvagattlfcllnfgvigpqrdekfpnglplissmaqtltlrsssqnssdkpvahvvanhqveeqlewlsqranallangmdlkdnqlvvpadglylvysqvlfkgqgcpdyvllthtvsrfaisyqekvnllsavkspcpkdtpegaelkpwyepiylggvfqlekgdqlsaevnlpkyldfaesgqvyfgvial(seqidno：2)。可溶性鼠tnfα含有seqidno：2的氨基酸80-235。在一些实施例中，抗tnf-α抗体或其抗原结合片段与人tnf-α结合。在一些实施例中，抗tnf-α抗体或其抗原结合片段是人的、人源化的或嵌合的。在一些实施例中，抗tnf-α抗体或其抗原结合片段与鼠tnf-α结合。在一些实施例中，抗tnf-α抗体或其抗原结合片段是鼠的。在某些实施例中，抗tnf-α抗体或抗原结合片段具有一种或多种以下作用：在体外l929测定中以1x10-7m或更小的ic50中和人tnf-α细胞毒性；阻断tnf-α与p55和p75细胞表面受体的相互作用；和/或在补体存在下在体外裂解表达表面tnf的细胞。在某些实施例中，抗tnf-α抗体或抗原结合片段不与tnf-β结合。抗tnf-α抗体及其抗原结合片段包括例如阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗(nerelimomab)、奥左拉珠单抗(ozoralizumab)、普拉库鲁单抗(placulumab)和戈利木单抗(golimumab)。另外的抗tnf-α抗体和抗原结合片段提供在例如wo2013/087912、wo2014/152247和wo2015/073884中，将其各自通过引用以其整体并入本文。阿达木单抗描述于美国专利号6,258,562中，将其通过引用以其整体并入本文。英利昔单抗描述于美国专利号5,656,272中，将其通过引用以其整体并入本文。赛妥珠单抗在wo01/94585中进行了讨论，将其通过引用以其整体并入本文。阿非莫单抗(也称为mak195)在vincent，int.j.clin.pract.[国际临床实践杂志]54：190-193(2000)中进行了讨论，将其通过引用以其整体并入本文。奥左拉珠单抗(也称为atn-103)是纳米抗体。它含有由glyser接头融合的三个重链可变区。可变区1和3是相同的，并且奥左拉珠单抗不含重链。奥左拉珠单抗在wo2012/131053中进行了讨论，将其通过引用以其整体并入本文。普拉库鲁单抗(也称为cep-37247)是由vl-pch1-ch2-ch3或[v-κ]2-fc的二聚体组成的结构域抗体，并且在gay等人，mabs2：625-638(2010)中进行了讨论，将其通过引用以其整体并入本文。戈利木单抗(也称为cnto148)在wo2013/087912中进行了讨论，并且序列提供在genbank：di496971.1和genbankdi496970.1中，将其各自通过引用以其整体并入本文。抗tnf-α抗体及其抗原结合片段还包括竞争性抑制阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗或戈利木单抗与tnf-α的结合的抗体及其抗原结合片段。抗tnf-α抗体及其抗原结合片段还包括与阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗或戈利木单抗结合相同tnf-α表位的抗体和抗原结合片段。在某些实施例中，抗tnf-α抗体或其抗原结合片段竞争性抑制阿达木单抗与tnf-α的结合。在某些实施例中，抗tnf-α抗体或其抗原结合片段与阿达木单抗结合相同的tnf-α表位。在某些实施例中，抗tnf-α抗体或其抗原结合片段是阿达木单抗或其抗原结合片段。在某些实施例中，抗tnf-α抗体或其抗原结合片段是阿达木单抗。在某些实施例中，抗tnf-α抗体或其抗原结合片段包含阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗或戈利木单抗的序列，例如互补决定区(cdr)、可变重链结构域(vh)和/或可变轻链结构域(vl)。示例性抗tnf-α抗体或其抗原结合片段的序列提供在表1-6中。表1：可变重链cdr氨基酸序列：表2：可变轻链cdr氨基酸序列表3：可变重链氨基酸序列表4：可变轻链氨基酸序列表5：全长重链氨基酸序列表6：全长轻链氨基酸序列还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少80％序列同一性的vh和vl。或者还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少85％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：91和60或54和92具有至少85％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少90％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：91和60或54和92具有至少90％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少95％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：91和60或54和92具有至少95％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少96％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：91和60或54和92具有至少96％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少97％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：91和60或54和92具有至少97％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少98％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：91和60或54和92具有至少98％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少99％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：91和60或54和92具有至少99％序列同一性的vh和vl。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少80％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、5和32-34；7-9和35-37；10或13、11、12和38-40；14-16和41-43；17-19和44-46；或29-31和47-49的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、91和60或54和92具有至少80％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、94和32-34；7-9和35-37；或17-19和44-46的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少85％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、5和32-34；7-9和35-37；10或13、11、12和38-40；14-16和41-43；17-19和44-46；或29-31和47-49的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、91和60或54和92具有至少85％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、94和32-34；7-9和35-37；或17-19和44-46的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少90％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、5和32-34；7-9和35-37；10或13、11、12和38-40；14-16和41-43；17-19和44-46；或29-31和47-49的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、91和60或54和92具有至少90％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、94和32-34；7-9和35-37；或17-19和44-46的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少95％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、5和32-34；7-9和35-37；10或13、11、12和38-40；14-16和41-43；17-19和44-46；或29-31和47-49的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、91和60或54和92具有至少95％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、94和32-34；7-9和35-37；或17-19和44-46的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少96％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、5和32-34；7-9和35-37；10或13、11、12和38-40；14-16和41-43；17-19和44-46；或29-31和47-49的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、91和60或54和92具有至少96％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、94和32-34；7-9和35-37；或17-19和44-46的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少97％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、91和60或54和92具有至少97％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、94和32-34；7-9和35-37；或17-19和44-46的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少98％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、5和32-34；7-9和35-37；10或13、11、12和38-40；14-16和41-43；17-19和44-46；或29-31和47-49的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、91和60或54和92具有至少98％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、94和32-34；7-9和35-37；或17-19和44-46的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、51和60、52和61、53和62、54和63或58和65具有至少99％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、5和32-34；7-9和35-37；10或13、11、12和38-40；14-16和41-43；17-19和44-46；或29-31和47-49的cdr。还提供了抗体或抗原结合片段，其包含分别与seqidno：50和59、91和60或54和92具有至少99％序列同一性的vh和vl，并且对应地含有seqidno：3或6、4、94和32-34；7-9和35-37；或17-19和44-46的cdr。在某些实施例中，抗-tnfα抗体或其抗原结合片段包含seqidno：3-5和32-34或seqidno：6、4、5和32-34的cdr。在某些实施例中，抗-tnfα抗体或其抗原结合片段包含seqidno：3、4、94和32-34或seqidno：6、4、94和32-34的cdr。在某些实施例中，抗-tnfα抗体或其抗原结合片段包含seqidno：50的vh和/或seqidno：59的vl。在某些实施例中，抗-tnfα抗体包含seqidno：66的重链和/或seqidno：75的轻链。fα抗体包含seqidno：74的重链和/或seqidno：82的轻链。在某些方面，本文提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合tnf-α并且包含阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗或戈利木单抗的vl的chothiavlcdr。在某些方面，本文提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合tnf-α并且包含阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗或戈利木单抗的vh的chothiavhcdr。在某些方面，本文提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合tnf-α并且包含阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗或戈利木单抗的vl的chothiavlcdr并且包含阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗或戈利木单抗的vh的chothiavhcdr。在某些实施例中，特异性结合tnf-α的抗体或抗原结合片段包含一个或多个cdr，其中chothia和kabatcdr具有相同的氨基酸序列。在某些实施例中，本文提供了抗体及其抗原结合片段，其特异性结合tnf-α并且包含kabatcdr和chothiacdr的组合。在一个具体实施例中，本文提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合tnf-α并且包含阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗或戈利木单抗的cdr，例如如通过imgt编号系统确定的，如lefrancm-p(1999)同上和lefrancm-p等人，(1999)同上中所述。在一个具体实施例中，本文提供了抗体，其特异性结合tnf-α并且包含阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗或戈利木单抗的cdr，如通过maccallumrm等人中的方法确定的。在一个具体实施例中，本文提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合tnf-α并且包含阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗或戈利木单抗的cdr，如通过abm编号方案确定的。在一个具体实施例中，本文提供了特异性结合cd163的抗体或其抗原结合片段。可以使用杂交瘤方法(如kohler和milstein(1975)nature[自然]256：495描述的那些)制备单克隆抗体。使用杂交瘤方法，免疫小鼠、仓鼠或其他合适的宿主动物，以引发淋巴细胞产生特异性结合免疫抗原的抗体。淋巴细胞也可以体外免疫。免疫后，分离淋巴细胞并使用例如聚乙二醇与合适的骨髓瘤细胞系融合，以形成然后可以从未融合的淋巴细胞和骨髓瘤细胞中选择的杂交瘤细胞。如通过免疫沉淀、免疫印迹或通过体外结合测定(例如，放射免疫测定(ria)；酶联免疫吸附测定(elisa))确定的产生特异性针对所选抗原的单克隆抗体的杂交瘤然后可以在体外培养中使用标准方法繁殖(goding，monoclonalantibodies：principlesandpractice[单克隆抗体：原理与实践]，academicpress[学术出版社]，1986)或在体内作为动物的腹水肿瘤繁殖。然后可以如针对多克隆抗体描述的从培养基或腹水中纯化单克隆抗体。可替代地，单克隆抗体也可以使用如美国专利4,816，567中描述的重组dna方法制备。编码单克隆抗体的多核苷酸从成熟b细胞或杂交瘤细胞中分离，例如通过使用特异性扩增编码抗体重链和轻链的基因的寡核苷酸引物进行rt-pcr，并且使用常规程序测定它们的序列。然后将编码重链和轻链的分离的多核苷酸克隆到合适的表达载体中，当将其转染到否则不产生免疫球蛋白的宿主细胞(如大肠杆菌细胞、猿猴cos细胞、中国仓鼠卵巢(cho)细胞或骨髓瘤细胞)中时，宿主细胞产生单克隆抗体。此外，所需物种的重组单克隆抗体或其片段可以如所述(mccafferty等人，1990，nature[自然]，348：552-554；clackson等人，1991，nature[自然]，352：624-628；和marks等人，1991，j.mol.biol.[分子生物学杂志]，222：581-597)从表达所需物种的cdr的噬菌体展示文库中分离。编码单克隆抗体的一种或多种多核苷酸可以使用重组dna技术以多种不同方式进一步修饰以产生替代抗体。在一些实施例中，例如小鼠单克隆抗体的轻链和重链的恒定结构域可以取代1)例如人抗体的那些区域以产生嵌合抗体或2)非免疫球蛋白多肽以产生融合抗体。在一些实施例中，截短或除去恒定区以产生单克隆抗体的所需抗体片段。可变区的定点诱变或高密度诱变可以用于优化单克隆抗体的特异性、亲和力等。在一些实施例中，针对tnf-α的单克隆抗体是人源化抗体。在某些实施例中，当先向人类受试者给予时，此类抗体在治疗上用于降低抗原性和hama(人抗小鼠抗体)反应。也可以使用用于工程化、人源化或表面重塑非人或人抗体的方法并且所述方法在本领域是熟知的。人源化、表面重塑或类似工程化的抗体可以具有来自非人来源(例如但不限于小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物或其他哺乳动物)的一个或多个氨基酸残基。这些非人氨基酸残基被通常称为“导入”残基的残基替代，所述残基通常取自已知人序列的“导入”可变结构域、恒定结构域或其他结构域。如本领域所知，此类导入的序列可以用于降低免疫原性或降低、增强或修改结合、亲和力、结合速率、解离速率、亲合力、特异性、半衰期或任何其他合适特征。通常，cdr残基直接且最显著参与影响tnf-α结合。因此，维持部分或全部非人或人cdr序列，而可变区和恒定区的非人序列可以被人或其他氨基酸替代。抗体还可以任选地是通过保留对抗原(例如，tnf-α)的高亲和力和其他有利生物学特性工程化的人源化的、表面重塑的、工程化的或人抗体。为了实现此目标，可以通过使用亲本序列、工程化序列和人源化序列的三维模型分析亲本序列和多种概念性人源化产物和工程化产物的方法任选地制备人源化(或人)抗体或工程化抗体和表面重塑的抗体。三维免疫球蛋白模型通常可获得，且为本领域技术人员所熟悉。可利用说明且显示所选候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序。这些显示的检查允许分析残基在候选免疫球蛋白序列的功能方面的可能作用，即分析影响候选免疫球蛋白结合其抗原(如tnf-α)的能力的残基。以此方式，可以自共有序列和导入序列选择框架(fr)残基并组合以便实现所需抗体特征，如对一种或多种靶抗原的增加的亲和力。本披露的抗体的人源化、表面重塑或工程化可以使用任何已知的方法进行，如但不限于以下文献中描述的那些：winter(jones等人，nature[自然]321：522(1986)；riechmann等人，nature[自然]332：323(1988)；verhoeyen等人，science[科学]239：1534(1988))；sims等人，j.immunol.[免疫学杂志]151：2296(1993)；chothia和lesk，j.mol.biol.[分子生物学杂志]196：901(1987)；carter等人，proc.natl.acad.sci.u.s.a.[美国国家科学院院刊]89：4285(1992)；presta等人，j.immunol.[免疫学杂志]151：2623(1993)；美国专利号5,639,641；5,723,323；5,976,862；5,824,514；5,817,483；5,814,476；5,763,192；5,723,323；5,766,886；5,714,352；6,204,023；6,180,370；5,693,762；5,530,101；5,585,089；5,225,539；4,816,567；pct/：us98/16280；us96/18978；us91/09630；us91/05939；us94/01234；gb89/01334；gb91/01134；gb92/01755；wo90/14443；wo90/14424；wo90/14430；ep229246；7,557,189；7,538,195；和7,342,110，将其各自通过引用整体并入本文，包括其中引用的参考文献。在某些替代实施例中，抗体(例如，抗-tnfα抗体)是人抗体。人抗体可以使用本领域已知的多种技术直接制备。可以产生在体外免疫的或从产生针对靶抗原的抗体的免疫个体分离的永生化人b淋巴细胞(参见例如，cole等人，monoclonalantibodiesandcancertherapy[单克隆抗体与癌症治疗]，alanr.liss，第77页(1985)；boemer等人，1991，j.immunol.[免疫学杂志]，147(1)：86-95；和美国专利5,750,373)。此外，人抗体可以从噬菌体文库中选择，其中该噬菌体文库表达人抗体，如例如在vaughan等人，1996，nat.biotech.[自然生物技术]，14：309-314，sheets等人，1998，proc.nat′l.acad.sci.[国家科学院院刊]，95：6157-6162，hoogenboom和winter，1991，j.mol.biol.[分子生物学杂志]，227：381和marks等人，1991，j.mol.biol.[分子生物学杂志]，222：581中描述的。用于产生和使用抗体噬菌体文库的技术也描述于以下文献中：美国专利号5,969,108；6,172,197；5,885,793；6,521,404；6,544,731；6,555,313；6,582,915；6,593,081；6,300,064；6,653,068；6,706,484；和7,264,963；以及rothe等人，2007，j.mol.bio.[分子生物学杂志]，doi：10.1016/j.jmb.2007.12.018(将其各自通过引用以其整体而并入)。亲和力成熟策略和链改组策略(marks等人，1992，bio/technology[生物技术]10：779-783，通过引用以其整体并入)是本领域已知的，并且可以用于产生高亲和力人抗体。人源化抗体也可以在含有人免疫球蛋白基因座的转基因小鼠中制备，所述基因座能够在不存在内源性免疫球蛋白产生的情况下在免疫后产生完整的人抗体库。这种方法描述于美国专利5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；和5,661,016中。在某些实施例中，提供了用以例如增加肿瘤穿透的抗体片段。已知多种用于产生抗体片段的技术。在传统上，这些片段通过完整抗体的蛋白水解衍生而来(例如morimoto等人，1993，journalofbiochemicalandbiophysicalmethods[生物化学与生物物理学方法杂志]24：107-117；brennan等人，1985，science[科学]，229：81)。在某些实施例中，重组地产生抗体片段。fab、fv和scfv抗体片段都可以在大肠杆菌或其他宿主细胞中表达并从中分泌，因此允许产生大量这些片段。此类抗体片段也可以从抗体噬菌体文库中分离。抗体片段也可以是如美国专利5,641,870中描述的线性抗体。用于产生抗体片段的其他技术对技术人员来说是显而易见的。出于本披露的目的，应当理解，经修饰的抗体可以包含任何类型的可变区，其提供抗体与抗原(例如，tnfα)的缔合。在这方面，可变区可以包含或衍生自任何类型的哺乳动物，其可以被诱导产生体液应答并产生针对所需肿瘤相关抗原的免疫球蛋白。因此，经修饰的抗体的可变区可以是例如人、鼠、非人灵长类动物(例如，食蟹猴、猕猴等)或狼来源的。在一些实施例中，经修饰的免疫球蛋白的可变区和恒定区都是人的。在其他实施例中，可以工程化或特别定制相容抗体(通常衍生自非人来源)的可变区以改善结合特性或降低分子的免疫原性。在这方面，可以通过包含导入的氨基酸序列来人源化或以其他方式改变可用于本披露的可变区。在某些实施例中，重链和轻链中的可变结构域都通过至少部分替代一个或多个cdr来改变，并且如果需要，通过部分框架区替代和序列改变来改变。尽管cdr可以衍生自与衍生出框架区的抗体相同类别或甚至亚类的抗体，但是设想cdr将衍生自不同类别的抗体，并且在某些实施例中衍生自来自不同物种的抗体。可能没有必要用来自供体可变区的完整cdr替代所有cdr以将一个可变结构域的抗原结合能力转移给另一个可变结构域。相反，可能仅需要转移维持抗原结合位点活性所必需的那些残基。鉴于美国专利号5,585,089、5,693,761和5,693,762中所述的解释，通过进行常规实验或通过反复测试获得具有降低的免疫原性的功能性抗体完全在本领域技术人员的能力范围内。抗tnfα蛋白包括可溶性tnf受体蛋白。抗tnfα蛋白可以是可溶性p75tnf受体。抗tnfα蛋白可以是可溶性p55tnf受体。可溶性tnf受体可以与tnfα和tnfβ两者结合。可溶性tnf受体可以与tnfα结合，但不与tnfβ结合。可溶性tnf受体可以抑制tnfα(和任选地tnfβ)与细胞表面tnf受体的结合。可溶性tnf受体可以是依那西普。抗tnfα蛋白(例如，可溶性tnf受体)可以与重链恒定结构域或其片段或者fc区或其片段融合。重链恒定结构域片段或fc片段可以是能够结合fc受体的恒定结构域或fc的一部分。重链恒定结构域片段或fc片段可以是能够在补体存在下在体外诱导细胞裂解的恒定结构域或fc的一部分。重链恒定结构域片段或fc片段可以是能够诱导adcc的恒定结构域或fc的一部分。重链恒定结构域或其片段或者fc区或其片段可以是人重链恒定结构域或其片段或者人fc区或其片段。重链恒定结构域或其片段或者fc区或其片段可以是igg1重链恒定结构域或其片段或者igg1fc区或其片段。重链恒定结构域或其片段或者fc区或其片段可以是人igg1重链恒定结构域或其片段或者人igg1fc区或其片段。本领域技术人员将理解，本披露的抗体及其抗原结合片段和本披露的抗tnf蛋白包括包含一个或多个恒定区结构域(包括已被改变以提供所需生化特征的结构域，如当与包含天然或未经改变的恒定区的具有大致相同免疫原性的抗体、其抗原结合片段或抗tnf蛋白相比时降低的血清半衰期)的抗体、其抗原结合片段和抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)。在一些实施例中，抗体、其抗原结合片段或抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)的恒定区将包含人恒定区。对与本披露相容的恒定区的修饰包括一个或多个结构域中一个或多个氨基酸的添加、缺失或取代。也就是说，本文披露的抗体、其抗原结合片段或抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)可以包含对三个重链恒定结构域中的一个或多个(ch1、ch2或ch3)和/或对轻链恒定结构域(cl)的改变或修饰。在一些实施例中，考虑了其中部分或完全缺失一个或多个结构域的经修饰的恒定区。在一些实施例中，抗体、其抗原结合片段或抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)将包含其中整个ch2结构域已被除去的结构域缺失的构建体或变体(δch2构建体)。在一些实施例中，省略的恒定区结构域将被短氨基酸间隔子(例如，10个残基)取代，所述间隔子提供通常由不存在的恒定区赋予的一些分子柔性。应注意在某些实施例中，可以工程化抗体、其抗原结合片段或抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)以将ch3结构域直接融合到相应抗体、其抗原结合片段或抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)的铰链区。在其他构建体中，可能需要在铰链区和经修饰的ch2和/或ch3结构域之间提供肽间隔子。例如，可以表达相容的构建体，其中ch2结构域已被缺失，并且剩余的ch3结构域(经修饰的或未经修饰的)通过5-20个氨基酸的间隔子与铰链区连接。例如，可以添加这样的间隔子以确保恒定结构域的调节元件保持自由和可接近或者确保铰链区保持柔性。然而，应该注意，在某些情况下，氨基酸间隔子可能被证明是免疫原性的，并引发针对构建体的不想要的免疫应答。因此，在某些实施例中，添加到构建体中的任何间隔子将是相对非免疫原性的，或甚至完全省略，以便维持抗体、其抗原结合片段或抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)的所需生物化学特性。应理解，本披露的抗体、其抗原结合片段和抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)可以通过部分缺失或取代一些或甚至一个氨基酸来提供。例如，ch2结构域的所选区域中单个氨基酸的突变可能足以显著减少fc结合，从而增加肿瘤定位。类似地，可能需要简单地缺失控制待调节的效应子功能(例如，补体c1q结合)的一个或多个恒定区结构域的那部分。恒定区的此类部分缺失可以改善抗体的所选特征(血清半衰期)，同时保留与主题恒定区结构域相关的其他所需功能的完整。此外，如上所暗指，可以通过突变或取代一个或多个增强所得构建体的特征的氨基酸来修饰所披露的抗体、其抗原结合片段和抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)的恒定区。在这方面，有可能破坏由保守结合位点提供的活性(例如，fc结合)，同时基本上维持抗体、其抗原结合片段和抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白的构型和免疫原性谱。某些实施例可以包括向恒定区中添加一个或多个氨基酸以增强所需特征，如降低或增加效应子功能或提供更多糖皮质激素受体激动剂附着。在这样的实施例中，可能需要插入或复制衍生自所选恒定区结构域的特定序列。应理解，可以修饰本披露的抗体、其抗原结合片段和抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)以降低免疫原性，即减少抗药物免疫应答(ada)。这样做的方法披露在例如wo2015/073884中，将其通过引用以其整体并入本文。本披露还包括与本文所述的抗体、其抗原结合片段和抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)基本上同源的变体和等效物。这些可以含有例如保守的取代突变，即用相似的氨基酸取代一个或多个氨基酸。例如，保守取代是指用相同的一般类别内的另一个氨基酸取代氨基酸，例如像用另一个酸性氨基酸取代一个酸性氨基酸，用另一个碱性氨基酸取代一个碱性氨基酸或用另一个中性氨基酸取代一个中性氨基酸。保守氨基酸取代的意图是本领域熟知的。本披露的多肽可以是抗体、其抗原结合片段或抗tnf蛋白的重组多肽、天然多肽或合成多肽。在本领域将认识到，可以改变本披露的一些氨基酸序列而不显著影响蛋白质的结构或功能。因此，本披露进一步包括多肽的变体，其显示实质活性或包括抗体、其抗原结合片段或抗tnfα蛋白的区域。此类突变体包括缺失、插入、倒位、重复和类型取代。可以进一步修饰多肽和类似物以含有通常不是蛋白质的一部分的其他化学部分。那些衍生化的部分可以改善蛋白质的溶解度、生物半衰期或吸收。这些部分还可以减少或消除蛋白质等的任何期望的副作用。那些部分的概述可以在remington′spharmaceuticalsciences[雷明顿制药科学]，第20版，mackpublishingco.[麦克出版公司]，伊斯顿，宾夕法尼亚州(2000)中找到。本文所述的分离的多肽可以通过本领域已知的任何合适的方法产生。此类方法的范围从直接蛋白质合成方法到构建编码分离的多肽序列的dna序列并在合适的转化宿主中表达那些序列。在一些实施例中，通过分离或合成编码感兴趣的野生型蛋白质的dna序列，使用重组技术构建dna序列。任选地，可以通过位点特异性诱变来诱变序列以提供其功能类似物。参见例如，zoeller等人，proc.nat′l.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]81：5662-5066(1984)和美国专利号4,588,585。在一些实施例中，使用寡核苷酸合成仪通过化学合成构建编码感兴趣的多肽的dna序列。可以基于所需多肽的氨基酸序列并选择在将产生感兴趣的重组多肽的宿主细胞中有利的那些密码子来设计此类寡核苷酸。标准方法可以用于合成编码分离的感兴趣的多肽的分离的多核苷酸序列。例如，完整的氨基酸序列可以用于构建反向翻译的基因。此外，可以合成含有编码特定分离的多肽的核苷酸序列的dna寡聚体。例如，可以合成然后连接编码所需多肽的部分的几种小寡核苷酸。单个寡核苷酸通常含有5′或3′突出端用于互补组装。一旦组装(通过合成、定点诱变或另一种方法)，将编码特定分离的感兴趣的多肽的多核苷酸序列插入表达载体中并有效地连接至适于在所需宿主中表达蛋白质的表达控制序列。可以通过核苷酸测序、限制性作图和生物活性多肽在合适宿主中的表达来确认正确的组装。如本领域熟知的，为了在宿主中获得转染基因的高表达水平，该基因必须与在所选表达宿主中有功能的转录和翻译表达控制序列有效地连接。在某些实施例中，重组表达载体用于扩增和表达编码抗体、其抗原结合片段或抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)的dna。重组表达载体是可复制的dna构建体，其具有编码抗体、其抗原结合片段或抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)的多肽链的合成或cdna衍生的dna片段，所述dna片段与源自哺乳动物、微生物、病毒或昆虫基因的合适的转录或翻译调节元件有效地连接。转录单元通常包含(1)在基因表达中具有调节作用的元件的一种或多种遗传元件，例如转录启动子或增强子；(2)转录成mrna并翻译成蛋白质的结构或编码序列；和(3)适当的转录和翻译起始和终止序列的组件。此类调节元件可以包括控制转录的操纵子序列。可以另外掺入通常由复制起点赋予的在宿主中复制的能力以及用以促进转化体的识别的选择基因。当dna区域在功能上彼此相关时，它们有效地连接。例如，如果信号肽(分泌前导序列)的dna表达为参与多肽分泌的前体，则其与该多肽的dna有效地连接；如果启动子控制编码序列的转录，则其与该序列有效地连接；或者，如果核糖体结合位点被定位以允许翻译，则其与编码序列有效地连接。旨在用于酵母表达系统的结构元件包括使得宿主细胞能够细胞外分泌翻译的蛋白质的前导序列。可替代地，在没有前导序列或转运序列的情况下表达重组蛋白时，它可以包含n-末端甲硫氨酸残基。随后可以任选地从表达的重组蛋白上切下此残基，以提供终产物。表达控制序列和表达载体的选择将取决于宿主的选择。可以使用多种表达宿主/载体组合。用于真核宿主的有用表达载体包括例如包含来自sv40、牛乳头瘤病毒、腺病毒和巨细胞病毒的表达控制序列的载体。用于细菌宿主的有用表达载体包括已知的细菌质粒(如来自大肠杆菌的质粒，包括pcr1、pbr322、pmb9及其衍生物)、更宽的宿主范围质粒(如m13)和丝状单链dna噬菌体。用于表达抗体、其抗原结合片段和抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)的合适宿主细胞包括在适当启动子控制下的原核生物、酵母、昆虫或高等真核细胞。原核生物包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物，例如大肠杆菌或杆菌。高等真核细胞包括哺乳动物来源的已建立的细胞系。也可以使用无细胞翻译系统。pouwels等人(cloningvectors：alaboratorymanual[克隆载体：实验室手册]，elsevier[爱思唯尔出版集团]，纽约，1985)描述了用于与细菌、真菌、酵母和哺乳动物细胞宿主一起使用的适当克隆和表达载体，将其相关披露通过引用特别次并入。关于蛋白质生产(包括抗体生产)的法的其他信息可以在例如美国专利公开号2008/0187954、美国专利号6,413,746和6,660,501以及国际专利公开号wo04009823中找到，将其各自通过引用以其整体特此并入。多种哺乳动物或昆虫细胞培养系统也有利地用于表达重组蛋白。可以进行重组蛋白在哺乳动物细胞中的表达，因为此类蛋白质通常被正确折叠，适当修饰并且完全有功能。合适的哺乳动物宿主细胞系的实例包括hek-293和hek-293t、由gluzman(cell[细胞]23：175，1981)描述的猴肾细胞的cos-7系以及包括例如l细胞、c127、3t3、中国仓鼠卵巢(cho)、hela和bhk细胞系的其他细胞系。哺乳动物表达载体可以包含非转录元件(如复制起点、与待表达基因连接的合适启动子和增强子和其他5′或3′侧翼非转录序列)和5′或3′非翻译序列(如必需的核糖体结合位点、多腺苷酸化位点、剪接供体和受体位点以及转录终止序列)。luckow和summers，bio/technology[生物/技术]6：47(1988)综述了用于在昆虫细胞中产生异源蛋白质的杆状病毒系统。可以根据任何合适的方法纯化由转化宿主产生的蛋白质。此类标准方法包括色谱法(例如，离子交换色谱法、亲和力色谱法和分级柱色谱法)、离心、差异溶解度或通过蛋白质纯化的任何其他标准技术。可以将亲和标签(如六组氨酸、麦芽糖结合结构域、流感病毒外壳序列和谷胱甘肽-s-转移酶)附着到蛋白质上，以允许通过适当的亲和柱进行简单纯化。还可以使用诸如蛋白水解、核磁共振和x射线晶体学等技术来在物理上表征分离的蛋白质。例如，首先可以使用可商购的蛋白质浓缩滤器(例如，amicon或milliporepellicon超滤装置)浓缩来自将重组蛋白分泌到培养基中的系统的上清液。在浓缩步骤之后，可以将浓缩物施加到合适的纯化基质上。可替代地，可以使用阴离子交换树脂，例如具有悬垂二乙基氨基乙基(deae)基团的基质或基材。基质可以是丙烯酰胺、琼脂糖、葡聚糖、纤维素或蛋白质纯化中常用的其他类型。可替代地，可以使用阳离子交换步骤。合适的阳离子交换剂包括包含磺丙基或羧甲基基团的多种不溶性基质。最后，使用疏水性rp-hplc介质(例如，具有悬垂甲基或其他脂族基团的硅胶)的一个或多个反相高效液相色谱(rp-hplc)步骤可以用于进一步纯化抗tnf蛋白(例如，全长抗体、抗体的抗原结合片段或可溶性tnf受体蛋白)。多种组合的一些或所有前述纯化步骤也可以用于提供均一的重组蛋白。可以分离细菌培养物中产生的重组蛋白，例如通过从细胞沉淀中初步提取，然后进行一个或多个浓缩、盐析，水性离子交换或尺寸排阻色谱步骤。高效液相色谱(hplc)可以用于最终纯化步骤。用于表达重组蛋白的微生物细胞可以通过任何方便的方法破坏，包括冻融循环、超声处理、机械破碎或使用细胞裂解剂。本领域已知的用于纯化抗体、其抗原结合片段和抗tnfα蛋白的方法还包括例如美国专利公开号2008/0312425、2008/0177048和2009/0187005中描述的那些，将其各自通过引用以其整体特此并入本文。iii.含有糖皮质激素受体激动剂的免疫偶联物本文提供了含有糖皮质激素受体激动剂的免疫偶联物。在一些实施例中，本文提供的免疫偶联物结合fcγ受体。在一些实施例中，本文提供的免疫偶联物在gre跨膜tnf-α报告基因测定中具有活性(如本文所用，“gre跨膜tnf-α报告基因测定”是指下文实例79中使用的测定)。在一些实施例中，本文提供的免疫偶联物在l929测定中具有活性(如本文所用，“l929测定”是指下文实例82中使用的测定)。在一些实施例中，与单独的免疫偶联物中的蛋白质(例如，抗体、其抗原结合片段或可溶性受体)相比，本文提供的免疫偶联物显示出降低的免疫原性(降低的抗药物免疫应答(ada))。在一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物：(sm-l-q)n-a1i-a或其药学上可接受的盐，其中：a1是抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白；l是接头；q是异双官能团或异三官能团；或者q不存在；n是1-10；并且sm是糖皮质激素的基团。在一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物：(sm-l-q)n-a1i-a或其药学上可接受的盐，其中：a1是抗肿瘤坏死因子(tnf)α抗体、抗tnfα单克隆抗体或阿达木单抗；l是接头；q是异双官能团或异三官能团；或者q不存在；n是1-10；并且sm是糖皮质激素的基团。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是糖皮质激素的单价基团。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是选自下组的糖皮质激素的单价基团，该组由以下组成：其中硫、氧或氮原子直接或间接附接至糖皮质激素的c环或d环，并且r是c1-4烷基。在另一个实施例中，硫、氧或氮原子直接或间接附接至糖皮质激素的d环。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a的糖皮质激素的单价基团：其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、-oh(或羟基)、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh和c1-4烷氧基；r3d和r3e独立地选自氢和c1-4烷基；r9a选自下组，该组由以下组成：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；r9b选自下组，该组由以下组成：氢和烷基；或者r9a是：并且r9b是氢或甲基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-和-c≡c-；或者x不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝ch-、＝c(oh)-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6b、r6c、r6d和r6e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a的糖皮质激素的单价基团，其中r9a是：在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a′的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r3、r9a、r9b和是如结合式ii-a所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-b的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r3、r9a、r9b和是如结合式ii-a所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-b′的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r3、r9a、r9b和是如结合式ii-a所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-c的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r9a、r9b和是如结合式ii-a所定义的；并且w选自下组，该组由以下组成：-o-和-s-。在另一个实施例中，w是-o-。在另一个实施例中，w是-s-。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-c′的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r9a、r9b、w和是如结合式ii-c所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-d的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r9a、r9b、w和是如结合式ii-c所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-d′的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r9a、r9b、w和是如结合式ii-c所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-e的糖皮质激素的单价基团：其中：r1、r2、w和是如结合式ii-c所定义的；r9c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和-c(＝o)r9e；r9d选自下组，该组由以下组成：氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且r9e选自下组，该组由以下组成：氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-e′的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、w、r9c、r9d和是如结合式ii-e所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-f的糖皮质激素的单价基团：其中：r1、r2、r9c、r9d、w和是如结合式ii-e所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-f′的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r9c、r9d、w和是如结合式ii-e所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-b的化合物：(sm-l-q)n-a2i-b或其药学上可接受的盐，其中：a2是蛋白质；l是接头；q是异双官能团或异三官能团；或者q不存在；n是1-10；并且sm是具有下式中任一个的糖皮质激素的单价基团：(1)式ii-1：(2)式ii-m：(3)式ii-n：(4)式ii-o：(5)式ii-p：(6)式ii-q：其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、-oh、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh和c1-4烷氧基；r3d和r3e独立地选自氢和c1-4烷基；r6a、r6b、r6c、r6d和r6e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-(包括e和z两种异构体)和-c≡c-；(其中当x是-ch2s-、-ch2o-或-n(h)c(r8a)(r8b)-时，-ch2s-、-ch2o-或-n(h)c(r8a)(r8b)-的杂原子可以附接至任一6元环，即-ch2s-相当于-sch2-，-ch2o-相当于-och2-，并且-n(h)c(r8a)(r8b)-相当于-c(r8a)(r8b)n(h)-)；或者x不存在，即x表示化学键；y2选自下组，该组由以下组成：-o-、-s-和-n(r7a)-；或者y2不存在，即y2表示化学键；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-b的化合物：(sm-l-q)n-a2i-b，其中：a2是蛋白质；l是接头；q是异双官能团或异三官能团；或者q不存在；n是1-10；并且sm是具有下式中任一个的单价基团：(1)式ii-l′：(2)式ii-m′：(3)式ii-n′：(4)式ii-o′：(5)式ii-p′：(6)式ii-q′：其中r1、r2、r3、r6a、r6c、r6d、r6e、r9f、r11b、y2、x和z是如结合式ii-l所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-b的化合物：(sm-l-q)n-a2i-b，其中：a2是蛋白质；l是接头；q是异双官能团或异三官能团；或者q不存在；n是1-10；并且sm是具有下式中任一个的单价基团：(1)式ii-l″：(2)式ii-m″：(3)式ii-n″：(4)式ii-o″：(5)式ii-p″：(6)式ii-q″：其中r1、r2、r3、r6a、r6c、r6d、r6e、r9f、r11b、y2和x是如结合式ii-l所定义的，并且当r2是卤基或羟基时，用*标记的碳原子是r-异构体或s-异构体。在一个实施例中，用“*”标记的碳原子是r-异构体。在另一个实施例中，用“*”标记的碳原子是s-异构体。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-l的糖皮质激素的单价基团：其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、-oh、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh和c1-4烷氧基；r3d和r3e独立地选自氢和c1-4烷基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-和-c≡c-；或者x不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6c、r6d和r6e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；y2选自下组，该组由以下组成：-o-、-s-和-n(r7a)-；或者y2不存在；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-m的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r3、r6a、r6c、r6d、r6e、r9f、r11b、y2、x和z是如结合式ii-l所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或ib的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-n的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r3、r6a、r6c、r6d、r6e、r9f、r11b、y2、x和z是如结合式ii-l所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-o的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r3、r6a、r6d、r6e、r9f、r11b、y2、x和z是如结合式ii-i所定义的；并且r6b选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-p的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6d、r6e、r9f、r11b、y2、x和z是如结合式ii-o所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-q的糖皮质激素的单价基团：其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6d、r6e、r9f、r11b、y2、x和z是如结合式ii-o所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中表示双键。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r1选自下组，该组由以下组成：氢和氟。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r2选自下组，该组由以下组成：氢和氟。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l′、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f和-oh。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l′、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中：r3选自下组，该组由以下组成：r3a选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；r3b选自下组，该组由以下组成：甲基、乙基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和异丁氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、甲基、乙基、-ch2oh、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢、甲基和乙基。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r5和r8a独立地选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中z是＝ch-。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中z是＝n-。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r6a、r6d和r6e是氢。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中y2是-n(r7a)-。在另一个实施例中，r7a选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。在另一个实施例中，r7a是氢。在另一个实施例中，r7a是甲基。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中：x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-ch2s-和-n(h)ch(r8a)-；t是1；r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元环烷基；并且r8a选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。在另一个实施例中，x是-ch2-。在另一个实施例中，x选自下组，该组由以下组成：在另一个实施例中，x是-o-。在另一个实施例中，x是-s-。在另一个实施例中，x是-ch2s-。在另一个实施例中，x是-n(h)ch2-。在另一个实施例中，x选自下组，该组由以下组成：在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-i、ii-m或ii-n中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-l″、ii-m″或ii-n″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r6c选自下组，该组由以下组成：氢、-cl、-ome(或-och3)和-oh。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r6b选自下组，该组由以下组成：氢、-cl、-ome(或-och3)和-oh。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r9f是氢。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r9f是甲基。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r11a选自下组，该组由以下组成：氢和-oh。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中r11b是氢。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中l是可切割接头。在另一个实施例中，可切割接头包含琥珀酰亚胺、酰胺、硫脲、硫醚、肟或自杀基团或其组合。在另一个实施例中，可切割接头包含肽。在另一个实施例中，可切割接头包含三肽。在另一个实施例中，可切割接头包含二肽。在另一个实施例中，可切割接头包含磷酸酯。在另一个实施例中，可切割接头包含焦磷酸二酯。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中q不存在。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中q是异双官能团。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中q是选自下组的异双官能团，该组由以下组成：其中m是1、2、3、4、5或6。在另一个实施例中，q选自下组，该组由以下组成：q-1、q-2、q-3和q-4。在另一个实施例中，q选自下组，该组由以下组成：q-3和q-4。在另一个实施例中，m是2。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中q是异三官能团。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中q是作为以下的异三官能团：在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中-l-q-是：m是2或3；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，m是2。在另一个实施例中，m是1。在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中-l-q-是：m是2或3；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，m是2。在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中l是不可切割接头。在另一个实施例中，接头包含一个或多个聚乙二醇单元。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中-l-q-是：m是2或3；并且x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在另一个实施例中，m是2。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中-l-q-是：m是2或3；并且x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在另一个实施例中，m是2。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中-l-q-是：并且x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。如权利要求1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是：并且x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中-l-q-是：m是1或2；x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中-l-q-是：m是1或2；x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中-l-q-是：x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中-l-q-是：x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，-l-q-是：在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中-l-q-是表i的化学结构中的任一种：表i在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a或i-b的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中n是2-8。在另一个实施例中，n是1-5。在另一个实施例中，n是2-5。在另一个实施例中，n是1。在另一个实施例中，n是2。在另一个实施例中，n是3。在另一个实施例中，n是4。在另一个实施例中，n是5。在另一个实施例中，n是6。在另一个实施例中，n是7。在另一个实施例中，n是8。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是作为表ii的化学结构中的任一种的糖皮质激素的单价基团。表ii在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a或i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其中sm是选自下组的糖皮质激素的单价基团，该组由以下组成：在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1是抗体或其抗原结合片段或者其中a2是抗体或其抗原结合片段。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1是结合人tnfα和/或鼠tnfα的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是结合人tnfα和/或鼠tnfα的蛋白质。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1是结合可溶性tnfα的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是结合可溶性tnfα的蛋白质。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1是结合膜结合tnfα的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是结合膜结合tnfα的蛋白质。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1是包含抗tnf抗体的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是包含抗tnf抗体的蛋白质。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1是包含抗tnf受体抗体的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是包含抗tnf受体抗体的蛋白质。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1是包含抗tnf抗体的抗原结合片段的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是包含抗tnf抗体的抗原结合片段的蛋白质。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1是包含抗tnf受体抗体的抗原结合片段的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是包含抗tnf受体抗体的抗原结合片段的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中抗原结合片段选自下组，该组由以下组成：fab、fab′、f(ab′)2、单链fv或scfv、二硫键连接的fv、v-nar结构域、ignar、胞内抗体、iggδch2、微抗体、f(ab′)3、四抗体、三抗体、双抗体、单结构域抗体、dvd-ig、fcab、mab2、(scfv)2或scfv-fc。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中抗体或其抗原结合片段是鼠的、嵌合的、人源化的或人的。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-t′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1是包含可溶性tnf受体的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是包含可溶性tnf受体的蛋白质。在另一个实施例中，可溶性tnf受体是可溶性p75tnf受体。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1包含重链恒定结构域或其片段或者其中a2包含重链恒定结构域或其片段。在另一个实施例中，重链恒定结构域或其片段包含选自下组的恒定结构域，该组由以下组成：(a)iga恒定结构域；(b)igd恒定结构域；(c)ige恒定结构域；(d)igg1恒定结构域；(e)igg2恒定结构域；(f)igg3恒定结构域；(g)igg4恒定结构域；和(h)igm恒定结构域，或者是其片段。在另一个实施例中，重链恒定结构域包含人igg1重链恒定结构域或其片段。在另一个实施例中，重链恒定结构域包含人igg1fc结构域。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1包含轻链恒定结构域或其片段或者其中a2包含轻链恒定结构域或其片段。在另一个实施例中，轻链恒定结构域或其片段包含选自下组的恒定结构域，该组由以下组成：(a)igκ恒定结构域和(b)igλ恒定结构域，或者是其片段。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1竞争性抑制选自下组的抗体与tnf-α的结合，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗；或者其中a2竞争性抑制选自下组的抗体与tnf-α的结合，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1与选自下组的抗体结合相同tnf-α表位，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗和戈利木单抗；或者其中a2与选自下组的抗体结合相同tnf-α表位，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗和戈利木单抗。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中抗tnfα蛋白选自下组，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗和戈利木单抗。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1对应地包含seqidno：3或6、seqidno：4和seqidno：5的可变重链cdr1、cdr2和cdr3序列并且对应地包含seqidno：32、seqidno：33和seqidno：34的可变轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；或者其中a2对应地包含seqidno：3或6、seqidno：4和seqidno：5的可变重链cdr1、cdr2和cdr3序列并且对应地包含seqidno：32、seqidno：33和seqidno：34的可变轻链cdr1、cdr2和cdr3序列。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1包含seqidno：50的可变重链序列和seqidno：59的可变轻链序列或者其中a2包含seqidno：50的可变重链序列和seqidno：59的可变轻链序列。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1不与tnfβ结合或者其中a2不与tnfβ结合。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1结合tnfβ或者其中a1结合tnfβ。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1在体外l929测定中以1x10-7m或更小的ic50中和人tnf-α细胞毒性或者其中a2在体外l929测定中以1x10-7m或更小的ic50中和人tnf-α细胞毒性。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1阻断tnf-α与p55和p75细胞表面受体的相互作用或者其中a2阻断tnf-α与p55和p75细胞表面受体的相互作用。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中a1在补体存在下在体外裂解表达表面tnf的细胞或者其中a2在补体存在下在体外裂解表达表面tnf的细胞。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中可溶性p75tnf受体是依那西普。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-a的化合物，其中sm是具有式ii-a、ii-b、ii-c、ii-d、ii-e、ii-f、ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-a′、ii-b′、ii-c′、ii-d′、ii-e′、ii-f′、ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团；或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，例如具有式i-b的化合物，其中sm是具有式ii-l、ii-m、ii-n、ii-o、ii-p或ii-q中任一个或式ii-l′、ii-m′、ii-n′、ii-o′、ii-p′、ii-q′、ii-l″、ii-m″、ii-n″、ii-o″、ii-p″或ii-q″中任一个的糖皮质激素的单价基团，其中抗体是阿达木单抗。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其为表iii的化学结构中的任一种：表iii其中n是1-5并且a是a1或a2。在另一个实施例中，a是阿达木单抗。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其为表iv的化学结构中的任一种：其中a是a1或a2。在另一个实施例中，a是阿达木单抗。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，其为表v的化学结构中的任一种：表v其中n是1-5并且a是a1或a2。在另一个实施例中，a是阿达木单抗。在另一个实施例中，本文披露了选自下组的具有式i-a的化合物或其药学上可接受的盐或者具有式i-b的化合物或其药学上可接受的盐，该组由以下组成：其中n是2-4，a是a1或a2。在另一个实施例中，a是阿达木单抗。在另一个实施例中，n是2或4。在另一个实施例中，n是2。在另一个实施例中，n是4。iv.糖皮质激素受体激动剂在另一个实施例中，本文披露了具有式vii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、-ch2os(＝o)2oh、-oh、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh、c1-4烷氧基、-ch2(氨基)和-ch2ch2c(＝o)or3f；r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5-、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-(包括e和z两种异构体)、-c≡c-、-n(r5)c(＝o)-和-oc(＝o)-；(其中当x是-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-n(r5)c(＝o)-或-oc(＝o)-时，-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-n(r5)c(＝o)-或-oc(＝o)-的杂原子可以附接至任一6元环，即-ch2s-相当于-sch2-，-ch2o-相当于-och2-，-n(h)c(r8a)(r8b)-相当于-c(r8a)(r8b)n(h)-)，-n(r5)c(＝o)-相当于-c(＝o)n(r5)c＝o)-并且-oc(＝o)-相当于-c(＝o)o-；或者x不存在，即x表示化学键；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r7b选自下组，该组由以下组成：氢、-l-h、-l-pg、或者r7a和r7b与它们所附接的氮原子一起形成：或者r7a和r7b与它们所附接的氮原子一起形成硝基(-no2)基团；m是1、2、3、4、5或6；l是接头；pg是保护基团，例如boc、fmoc；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。在另一个实施例中，r7b是氢。在另一个实施例中，r7b选自下组，该组由以下组成：m是1、2、3、4、5或6；并且r10a和r10b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii′的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii″的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b和x是如结合式vii所定义的，并且当r2是卤基或羟基时，用*标记的碳原子是r-异构体或s-异构体。在一个实施例中，用“*”标记的碳原子是r-异构体。在另一个实施例中，用“*”标记的碳原子是s-异构体。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii-a或式vii-b的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、-ch2os(＝o)2oh、羟基、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh、c1-4烷氧基、-ch2(氨基)和-ch2ch2c(＝o)or3f；r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d、-c≡c-、-n(r5)c(＝o)-和-oc(＝o)-；或者x不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6b和r6c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r7b选自下组，该组由以下组成：氢、-l-h、-l-pg、或者r7a和r7b与它们所附接的氮原子一起形成：或者r7a和r7b与它们所附接的氮原子一起形成硝基(-no2)基团；m是1、2、3、4、5或6；l是接头；pg是保护基团；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。在另一个实施例中，r7b是氢。在另一个实施例中，r7b选自下组，该组由以下组成：m是1、2、3、4、5或6；并且r10a和r10b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii-a′或vii-b′的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii-a所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii-a″或vii-b″的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r7a、r7b、r9f、r11b和x是如结合式vii-a所定义的，并且当r2是卤基或羟基时，用*标记的碳原子是r-异构体或s-异构体。在一个实施例中，用“*”标记的碳原子是r-异构体。在另一个实施例中，用“*”标记的碳原子是s-异构体。在另一个实施例中，本文披露了具有式viii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式viii′的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式viii″的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b和x是如结合式vii所定义的，并且当r2是卤基或羟基时，用*标记的碳原子是r-异构体或s-异构体。在一个实施例中，用“*”标记的碳原子是r-异构体。在另一个实施例中，用“*”标记的碳原子是s-异构体。在另一个实施例中，本文披露了具有式viii-a的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式viii-a′的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式viii-a″的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b和x是如结合式vii所定义的，并且当r2是卤基或羟基时，用*标记的碳原子是r-异构体或s-异构体。在一个实施例中，用“*”标记的碳原子是r-异构体。在另一个实施例中，用“*”标记的碳原子是s-异构体。在另一个实施例中，本文披露了具有式viii-b的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式viii-b′的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式viii-b″的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b和x是如结合式vii所定义的，并且当r2是卤基或羟基时，用*标记的碳原子是r-异构体或s-异构体。在一个实施例中，用“*”标记的碳原子是r-异构体。在另一个实施例中，用“*”标记的碳原子是s-异构体。在另一个实施例中，本文披露了具有式ix的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式ix′的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式ix″的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b和x是如结合式vii所定义的，并且当r2是卤基或羟基时，用*标记的碳原子是r-异构体或s-异构体。在一个实施例中，用“*”标记的碳原子是r-异构体。在另一个实施例中，用“*”标记的碳原子是s-异构体。在另一个实施例中，本文披露了具有式ix-a的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式ix-a′的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式ix-a″的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b和x是如结合式vii所定义的，并且当r2是卤基或羟基时，用*标记的碳原子是r-异构体或s-异构体。在一个实施例中，用“*”标记的碳原子是r-异构体。在另一个实施例中，用“*”标记的碳原子是s-异构体。在另一个实施例中，本文披露了具有式ix-b的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式ix-b′的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b、x和z是如结合式vii所定义的。在另一个实施例中，本文披露了具有式ix-b″的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r6a、r6b、r6c、r6d、r7a、r7b、r9f、r11b和x是如结合式vii所定义的，并且当r2是卤基或羟基时，用*标记的碳原子是r-异构体或s-异构体。在一个实施例中，用“*”标记的碳原子是r-异构体。在另一个实施例中，用“*”标记的碳原子是s-异构体。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中表示单键或双键。在另一个实施例中，表示双键。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1选自下组，该组由以下组成：氢和氟。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2选自下组，该组由以下组成：氢和氟。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f和-oh。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r3选自下组，该组由以下组成：r3a选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；r3b选自下组，该组由以下组成：甲基、乙基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和异丁氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、甲基、乙基、-ch2oh、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢、甲基和乙基。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5和r8a独立地选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′或ix-b′中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是＝ch-。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是＝n-。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7a选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。在另一个实施例中，r7a是氢。在另一个实施例中，r7a是甲基。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中：x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-ch2s-和-n(h)ch(r8a)-；t是1；并且r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元环烷基。在另一个实施例中，x是-ch2-。在另一个实施例中，x选自下组，该组由以下组成：在另一个实施例中，x是-o-。在另一个实施例中，x是-s-。在另一个实施例中，x是-ch2s-。在另一个实施例中，x是-n(h)ch2-。在另一个实施例中，x选自下组，该组由以下组成：在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r11b是氢。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7b是氢。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7a和r7b是氢。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，r6b选自下组，该组由以下组成：氢、-cl、-ome(或-och3)和-oh。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9f是氢。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9f是甲基。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r11a选自下组，该组由以下组成：氢和-oh。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-h′、ix′、ix-a′、ix-h′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r11b是氢。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7b是r7b-1。在另一个实施例中，r10a和r10b独立地是任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，r10a和r10b独立地是任选取代的c1-4烷基。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7b是r7b-2，并且pg是boc。在另一个实施例中，r10a和r10b独立地是任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，r10a和r10b独立地是任选取代的c1-4烷基。在另一个实施例中，本文披露了具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7b是r7b-3。在另一个实施例中，m是2或3，并且r10a和r10b各自是任选取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，m是2。在另一个实施例中，r10a和r10b独立地是任选取代的c1-4烷基。在另一个实施例中，本文披露了具有式viii的化合物或其药学上可接受的盐，其为表vi的化合物中的任一种。表vi在另一个实施例中，本文披露了具有式viii的化合物或其药学上可接受的盐，其为表vi-a的化合物中的任一种。表vi-a在另一个实施例中，本文披露了具有式vii-a或式vii-b的化合物或其药学上可接受的盐，其为表vi-b的化合物中的任一种。表vi-b在另一个实施例中，本文披露了选自下组的具有式viii的化合物或其药学上可接受的盐，该组由以下组成：在另一个实施例中，本文披露了具有式ix的化合物或其药学上可接受的盐，其为表vii的化合物中的任一种。表vii在另一个实施例中，本文披露了选自下组的具有式ix-a的化合物或其药学上可接受的盐，该组由以下组成：v.制备免疫偶联物和合成中间体的方法本披露的免疫偶联物的一般合成描述于通用方案1中。通用方案1在通用方案1中，sm-n(r7a)(r7b)是具有-nh(r7a)基团(其中r7a是氢或c1-4烷基)的糖皮质激素，或者具有式vii、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物，或者表9的化合物；hs-a是具有有限数目的还原链间二硫键的抗体或抗原结合片段，r’和r″独立地是在天然存在的氨基酸中发现的任何侧链(例如，甲基、异丙基)和/或在非天然氨基酸中发现的任何侧链(例如，-ch2ch2ch2n(h)c(＝o)nh2)，m是1、2、3、4、5或6，并且pg是保护基团(例如，boc)。出于说明的目的，通用方案1仅示出了一个可用于在抗体或抗原结合片段中偶联的巯基。在另一个实施例中，本文披露了制备具有式i-c的化合物：或其药学上可接受的盐的方法，其中：a是a1或a2；a1是抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白；a2是蛋白质；l是接头；n是1-10；并且sm是糖皮质激素的基团，例如具有式ii-a-q中任一个的化合物；该方法包括：a)使具有式x的化合物：与抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或与蛋白质偶联；并且b)分离具有式i-c的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施例中，该方法进一步包括水解具有式i-c的化合物，以得到具有式i-d的化合物：在另一个实施例中，本文披露了制备具有式i-e的化合物：或其药学上可接受的盐的方法，其中：a是a1或a2；a1是抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白；a2是蛋白质；l是接头；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；n是1-10；m是1、2、3、4、5或6；并且sm是糖皮质激素的基团，例如具有式ii-a-e或l-q中任一个的化合物；该方法包括：a)使具有式xi的化合物：与抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或与蛋白质偶联；并且b)分离具有式i-e的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施例中，该方法进一步包括水解具有式i-e的化合物，以得到具有式i-f的化合物：在另一个实施例中，本文披露了制备具有式i-g的化合物的方法：其中：a是阿达木单抗；并且n是1-10，该方法包括：a)使化合物编号88：与部分还原的阿达木单抗偶联；并且b)例如通过色谱法分离具有式i-g的化合物。在另一个实施例中，本文披露了制备具有式i-h的化合物的方法：其中：a是阿达木单抗；并且n是1-10，该方法包括水解具有式i-g的化合物，以得到式i-h。在另一个实施例中，本文披露了制备具有式i-g或式i-h的化合物的方法，其中n是1-7。在另一个实施例中，n是1-5。在另一个实施例中，n是2-4。在另一个实施例中，n是1。在另一个实施例中，n是1.5。在另一个实施例中，n是2。在另一个实施例中，n是2.5。在另一个实施例中，n是3。在另一个实施例中，n是3.5。在另一个实施例中，n是4。在另一个实施例中，n是4.5。在另一个实施例中，n是5。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-h的化合物：其中：a是阿达木单抗；并且n是1-10。在另一个实施例中，本文披露了具有式i-h的化合物，其中n是1-7。在另一个实施例中，n是1-5。在另一个实施例中，n是2-4。在另一个实施例中，n是1。在另一个实施例中，n是1.5。在另一个实施例中，n是2。在另一个实施例中，n是2.5。在另一个实施例中，n是3。在另一个实施例中，n是3.5。在另一个实施例中，n是4。在另一个实施例中，n是4.5。在另一个实施例中，n是5。在另一个实施例中，n是5.5。在另一个实施例中，n是6。在另一个实施例中，n是6.5。在另一个实施例中，n是7。在另一个实施例中，n是7.5。在另一个实施例中，n是8。根据本披露，糖皮质激素受体激动剂可以通过任何方法并且在不阻止抗体、其抗原结合片段或抗tnfα蛋白结合抗原(例如，tnfα)或阻止糖皮质激素受体激动剂的活性的任何位置处与抗体、其抗原结合片段或抗tnfα蛋白连接。已经例如在panowski等人，mabs6：34-45(2014)，jain等人，pharm.res.[药学研究]32：3526-3540(2015)，mack等人，seminarsinoncology[肿瘤学研讨会]41：637-652(2014)，美国公开申请号2008/0305044和美国公开申请号2011/0097322中讨论了用于实现这样的连接的方法，将其各自通过引用以其整体并入本文。糖皮质激素受体激动剂可以通过天然氨基酸(例如，具有带亲核基团的侧链的氨基酸)与抗体、其抗原结合片段或抗tnfα蛋白连接。例如，糖皮质激素受体激动剂可以与赖氨酸残基连接。用于通过赖氨酸偶联的方法是已知的。此类方法包括两步法，其中接头在第一化学反应中与抗体、其抗原结合片段或抗tnfα蛋白附接，并且然后接头在第二化学反应中与糖皮质激素受体激动剂反应。在另一种方法中，与预先形成的接头-糖皮质激素受体激动剂进行一步反应，以形成含有与抗体、其抗原结合片段或抗tnfα蛋白连接的糖皮质激素受体激动剂的偶联物。糖皮质激素受体激动剂也可以与半胱氨酸残基连接。用于通过半胱氨酸偶联的方法是已知的。igg1抗体含有四个链间二硫键，并且在这些键还原后可以发生通过半胱氨酸的偶联，产生可用于偶联的巯基。糖皮质激素受体激动剂可以通过位点特异性偶联与抗体、其抗原结合片段或抗tnfα蛋白连接。位点特异性偶联的一种方法是基于半胱氨酸的位点特异性偶联。junutula等人，nat.biotechnol[自然生物技术]26：925-935(2008)报道了这种方法的实例；还参见junutula等人，j.immunol.methods[免疫学方法杂志]332：41-52(2008)，将其各自通过引用以其整体并入本文。使用这种方法，可以用另外的半胱氨酸工程化抗体、其抗原结合片段或抗tnfα蛋白，所述半胱氨酸提供反应性硫醇基团以偶联糖皮质激素受体激动剂。这些出版物还提供了关于选择不干扰抗原结合的反应性半胱氨酸的指导。位点特异性偶联的另一种方法利用硒代半胱氨酸。硒代半胱氨酸类似于半胱氨酸，但含有更具反应性的硒原子代替半胱氨酸中的硫原子。可以使用选择性活化硒代半胱氨酸的条件。hofer等人，biochemistry[生物化学]48：12047-12057(2009)(将其通过引用以其整体并入本文)已经例示了这种技术。位点特异性偶联的另一种方法利用非天然氨基酸，例如乙酰基苯丙氨酸(pacphe)或对叠氮基苯丙氨酸(paf)。wang等人proc.natl.acad.sci.[国家科学院院刊]100：56-61(2003)，axup等人，proc.natl.acad.sci.[国家科学院院刊]109：16101-16106(2012)和kern等人，jacs[美国化学会志]138：1430-1445(2016)(将其各自通过引用以其整体并入本文)已经例示了这种技术。位点特异性偶联的另一种方法利用酶促方法，例如通过糖基转移酶或转谷氨酰胺酶。突变型糖基转移酶可以用于将化学活性糖部分附接至抗体、其抗原结合片段或抗tnfα蛋白上的糖基化位点。人igg抗体在fc片段的残基asn-297处含有n-糖基化位点。在此残基处附接的聚糖可以被脱半乳糖基化，使得突变型糖基转移酶能够转移至其上。boeggeman等人，bioconjug.chem.[生物偶联物化学]20：1228-1236(2009)(将其通过引用以其整体并入本文)已经例示了这种技术。转谷氨酰胺酶(例如，来自茂源轮枝链霉菌(streptoverticilliummobaranse))识别可以工程化进抗tnfα蛋白中的谷氨酰胺标签(例如，llqg)。jeger等人，angewchem.int.ed.engl.[应用化学英文国际版]49：9995-9997(2010)(将其通过引用以其整体并入本文)已经例示了这种技术。也可以使用通过表达的蛋白质连接的c-末端附着。例如，内含肽介导的c-末端硫酯形成可以用于与含有n-末端半胱氨酸肽的抗tnfα蛋白的化学选择性连接。chiang等人，j.am.chem.soc.[美国化学会志]136：3370-3373(2014)(将其通过引用以其整体并入本文)已经例示了这种技术。本文还提供了可用于制备免疫偶联物的合成中间体，例如具有式x和xi的化合物。在一个实施例中，本文披露的合成中间体是具有式vii、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b中任一个或式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-h′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7b选自下组，该组由以下组成：-l-h、-l-pg、在另一个实施例中，本文披露的合成中间体是具有式viii的化合物或其药学上可接受的盐，其为表viii的化合物中的任何一种或多种：表viii其中r7b选自下组，该组由以下组成：-l-h、-l-pg、在另一个实施例中，r7b选自下组，该组由以下组成：在另一个实施例中，r7b是r7b-4。在另一个实施例中，r7b是r7b-5。在另一个实施例中，r7b是r7b-6。在另一个实施例中，r7b是表ix的结构中的任一种。表ix在另一个实施例中，本文披露的合成中间体是具有式viii的化合物或其药学上可接受的盐，其为表x的化合物中的任一种。在另一个实施例中，本文披露的合成中间体是具有式viii的化合物或其药学上可接受的盐，其为表x-a的化合物中的任一种。表x-a在另一个实施例中，本文披露的合成中间体是具有式ix的化合物或其药学上可接受的盐，其为表xi的化学结构中的任一种。表xi其中r7b选自下组，该组由以下组成：-l-h、-l-pg、在另一个实施例中，r7b选自下组，该组由以下组成：在另一个实施例中，r7b是r7b-4。在另一个实施例中，r7b是r7b-5。在另一个实施例中，r7b是r7b-6。在另一个实施例中，r7b是表ix的化学结构中的任一种。在另一个实施例中，本文披露的合成中间体是具有式ix的化合物或其药学上可接受的盐，其为表xii的化合物中的任一种。vi.使用方法和药物组合物本文提供了可以在体外或在体内使用的具有式i-a和i-b的偶联物以及具有式vii、vii-a、vii-b、viii、viii-a、viii-b、ix、ix-a或ix-b或者式vii′、vii-a′、vii-b′、viii′、viii-a′、viii-b′、ix′、ix-a′、ix-b′、vii″、vii-a″、vii-b″、viii″、viii-a″、viii-b″、ix″、ix-a″或ix-b″中任一个的糖皮质激素受体激动剂(其中r7b是氢)。因此，本文还提供了组合物，例如用于某些体内用途的药物组合物，其包含在生理学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂中具有所需纯度的本文所述的偶联物或糖皮质激素受体激动剂(remington′spharmaceuticalsciences[雷明顿制药科学](1990)mackpublishingco.[麦克出版公司]，伊斯顿，宾夕法尼亚州)。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所用剂量和浓度下对接受者无毒。有待用于体内给药的组合物(例如，药物组合物)可以是无菌的。这通过例如无菌过滤膜过滤而容易地完成。有待用于体内给药的组合物(例如，药物组合物)可以包含防腐剂。包含本文提供的糖皮质激素受体激动剂的药物组合物可以配制成例如鼻喷雾剂、吸入气雾剂(例如，用于口服吸入)、或者胶囊剂、片剂或丸剂(例如，用于口服给药)。本文提供的糖皮质激素受体激动剂(例如，抗tnfadc)是这样的化合物，其中组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约1至约10。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约2至约6。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约3至约4。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约3.1。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约3.2。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约3.3。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约3.4。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约3.5。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约3.6。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约3.7。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约3.8。在一些实施例中，组成中每个抗体的糖皮质激素的平均数量(dar)是约3.9。糖皮质激素受体激动剂和包含本文所述的糖皮质激素受体激动剂的药物组合物可用于抑制细胞因子释放(在体外或在体内)和/或用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病。糖皮质激素受体激动剂和包含本文所述的糖皮质激素受体激动剂的药物组合物可以用于治疗哮喘(例如，支气管哮喘)、克罗恩病(例如，涉及回肠和/或升结肠的轻度至中度活动性克罗恩病和/或维持涉及回肠和/或升结肠的轻度至中度克罗恩病的临床缓解长达3个月)、溃疡性结肠炎(例如，用于在活动性、轻度至中度溃疡性结肠炎患者中诱导缓解)、过敏性鼻炎(例如与季节性过敏性鼻炎和/或常年性过敏性鼻炎相关的鼻部症状)。对于向人类患者的给药，本文提供的糖皮质激素受体激动剂的总日剂量通常在0.001mg至5000mg的范围内或在0.01mg至1000mg的范围内，这取决于给药方式。例如，口服给药或者静脉内、肌内、关节内或关节周给药可能需要0.01mg至1000mg或0.1mg至100mg的总日剂量。总日剂量能以单剂量或分剂量给予。包含本文提供的偶联物的药物组合物可以配制例如用于静脉内给予或输注。偶联物和包含本文所述的偶联物的药物组合物可用于裂解表达表面tnf-α的细胞(在体外或在体内)、用于治疗以tnf-α增加(例如，滑液中的tnf-α增加)为特征的疾病或障碍和/或用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病。包含本文所述的糖皮质激素受体激动剂或偶联物的药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(ra)、幼年特发性关节炎(jia)、银屑病性关节炎(psa)、脊柱关节病(如强直性脊柱炎(as)或中轴型脊柱关节炎(axspa))、成人克罗恩病(cd)、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎(uc)、斑块状银屑病(ps)、化脓性汗腺炎(hs)、葡萄膜炎、白塞病或银屑病(包括斑块状银屑病)。对于向人类患者的给药，本文提供的偶联物的总日剂量通常在0.01μg至100mg/kg体重的范围内，并且可以每天、每周、每月或每年给予一次或多次。本披露还提供了作为特定实施例的实施例(emb)1-209。涉及这些特定实施例的在实施例中未示出的化学式和表格在上面的描述中进行了阐述。实施例(emb)1.一种具有式i-a的化合物：(sm-l-q)n-a1i-a或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a1是抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白；l是接头；q是异双官能团或异三官能团；或者q不存在；n是1-10；并且sm是糖皮质激素的基团。实施例2.如实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是糖皮质激素的单价基团。实施例3.如实施例2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是选自下组的糖皮质激素的单价基团，该组由以下组成：其中硫、氧或氮原子直接或间接附接至糖皮质激素的c环或d环，并且r是c1-4烷基。实施例4.如实施例3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中硫、氧或氮原子直接或间接附接至糖皮质激素的d环。实施例5.如实施例2或实施例3所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-a的糖皮质激素的单价基团，其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、羟基、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh和c1-4烷氧基；r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r9a选自下组，该组由以下组成：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；r9b选自下组，该组由以下组成：氢和烷基；或者r9a是：并且r9b是氢或甲基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-和-c≡c-；或者x不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝ch-、＝c(oh)-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6b、r6c、r6d和r6e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。实施例6.如实施例5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-b的糖皮质激素的单价基团。实施例7.如实施例2-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-c的糖皮质激素的单价基团，其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r9a选自下组，该组由以下组成：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且r9b选自下组，该组由以下组成：氢和烷基；或者r9a是：并且r9b是氢；w选自下组，该组由以下组成：-o-和-s-；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-和-c≡c-；或者x不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝ch-、＝c(oh)-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6b、r6c、r6d和r6e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。实施例8.如实施例7所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-d的糖皮质激素的单价基团。实施例9.如实施例2-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-e的糖皮质激素的单价基团，其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r9c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基和-c(＝o)r9e；r9d选自下组，该组由以下组成：氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；r9e选自下组，该组由以下组成：氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；w选自下组，该组由以下组成：-o-和-s-；并且表示单键或双键。实施例10.如实施例9所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-f的糖皮质激素的单价基团。实施例11.如实施例7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中w是-s-。实施例12.如实施例7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中w是-o-。实施例13.一种具有式i-b的化合物：(sm-l-q)n-a2i-b，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：a2是蛋白质；l是接头；q是异双官能团或异三官能团；或者q不存在；n是1-10；并且sm是具有下式中任一个的糖皮质激素的单价基团：式ii-l、式ii-m、式ii-n、式ii-o、式ii-p或式ii-q，其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、羟基、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh和c1-4烷氧基；r3d和r3e独立地选自氢和c1-4烷基；r6a、r6b、r6c、r6d和r6e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-和-c≡c-；或者x不存在；y2选自下组，该组由以下组成：-o-、-s-和-n(r7a)-；或者y2不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。实施例14.如实施例2-4或13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-l的糖皮质激素的单价基团，其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、羟基、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh和c1-4烷氧基；r3d和r3e独立地选自氢和c1-4烷基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-和-c≡c-；或者x不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6c、r6d和r6e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；y2选自下组，该组由以下组成：-o-、-s-和-n(r7a)-；或者y2不存在；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。实施例15.如实施例14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-m的糖皮质激素的单价基团。实施例16.如实施例14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-n的糖皮质激素的单价基团。实施例17.如实施例2-4或13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-o的糖皮质激素的单价基团，其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、羟基、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh和c1-4烷氧基；r3d和r3e独立地选自氢和c1-4烷基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-和-c≡c-；或者x不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6b、r6d和r6e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；y2选自下组，该组由以下组成：-o-、-s-和-n(r7a)-；或者y2不存在；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。实施例18.如实施例17所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-p的糖皮质激素的单价基团。实施例19.如实施例17所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是具有式ii-q的糖皮质激素的单价基团。实施例20.如实施例5-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中表示双键。实施例21.如实施例5-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1选自下组，该组由以下组成：氢和氟。实施例22.如实施例5-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2选自下组，该组由以下组成：氢和氟。实施例23.如实施例5、6或13-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f和羟基。实施例24.如实施例5、6或13-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3选自下组，该组由以下组成：r3a选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；r3b选自下组，该组由以下组成：甲基、乙基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和异丁氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、甲基、乙基、-ch2oh、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢、甲基和乙基。实施例25.如实施例5-8或11-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5和r8a独立地选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。实施例26.如实施例5-8、11-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中z是＝ch-。实施例27.如实施例5-8或11-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中z是＝n-。实施例28.如实施例5-8或11-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r6a、r6d和r6e是氢。实施例29.如实施例13-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中y2是-n(r7a)-。实施例30.如实施例29所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7a选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。实施例31.如实施例30所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7a是氢。实施例32.如实施例30所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7a是甲基。实施例33.如实施例5-8或13-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-ch2s-和-n(h)ch(r8a)-；t是1；r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元环烷基；并且r8a选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。实施例34.如实施例33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-ch2-。实施例35.如实施例33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x选自下组，该组由以下组成：实施例36.如实施例33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-o-。实施例37.如实施例33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-s-。实施例38.如实施例33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-ch2s-。实施例39.如实施例33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-n(h)ch2-。实施例40.如实施例33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x选自下组，该组由以下组成：实施例41.如实施例13-16或20-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r6c选自下组，该组由以下组成：氢、-cl、-och3和羟基。实施例42.如实施例13或17-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r6b选自下组，该组由以下组成：氢、-cl、-och3和羟基。实施例43.如实施例13-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r9f是氢。实施例44.如实施例13-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r9f是甲基。实施例45.如实施例13-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r11a选自下组，该组由以下组成：氢和羟基。实施例46.如实施例13-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r11b是氢。实施例47.如实施例1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l是可切割接头。实施例48.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该可切割接头包含琥珀酰亚胺、酰胺、硫脲、硫醚、肟或自杀基团或其组合。实施例49.如实施例1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该可切割接头包含肽。实施例50.如实施例49所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该可切割接头包含三肽。实施例51.如实施例49所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该可切割接头包含二肽。实施例52.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该可切割接头包含磷酸酯。实施例53.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该可切割接头包含焦磷酸二酯。实施例54.如实施例1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q不存在。实施例55.如实施例1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是选自下组的异双官能团，该组由以下组成：q-1、q-2、q-3、q-4、q-5和q-6，其中m是1、2、3、4、5或6。实施例56.如实施例1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是作为q-7的异三官能团。实施例57.如实施例55所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q选自下组，该组由以下组成：q-1、q-2、q-3和q-4。实施例58.如实施例57所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q选自下组，该组由以下组成：q-3和q-4。实施例59.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-1；m是1或2；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。实施例60.如实施例59所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-2。实施例61.如实施例59所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-3。实施例62.如实施例59所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-4。实施例63.如实施例59所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-5。实施例64.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-6；m是1或2；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。实施例65.如实施例64所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-7。实施例66.如实施例64所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-8。实施例67.如实施例64所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-9。实施例68.如实施例64所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是：lq-10。实施例69.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l是不可切割接头。实施例70.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该接头包含一个或多个聚乙二醇单元。实施例71.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-11；m是1或2；并且x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。实施例72.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-12；m是1或2；并且x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。实施例73.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-14；m是1或2；x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。实施例74.如实施例73所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-15。实施例75.如实施例73所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-16。实施例76.如实施例73所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-17。实施例77.如实施例73所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-18。实施例78.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-19；m是1或2；x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。实施例79.如实施例78所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-20。实施例80.如实施例78所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-21。实施例81.如实施例78所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-22。实施例82.如实施例78所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-23。实施例83.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-13；并且x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。实施例84.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-29；并且x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。实施例85.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-24；x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。实施例86.如实施例85所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-25。实施例86a.如实施例85所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-26。实施例87.如实施例85所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-27。实施例88.如实施例85所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-28。实施例89.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-30；x是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。实施例90.如实施例89所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-31。实施例91.如实施例89所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-32。实施例92.如实施例89所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-33。实施例93.如实施例89所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是lq-34。实施例94.如实施例55、59-68或71-82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m是2。实施例95.如实施例1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-l-q-是表i的化学结构中的任一种。实施例96.如实施例1-95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2-8。实施例97.如实施例96所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2-5。实施例98.如实施例1-95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2。实施例99.如实施例1-95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是4。实施例100.如实施例1或47-99中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是作为表ii的化学结构中的任一种的糖皮质激素的单价基团。实施例101.如实施例100所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中sm是选自下组的糖皮质激素的单价基团，该组由以下组成：实施例102.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1是抗体或其抗原结合片段或者其中a2是抗体或其抗原结合片段。实施例103.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1是结合人tnfα和/或鼠tnfα的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是结合人tnfα和/或鼠tnfα的蛋白质。实施例104.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1是结合可溶性tnfα的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是结合可溶性tnfα的蛋白质。实施例105.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1是结合膜结合tnfα的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是结合膜结合tnfα的蛋白质。实施例106.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1是包含抗tnf抗体的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是包含抗tnf抗体的蛋白质。实施例107.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1是包含抗tnf抗体的抗原结合片段的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是包含抗tnf抗体的抗原结合片段的蛋白质。实施例108.如实施例102-105或107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该抗原结合片段选自下组，该组由以下组成：fab、fab′、f(ab′)2、单链fv或scfv、二硫键连接的fv、v-nar结构域、ignar、胞内抗体、iggδch2、微抗体、f(ab′)3、四抗体、三抗体、双抗体、单结构域抗体、dvd-ig、fcab、mab2、(scfv)2或scfv-fc。实施例109.如实施例1-108中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该抗体或其抗原结合片段是鼠的、嵌合的、人源化的或人的。实施例110.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1是包含可溶性tnf受体的抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或者其中a2是包含可溶性tnf受体的蛋白质。实施例111.如实施例110所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该可溶性tnf受体是可溶性p75tnf受体。实施例112.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1包含重链恒定结构域或其片段或者其中a2包含重链恒定结构域或其片段。实施例113.如实施例112所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该重链恒定结构域或其片段包含选自下组的恒定结构域，该组由以下组成：(a)iga恒定结构域；(b)igd恒定结构域；(c)ige恒定结构域；(d)igg1恒定结构域；(e)igg2恒定结构域；(f)igg3恒定结构域；(g)igg4恒定结构域；和(h)igm恒定结构域，或者是其片段。实施例114.如实施例113所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该重链恒定结构域包含人igg1重链恒定结构域或其片段。实施例115.如实施例114所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该重链恒定结构域包含人igg1fc结构域。实施例116.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1包含轻链恒定结构域或其片段或者其中a2包含轻链恒定结构域或其片段。实施例117.如实施例116所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该轻链恒定结构域或其片段包含选自下组的恒定结构域，该组由以下组成：(a)igκ恒定结构域和(b)igλ恒定结构域，或者是其片段。实施例118.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1竞争性抑制选自下组的抗体与tnf-α的结合，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗；或者其中a2竞争性抑制选自下组的抗体与tnf-α的结合，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗。实施例119.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1与选自下组的抗体结合相同tnf-α表位，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗和戈利木单抗；或者其中a2与选自下组的抗体结合相同tnf-α表位，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗和戈利木单抗。实施例120.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该抗tnfα蛋白或蛋白质选自下组，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗和戈利木单抗。实施例121.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1对应地包含seqidno：3或6、seqidno：4和seqidno：5的可变重链cdr1、cdr2和cdr3序列并且对应地包含seqidno：32、seqidno：33和seqidno：34的可变轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；或者其中a2对应地包含seqidno：3或6、seqidno：4和seqidno：5的可变重链cdr1、cdr2和cdr3序列并且对应地包含seqidno：32、seqidno：33和seqidno：34的可变轻链cdr1、cdr2和cdr3序列。实施例122.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1包含seqidno：50的可变重链序列和seqidno：59的可变轻链序列或者其中a2包含seqidno：50的可变重链序列和seqidno：59的可变轻链序列。实施例123.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1不与tnfβ结合或者其中a2不与tnfβ结合。实施例124.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1结合tnfβ或者其中a2结合tnfβ。实施例125.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1在标准体外l929测定中以1x10-7m或更小的ic50中和人tnf-α细胞毒性或者其中a2在标准体外l929测定中以1x10-7m或更小的ic50中和人tnf-α细胞毒性。实施例126.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1阻断tnf-α与p55和p75细胞表面受体的相互作用或者其中a2阻断tnf-α与p55和p75细胞表面受体的相互作用。实施例127.如实施例1-101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中a1在补体存在下在体外裂解表达表面tnf的细胞或者其中a2在补体存在下在体外裂解表达表面tnf的细胞。实施例128.如实施例111所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该可溶性p75tnf受体是依那西普。实施例129.如实施例102所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该抗体是阿达木单抗。实施例130.如实施例1-101中任一项所述的化合物，其中a1结合fcγ受体或者其中a2结合fcγ受体。实施例131.如实施例1-101中任一项所述的化合物，其中a1在gre跨膜tnf-α报告基因测定和/或l929测定中具有活性或者其中a2在gre跨膜tnf-α报告基因测定和/或l929测定中具有活性。实施例132.如实施例1或102-131中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表iii的化学结构中的任一种，其中n是1-5并且a是a1或a2。实施例133.如实施例132所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表iv的化学结构中的任一种，其中a是a1或a2。实施例134.如实施例1或102-131中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表v的化学结构中的任一种，其中n是1-5并且a是a1或a2。实施例135.如实施例134所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2或4。实施例136.一种药物组合物，包含如实施例1-135中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。实施例137.一种药物组合物，包含如实施例1-135中任一项所述的多种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该药物组合物中的化合物平均具有1至10个sm-l-q/a1或a2(即n是1-10)、2至6个sm-l-q/a1或a2、3至4个sm-l-q/a1或a2、约2个sm-l-q/a1或a2、约3个sm-l-q/a1或a2或约4个sm-l-q/a1或a2。实施例138.一种用于裂解表达表面tnf-α的细胞的方法，包括使该细胞与如实施例1-135中任一项所述的化合物或如实施例136或137所述的药物组合物接触。实施例139.一种用于治疗有需要的患者的自身免疫性疾病的方法，包括向所述患者给予如实施例1-135中任一项所述的化合物或如实施例136或137所述的药物组合物。实施例140.如实施例139所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、成人克罗恩病、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎、白塞病、脊柱关节病或银屑病。实施例141.一种用于治疗有需要的患者的以滑液中tnf-α增加为特征的疾病或障碍的方法，包括向所述患者给予如实施例1-135中任一项所述的化合物或如实施例136或137所述的药物组合物。实施例142.一种具有式vii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、羟基、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh和c1-4烷氧基；r3d和r3e独立地选自氢和c1-4烷基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-和-c≡c-；或者x不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r7b选自下组，该组由以下组成：氢、-l-h、-l-pg、m是1、2、3、4、5或6；l是接头；pg是保护基团；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。实施例143.如实施例142所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b选自下组，该组由以下组成：r7b-1、r7b-2和r7b-3；m是1、2、3、4、5或6；并且r10a和r10b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。实施例144.如实施例142或143所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式viii。实施例145.如实施例144所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式viii-a。实施例146.如实施例144所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式viii-b。实施例147.如实施例142或143所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式ix。实施例148.如实施例147所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式ix-a。实施例149.如实施例147所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式ix-b。实施例150.如实施例142-149中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中表示双键。实施例151.如实施例142-150中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1选自下组，该组由以下组成：氢和氟。实施例152.如实施例142-151中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2选自下组，该组由以下组成：氢和氟。实施例153.如实施例142-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f和羟基。实施例154.如实施例142-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3选自下组，该组由以下组成：r3a选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；r3b选自下组，该组由以下组成：甲基、乙基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和异丁氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、甲基、乙基、-ch2oh、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢、甲基和乙基。实施例155.如实施例142-154中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5和r8a独立地选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。实施例156.如实施例142-155中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中z是＝ch-。实施例157.如实施例142-155中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中z是＝n-。实施例158.如实施例142-155中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7a选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。实施例159.如实施例158所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7a是氢。实施例160.如实施例158所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7a是甲基。实施例161.如实施例142-160中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-ch2s-和-n(h)ch(r8a)-；t是1；并且r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元环烷基。实施例162.如实施例161所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-ch2-。实施例163.如实施例161所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x选自下组，该组由以下组成：实施例164.如实施例161所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-o-。实施例165.如实施例161所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-s-。实施例166.如实施例161所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-ch2s-。实施例167.如实施例161所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是-n(h)ch2-。实施例168.如实施例161所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x选自下组，该组由以下组成：实施例169.如实施例142-168中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r11b是氢。实施例170.如实施例142-169中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是氢。实施例171.如实施例142-170中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r6b选自下组，该组由以下组成：氢、-cl、-och3和羟基。实施例172.如实施例142-171中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r9f是氢。实施例173.如实施例142-171中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r9f是甲基。实施例174.如实施例142-173中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r11a选自下组，该组由以下组成：氢和羟基。实施例175.如实施例142-174中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r11b是氢。实施例176.如实施例143-175中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-1。实施例177.如实施例176所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r10a和r10b独立地是任选取代的c1-6烷基。实施例178.如实施例143-175中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-2，并且pg是boc。实施例179.如实施例178所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r10a和r10b独立地是任选取代的c1-6烷基。实施例180.如实施例143-175中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-3。实施例181.如实施例180所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m是1或2，并且r10a和r10b各自是任选取代的c1-6烷基。实施例182.如实施例142所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表vi的化合物中的任何一种或多种。实施例183.如实施例182所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自下组，该组由以下组成：实施例184.如实施例142所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表viii的化学结构中的任何一种或多种，其中r7b选自下组，该组由以下组成：r7b-4、r7b-5和r7b-6。实施例185.如实施例184所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-4。实施例186.如实施例184所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-5。实施例187.如实施例184所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-6。实施例188.如实施例142所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表viii的化学结构中的任何一种或多种，其中r7b是表ix的化学结构中的任一种。实施例189.如实施例142所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表x的化合物中的任一种。实施例190.如实施例142所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表vii的化合物中的任一种。实施例191.如实施例190所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自下组，该组由以下组成：实施例192.如实施例142所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表xi的化合物中的任一种，其中r7b选自下组，该组由以下组成：r7b-4、r7b-5和r7b-6。实施例193.如实施例192所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-4。实施例194.如实施例192所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-5。实施例195.如实施例192所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-6。实施例196.如实施例142所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表xi的化学结构中的任一种，其中r7b是表ix的结构中的任一种。实施例197.如实施例142所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表xii的化合物中的任一种。实施例198.一种药物组合物，包含如实施例142-197中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(其中r7b是氢)以及药学上可接受的载体。实施例199.一种用于治疗有需要的患者的自身免疫性疾病或炎性疾病的方法，该方法包括向所述患者给予如实施例142-197中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(其中r7b是氢)或如实施例198所述的药物组合物。实施例200.如实施例199所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、成人克罗恩病、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病或化脓性汗腺炎。实施例201.一种制备具有式i-c的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中：a1是抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白；l是接头；n是1-10；并且sm是糖皮质激素的基团，该方法包括：a)使具有式x的化合物与抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白偶联；并且b)分离具有式i-c的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。实施例202.如实施例201所述的方法，进一步包括水解具有式ic的化合物，以得到具有式i-d的化合物。实施例203.一种制备具有式i-e的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中：a1是抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白；l是接头；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；n是1-10；m是1、2、3、4、5或6；并且sm是糖皮质激素的基团，该方法包括：a)使具有式xi的化合物与抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白偶联；并且b)分离具有式i-e的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。实施例204.如实施例203所述的方法，进一步包括水解具有式i-e的化合物，以得到具有式i-f的化合物。实施例205.如实施例182所述的化合物，其是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。实施例206.如实施例182所述的化合物，其是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。实施例207.如实施例182所述的化合物，其是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。实施例208.如实施例189所述的化合物，其是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。实施例209.如实施例132所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表iv的化学结构中的任一种，其中a是a1或a2。本披露还提供了作为特定实施例的实施例i-xxxiii。涉及这些特定实施例的在实施例i-xxxii中未示出的化学式和表格在上面的描述中进行了阐述。实施例i.一种具有式i-a的化合物：(sm-l-q)n-a1i-a其中：a1是抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白；l是接头；q是异双官能团或异三官能团；或者q不存在；n是1-10；并且sm是糖皮质激素的单价基团。实施例ii.一种具有式i-b的化合物：(sm-l-q)n-a2i-b其中a2是蛋白质；l是接头；q是异双官能团或异三官能团；或者q不存在；n是1-10；并且sm是具有式ii-m或式ii-p的糖皮质激素的基团；r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、羟基、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh和c1-4烷氧基；r3d和r3e独立地选自氢和c1-4烷基；r6a、r6b、r6c、r6d和r6e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-和-c≡c-；或者x不存在；y2选自下组，该组由以下组成：-o-、-s-和-n(r7a)-；或者y2不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。实施例iii.如实施例i或ii所述的化合物，其中sm是具有式ii-m的糖皮质激素的基团；r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、羟基、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh和c1-4烷氧基；r3d和r3e独立地选自氢和c1-4烷基；r6a、r6c、r6d和r6e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5-、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d-和-c≡c-；或者x不存在；y2选自下组，该组由以下组成：-o-、-s-和-n(r7a)-；或者y2不存在；t是1或2；z是＝ch-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11b选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。实施例iv.如实施例ii或iii所述的化合物，其中表示双键；r1选自下组，该组由以下组成：氢和氟；r2选自下组，该组由以下组成：氢和氟；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f和r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢、甲基和乙基；r6a、r6c、r6d和r6e是氢；x选自下组，该组由以下组成：-ch2-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-ch2s-和-n(h)ch2-；y2是-n(h)-；z是＝ch-；r9f是氢；并且r11b是氢。实施例v.如实施例i-iv中任一项所述的化合物，其中l是包含二肽的接头。实施例vi.如实施例i-v中任一项所述的化合物，其中q是选自下组的异双官能团，该组由以下组成：q-3和q-4，并且m是1、2、3或4。实施例vii.如实施例i-vii中任一项所述的化合物，其中-l-q-是lq-7；m是2或3；并且r10a和r10b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基。实施例viii.如实施例i-vii中任一项所述的化合物，其中n是2-5。实施例ix.如实施例i或ii所述的化合物，其中sm是作为表ii的化合物中的任一种的糖皮质激素的单价基团。实施例x.如实施例i或iii-ix中任一项所述的化合物，其中a1是(i)结合人tnfα的抗体或其抗原结合片段或(ii)可溶性tnf受体。实施例xi.如实施例i或iii-x中任一项所述的化合物，其中a1选自下组，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗和戈利木单抗。实施例xii.如实施例i所述的化合物，其为表iii的化合物中的任何一种或多种，其中n是1-5；a是a1；并且a1选自下组，该组由以下组成：阿达木单抗、英利昔单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、奈瑞莫单抗、奥左拉珠单抗、普拉库鲁单抗和戈利木单抗。实施例xiii.如实施例ii所述的化合物，其为表iii的化合物中的任何一种或多种，其中n是1-5；a是a2；并且a2选自下组，该组由以下组成：抗体、其抗原结合片段或可溶性受体蛋白。实施例xiv.一种选自下组的化合物，该组由以下组成：其中n是1-5，并且a是对应地包含seqidno：66和seqidno：73的重链和轻链序列的抗体。实施例xv.如实施例xiv所述的化合物，选自下组，该组由以下组成：实施例xvi.如实施例xiv所述的化合物，其中该化合物是实施例xvii.如实施例xiv所述的化合物，其中该化合物是实施例xviii.如实施例xiv所述的化合物，其中该化合物是实施例xix.如实施例xiv所述的化合物，其中该化合物是实施例xx.如实施例xiv所述的化合物，其中该化合物是实施例xxi.如实施例xiv所述的化合物，其中该化合物是实施例xxii.一种药物组合物，包含如实施例i-xxi中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。实施例xxiii.一种用于治疗有需要的患者的自身免疫性疾病的方法，包括向所述患者给予如实施例i-xxi中任一项所述的化合物或如实施例xxii所述的药物组合物，任选地其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、成人克罗恩病、小儿克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎、白塞病、脊柱关节病或银屑病。实施例xxiv.一种具有式vii的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、-ch2os(＝o)2oh、羟基、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh、c1-4烷氧基、-ch2(氨基)和-ch2ch2c(＝o)or3f；r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d、-c≡c-、-n(r5)c(＝o)-和-oc(＝o)-；或者x不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6b、r6c和r6d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r7b选自下组，该组由以下组成：氢、-l-h、-l-pg、或者r7a和r7b与它们所附接的氮原子一起形成：或者r7a和r7b与它们所附接的氮原子一起形成硝基(-no2)基团；m是1、2、3、4、5或6；l是接头；pg是保护基团；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键实施例xxv.一种具有式vii-a或式vii-b的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：r1选自下组，该组由以下组成：氢和卤基；r2选自下组，该组由以下组成：氢、卤基和羟基；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2sh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f、-sch2cf3、-ch2os(＝o)2oh、羟基、-och2cn、-och2cl、-och2f、-och3、-och2ch3、-sch2cn、r3a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3b选自下组，该组由以下组成：c1-4烷基和c1-4烷氧基；r3c选自下组，该组由以下组成：氢、c1-4烷基、-ch2oh、c1-4烷氧基、-ch2(氨基)和-ch2ch2c(＝o)or3f；r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r3f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；x选自下组，该组由以下组成：-(cr4ar4b)t-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-nr5、-ch2s-、-ch2o-、-n(h)c(r8a)(r8b)-、-cr4c＝cr4d、-c≡c-、-n(r5)c(＝o)-和-oc(＝o)-；或者x不存在；t是1或2；z选自下组，该组由以下组成：＝cr11a-和＝n-；每个r4a和r4b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；或者r4a和r4b与它们所附接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；r4c和r4d独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r5选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r6a、r6b和r6c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r7b选自下组，该组由以下组成：氢、-l-h、-l-pg、或者r7a和r7b与它们所附接的氮原子一起形成：m是1、2、3、4、5或6；l是接头；pg是保护基团；r9f选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r8a和r8b独立地选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；r11a和r11b独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氰基、羟基、硫醇基、氨基、烷硫基和烷氧基；并且表示单键或双键。实施例xxvi.如实施例xxiv或xxv所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b选自下组，该组由以下组成：r7b-1、r7b-2和r7b-3；m是1、2、3、4、5或6；并且r10a和r10b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和任选取代的c1-6烷基。实施例xxvii.如实施例xxiv或xxvi所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式viii-a。实施例xxviii.如实施例xxiv-xxvii中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中表示双键；r1选自下组，该组由以下组成：氢和氟；r2选自下组，该组由以下组成：氢和氟；r3选自下组，该组由以下组成：-ch2oh、-ch2cl、-sch2cl、-sch2f和r3d和r3e独立地选自下组，该组由以下组成：氢、甲基和乙基；z是＝ch-；r6a、r6b、r6c和r6d是氢；r7a是氢；x选自下组，该组由以下组成：-ch2-、-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-ch2s-和-n(h)ch2-；r9f是氢；并且r11b是氢。实施例xxix.如实施例xxiv-xxviii中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是氢。实施例xxx.如实施例xxiv-xxviii中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-1。实施例xxxi.如实施例xxiv-xxviii中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-2，并且pg是boc。实施例xxxii.如实施例xxiv-xxviii中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r7b是r7b-3。实施例xxxiii.如实施例xxix所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表vi的化合物中的任何一种或多种。实施例xxxiv.如实施例xxix所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表vii的化合物中的任一种。实施例xxxv.如实施例xxxiii所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其是：实施例xxxvi.如实施例xxiv所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表viii的化合物中的任何一种或多种，其中r7b选自下组，该组由以下组成：r7b-4、r7b-5和r7b-6。实施例xxxvii.如实施例xxiv所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为表x的化合物中的任何一种或多种。实施例xxxviii.如实施例xxxvii所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其是：实施例xxxix.一种制备具有式i-e的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中a是a1或a2；a1是抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白；a2是蛋白质；l是接头；r7a选自下组，该组由以下组成：氢和c1-4烷基；n是1-10；m是1、2、3、4、5或6；并且sm是糖皮质激素的基团，该方法包括：a)使具有式xi的化合物：与抗肿瘤坏死因子(tnf)α蛋白或与蛋白质偶联；并且b)分离具有式i-e的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。实施例xl.如实施例xxxiv所述的方法，进一步包括水解具有式i-e的化合物，以得到具有式i-f的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。实施例xli.一种化合物，其是：其中a是阿达木单抗。实施例xlii.一种组合物，包含如实施例xli所述的化合物。可以通过参考以下非限制性实例进一步定义本披露的实施例，所述实例详细描述了本披露的某些抗体的制备和使用本披露的抗体的方法。对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本披露的范围的情况下，可以对材料和方法进行许多修改。实例应理解，本文所述的实例和实施例仅仅是用于说明性目的，并且它们的不同修改或变化对于本领域技术人员是显而易见的并且应被包括在本披露的精神和范围内。用于化合物合成和表征的分析方法分析数据被包括在以下程序、通用程序的说明或实例的表格中。除非另有说明，所有1h和13cnmr数据都在varianmercuryplus400mhz或brukeraviii300mhz仪器上收集；化学位移以百万分率(ppm)表示。使用表7中提供的方法，hplc分析数据在实验内详述或参考lc/ms和hplc条件表。表7：lc/ms和gc/ms方法列表在以下实例中使用的缩写是：实例1：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(4-氨基苯氧基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成向n，n-二甲基甲酰胺(100ml)中的(4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(10g，47.8mmol)和4-氟苯甲醛(11.86g，96mmol)的溶液中添加碳酸钾(39.6g，287mmol)。将混合物在90℃下搅拌5小时。如上所述再设置一个小瓶。将所有两个反应混合物合并并用dcm(300ml)稀释，然后用水(3x100ml)萃取。将有机层用盐水(100ml)洗涤并经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(用pe∶etoac＝30∶1至5∶1洗脱)纯化，以获得呈黄色固体的目标化合物(20g，63.8mmol，66.7％产率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，9.45(s，1h)，7.90(d，j＝8.6hz，2h)，7.54(d，j＝8.8hz，2h)，7.11-7.02(m，4h)，1.48(s，9h)。步骤2：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(4-氨基苯氧基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成允许将mecn(100ml)中的(6s，8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-6，9-二氟-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(4.5g，10.91mmol)和硫酸镁(6.57g，54.6mmol)的悬浮液在20℃下搅拌1小时。一次性添加mecn(100ml)中的(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.42g，10.91mmol)的溶液。通过注射器滴加三氟甲磺酸(4.84ml，54.6mmol)，同时使用冰浴保持内部温度为25℃。添加之后，将混合物在20℃下搅拌2小时。如上所述再设置三个小瓶。将所有四个反应混合物合并并过滤，将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将其通过prep-hplc纯化，以获得呈黄色固体的目标化合物(7.5g，12.34mmol，28.8％产率)。lcms(方法a，表7)rt＝2.21min；msm/z＝608.3(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.36(d，j＝8.6hz，2h)，7.27(d，j＝10.1hz，1h)，6.85(d，j＝8.6hz，2h)，6.75(d，j＝8.6hz，2h)，6.58(d，j＝8.6hz，2h)，6.29(dd，j＝1.3，10.1hz，1h)，6.13(s，1h)，5.76-5.65(m，1h)，5.62-5.57(m，1h)，5.54(d，j＝3.1hz，1h)，5.44(s，1h)，5.12(t，j＝5.8hz，1h)，5.00(s，2h)，4.94(d，j＝4.9hz，1h)，4.53(dd，j＝6.4，19.4hz，1h)，4.26-4.14(m，2h)，2.72-2.58(m，1h)，2.34-2.17(m，2h)，2.04(d，j＝13.7hz，1h)，1.77-1.62(m，3h)，1.49(s，3h)，0.86(s，3h)。prep-hplc方法：仪器：gilson281半制备型hplc系统，流动相：a：cf3co2h/h2o＝0.075％v/v；b：ch3oh；柱：phenomenexlunac18250*50mm*10um；流速：80ml/min；监测波长：220&254nm。时间0.020.020.120.230.230.331.5b％2858581001002828实例2：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：4-(溴甲基)苯甲醛的合成将二异丁基氢化铝(153ml，153mmol，1m在甲苯中)经1小时滴加到甲苯(400ml)中的4-(溴甲基)苄腈(20g，102mmol)的0℃溶液中。如上所述再设置两个小瓶。将所有三个反应混合物合并。向混合物溶液中添加10％水性hcl(1.5l)。将混合物用dcm(3x500ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用pe/etoac＝10/1洗脱)纯化，以获得呈白色固体的目标化合物(50g，产率82％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ10.02(s，1h)，7.91-7.82(m，2h)，7.56(d，j＝7.9hz，2h)，4.55-4.45(m，2h)。步骤2：3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成向1，4-二噁烷(480ml)中的3-溴苯胺(40g，233mmol)的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(94g，372mmol)、乙酸钾(45.6g，465mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(x-phos)(8.07g，13.95mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.52g，9.30mmol)。然后将混合物在氮气下在80℃下加热4小时。如上所述再设置另一个小瓶。将两个反应混合物合并，浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(用pe/etoac＝10/1洗脱)纯化，以获得呈浅黄色固体的目标化合物(60g，产率55.4％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.23-7.13(m，3h)，6.80(d，j＝7.5hz，1h)，3.82-3.38(m，2h)，1.34(s，12h)。步骤3：(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(30g，137mmol)和二碳酸二叔丁酯(38.9g，178mmol)在甲苯(600ml)中在100℃下混合24小时。如上所述再设置另一个小瓶。将两个反应混合物合并。将棕色混合物蒸发，溶于etoac(1.5l)中，用0.1nhcl(3x2l)和盐水(3l)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈红色固体的标题化合物(50g，产率57％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.63(br.s.，2h)，7.48(d，j＝7.1hz，1h)，7.37-7.28(m，1h)，1.52(s，9h)，1.34(s，12h)。步骤4：(3-(4-甲酰基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将四氢呋喃(400ml)中的4-(溴甲基)苯甲醛(24.94g，125mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)dcm络合物(13.75g，18.80mmol)、(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(20g，62.7mmol)和碳酸钾(43.3g，313mmol)的混合物加热至80℃持续12小时。如上所述再设置另一个小瓶。将两个反应混合物合并。将反应混合物用水(500ml)稀释。将水层用etoac(3×500ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用pe/etoac＝10/1洗脱)纯化，以获得呈白色固体的标题化合物(15g，产率38.4％)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ9.95(s，1h)，7.78(d，j＝7.9hz，2h)，7.33(d，j＝7.9hz，2h)，7.27-7.13(m，3h)，6.82(d，j＝7.1hz，1h)，6.47(br.s.，1h)，4.00(s，2h)，1.48(s，9h)。步骤5：(6s，8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-6，9-二氟-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮的合成将(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10，10-四甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮(20g，44.2mmol)悬浮于40％水性hbf4(440ml)中，并且将混合物在25℃下搅拌48小时。反应完成之后，添加2l的h2o，并且通过过滤收集固体，以得到白色固体。将此固体用h2o(1l)洗涤并且然后用meoh(200ml)洗涤，以得到呈白色固体的标题化合物(11g，产率60.3％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.25(d，j＝10.1hz，1h)，6.28(d，j＝10.1hz，1h)，6.10(s，1h)，5.73-5.50(m，1h)，5.39(br.s.，1h)，4.85-4.60(m，2h)，4.50(d，j＝19.4hz，1h)，4.20-4.04(m，2h)，2.46-2.06(m，6h)，1.87-1.75(m，1h)，1.56-1.30(m，6h)，0.83(s，3h)。步骤6：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成允许将mecn(100ml)中的(6s，8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-6，9-二氟-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(4.4g，10.67mmol)和硫酸镁(6.42g，53.3mmol)的悬浮液在20℃下搅拌1小时。一次性添加mecn(100ml)中的(3-(4-甲酰基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.65g，11.74mmol)的溶液。滴加三氟甲磺酸(9.01ml，53.3mmol)，同时使用冰浴保持内部温度低于25℃。添加之后，将混合物在20℃下搅拌2小时。如上所述再设置三个小瓶。将所有四个反应混合物合并。将混合物溶液浓缩，并且将残余物通过prep-hplc纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(4.5g，产率14.2％)。lcms(方法b，表7)rt＝2.65min；msm/z＝606.2(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.44-7.17(m，5h)，6.89(t，j＝7.7hz，1h)，6.44-6.25(m，4h)，6.13(br.s.，1h)，5.79-5.52(m，2h)，5.44(s，1h)，5.17-4.89(m，3h)，4.51(d，j＝19.4hz，1h)，4.25-4.05(m，2h)，3.73(s，2h)，3.17(br.s.，1h)，2.75-2.55(m，1h)，2.36-1.97(m，3h)，1.76-1.64(m，3h)，1.59-1.39(m，4h)，0.94-0.78(m，3h)。prep-hplc方法：仪器：gilson281半制备型hplc系统；流动相：a：甲酸/h2o＝0.01％v/v；b：ch3cn；柱：lunac18150*255微米；流速：25ml/min；监测波长：220和254nm。时间0.010.510.610.713.713.815.0b％1535351001001010实例2a：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮(化合物编号41)的合成步骤1：4-(溴甲基)苯甲醛的合成在0℃下，向甲苯(1l)中的4-(溴甲基)苄腈(50g，255mmol)的溶液中滴加二异丁基氢化铝(383ml，383mmol，1m在甲苯中)。将混合物搅拌1小时。如上所述再设置两个小瓶。将所有三个反应混合物合并。添加10％水性hcl(1.5l)并且然后用dcm(3x1.5l)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(120g，82％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ10.01(s，1h)，7.86(d，j＝8.4hz，2h)，7.55(d，j＝7.9hz，2h)，4.51(s，2h)。步骤2：3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成向1，4-二噁烷(960ml)中的3-溴苯胺(80g，465mmol)的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(177g，698mmol)、乙酸钾(91g，930mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(13.45g，23.25mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(17.03g，18.60mmol)。将混合物在氮气下在80℃下加热4小时。如上所述再设置两个小瓶。将三个反应混合物合并，浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱)纯化，以提供呈浅黄色固体的标题化合物(150g，46.6％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.23-7.13(m，3h)，6.80(d，j＝7.5hz，1h)，3.82-3.38(m，2h)，1.34(s，12h)。步骤3：(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(50g，228mmol)和二碳酸二叔丁酯(64.8g，297mmol)在甲苯(500ml)中混合，并且将混合物在100℃下搅拌24小时。如上所述再设置两个小瓶。将三个反应混合物合并。将棕色混合物浓缩，并且将残余物用pe洗涤，以提供呈白色固体的标题化合物(120g，49.5％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.62(s，2h)，7.48(d，j＝7.5hz，1h)，7.35-7.29(m，1h)，6.46(br.s.，1h)，1.52(s，9h)，1.34(s，12h)。步骤4：(3-(4-甲酰基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将thf(600ml)中的4-(溴甲基)苯甲醛(29.9g，150mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(20.63g，28.2mmol)、(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(30g，94mmol)和碳酸钾(64.9g，470mmol)的混合物加热至80℃持续12小时。如上所述再设置三个小瓶。将所有四个反应混合物合并。将反应混合物用水(1l)稀释。将水层用etoac(3x800ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用pe/etoac＝10/1洗脱)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(35.5g，27.3％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.97(s，1h)，7.80(d，j＝7.9hz，2h)，7.35(d，j＝7.9hz，2h)，7.26(s，2h)，7.24-7.13(m，2h)，6.84(d，j＝7.1hz，1h)，6.43(br.s.，1h)，4.02(s，2h)，1.50(s，9h)。步骤5：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成向mecn(50ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(6g，15.94mmol)和(3-(4-甲酰基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.96g，15.94mmol)的溶液中滴加高氯酸(4.79ml，80mmol)，同时使用冰浴保持内部温度低于25℃。添加之后，将混合物在20℃下搅拌2小时。如上所述再设置三个小瓶。将所有四个反应混合物合并。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(500ml)猝灭并用二氯甲烷(3x800ml)萃取。将有机相浓缩，并且将残余物通过prep-hplc纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(10g，27.0％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.36(d，j＝7.9hz，2h)，7.31(d，j＝10.1hz，1h)，7.20(d，j＝7.9hz，2h)，6.89(t，j＝7.9hz，1h)，6.39-6.28(m，3h)，6.16(dd，j＝1.5，9.9hz，1h)，5.93(s，1h)，5.39(s，1h)，5.08(t，j＝5.7hz，1h)，4.98-4.87(m，3h)，4.78(d，j＝3.1hz，1h)，4.49(dd，j＝6.2，19.4hz，1h)，4.29(br.s.，1h)，4.17(dd，j＝5.5，19.6hz，1h)，3.74(s，2h)，2.61-2.53(m，1h)，2.36-2.26(m，1h)，2.11(d，j＝11.0hz，1h)，2.07(s，1h)，2.02(d，j＝12.8hz，1h)，1.83-1.54(m，5h)，1.39(s，3h)，1.16-0.96(m，2h)，0.85(s，3h)。lcms：tr＝2.365min，98％纯度，m/z＝570.2(m+h)+lc/ms(表7，方法a)prep-hplc的方法：仪器：gilson281半制备型hplc系统，流动相：a：cf3cooh/h2o＝0.075％v/v；b：ch3cn，柱：phenomenexluna(2)c18250*5010u，流速：80ml/min，监测波长：220&254nm，时间b％，0.028，20.045，20.145，20.2100，30.2100，0.328，31.528。实例2b：(2r，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-6b-氟-2，7-二羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成将三氟甲磺酸(1.34ml，15.11mmol)滴加到mecn(15.1ml)中的(6r，8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-9-氟-6，11，16，17-四羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(1.55g，3.78mmol)、(3-(4-甲酰基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(来自实例2，步骤4)(1.176g，3.78mmol)和mgso4(2.273g，18.89mmol)的-10℃悬浮液中。20min之后，将反应通过添加nahco3饱和水溶液(15ml)，然后添加水(60ml)和etoac(100ml)猝灭。将有机层依次用水(60ml)、盐水(60ml)洗涤，干燥(na2so4)，并且将溶剂在减压下除去。通过用40％-100％etoac/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化提供纯度为90％的呈泡沫状物的标题化合物(880mg，1.458mmol，39％产率)。可以在watersxbridgetmrp185微米柱(30x100mm)上通过反相hplc进一步纯化产物。使用mecn(a)和在水中的0.1mmnh4co3(b)的梯度，流速为40ml/min(0-5.0min5％a，5.0-19.0min线性梯度15％-55％a)。lc-ms(方法r，表7)rt＝0.72min，m/z＝604.3[m+h+]。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.37-7.31(m，2h)，7.28(d，j＝10.1hz，1h)，7.24-7.19(m，2h)，6.93-6.85(m，1h)，6.36(d，j＝2.1hz，2h)，6.35(p，j＝1.1hz，1h)，6.23(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，6.10(d，j＝1.9hz，1h)，5.45(s，1h)，5.38(s，1h)，5.10(s，1h)，4.96-4.91(m，3h)，4.51(d，j＝19.4hz，1h)，4.38(s，1h)，4.28-4.16(m，2h)，3.74(s，2h)，2.76-2.60(m，1h)，2.20(td，j＝12.5，6.3hz，1h)，2.08(s，2h)，1.86(d，j＝11.8hz，1h)，1.75-1.58(m，7h)，0.89(s，3h)。实例3：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)硫代)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：(3-巯基苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成向高氯酸锌(0.422g，1.598mmol)和3-氨基苯硫醇(10g，80mmol)的混合物中滴加二碳酸二叔丁酯(22.66g，104mmol)。将溶液在25℃下搅拌12小时。如上所述再设置三个小瓶。将四个反应混合物合并。将混合物溶于etoac(200ml)中并用水(500ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(用pe/etoac＝5/1洗脱)纯化，以获得呈白色固体的目标化合物(50g，产率69.4％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45(br.s.，1h)，7.16-7.09(m，1h)，7.06-7.01(m，1h)，6.92(d，j＝7.4hz，1h)，6.55(br.s.，1h)，3.46(s，1h)，1.52(s，9h)。步骤2：(3-((4-甲酰基苯基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成在25℃下，向dmf(300ml)中的(3-((4-甲酰基苯基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯(10g，44.4mmol)的溶液中添加三苯基膦(11.64g，44.4mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(11.47g，89mmol)。将反应混合物在n2下在25℃下搅拌30分钟。在100℃下向混合物中添加4-氟苯甲醛(8.26g，66.6mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌12小时。如上所述再设置四个小瓶。将五个反应混合物合并。将混合物用水(2l)稀释并用etoac(3×1l)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用pe/etoac＝10/1洗脱)纯化，以获得呈黄色油状物的目标化合物(55g，产率75％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(s，1h)，7.71(d，j＝8.4hz，2h)，7.58(s，1h)，7.48-7.41(m，1h)，7.33(t，j＝7.9hz，1h)，7.25(d，j＝8.4hz，2h)，7.17(d，j＝7.9hz，1h)，6.72(br.s.，1h)，1.50(s，9h)。45(br.s.，1h)，7.16-7.09(m，1h)，7.06-7.01(m，1h)，6.92(d，j＝7.4hz，1h)，6.55(br.s.，1h)，3.46(s，1h)，1.52(s，9h)。步骤3：(4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硫代)苯基)(羟基)甲磺酸钠的合成在25℃下，向ch3cn(30ml)中的醛(15g，45.5mmol)的溶液中添加水(90ml)中的焦亚硫酸钠(11.25g，59.2mmol)的溶液。将混合物在25℃下搅拌48小时。如上所述再设置另一个小瓶。将两个反应混合物合并。将溶液过滤，并且将固体用水(150ml)、ch3cn(150ml)洗涤并且在减压下干燥，以得到呈白色固体的目标化合物(32g，产率81％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.45(br.s.，1h)，7.54-7.49(m，1h)，7.47-7.35(m，3h)，7.33-7.17(m，3h)，6.85(d，j＝7.9hz，1h)，5.97(d，j＝4.9hz，1h)，4.98(d，j＝4.9hz，1h)，1.45(s，9h)。步骤4：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)硫代)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成向thf(50ml)中的(8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-9-氟-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(6g，15.21mmol)和(4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硫代)苯基)(羟基)甲磺酸钠(4.74g，15.21mmol)的溶液中滴加高氯酸(4.58ml，76mmol)，同时使用冰浴保持内部温度低于25℃。添加之后，将混合物在20℃下搅拌2小时。如上所述再设置三个小瓶。将所有四个反应混合物合并。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(500ml)猝灭并用dcm(3x800ml)萃取。将有机相浓缩，并且将残余物通过prep-hplc纯化，以得到呈黄色固体的目标化合物(9.5g，25.8％)。lcms(方法b，表7)rt＝2.68min，m/z＝588.1(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.37-7.26(m，3h)，7.21(d，j＝7.9hz，2h)，6.89(t，j＝7.7hz，1h)，6.43-6.30(m，3h)，6.23(d，j＝10.1hz，1h)，6.04(s，1h)，5.75(s，1h)，5.44(s，2h)，5.09(t，j＝5.7hz，1h)，4.93(br.s.，3h)，4.50(dd，j＝6.2，19.4hz，1h)，4.28-4.09(m，2h)，3.74(s，2h)，2.73-2.54(m，2h)，2.35(d，j＝13.2hz，1h)，2.25-2.12(m，1h)，2.05(d，j＝15.0hz，1h)，1.92-1.77(m，1h)，1.74-1.58(m，3h)，1.50(s，3h)，1.45-1.30(m，1h)，0.87(s，3h)。prep-hplc方法：仪器：gilson281半制备型hplc系统；流动相：a：cf3co2h/h2o＝0.075％v/v；b：ch3cn；柱：phenomenexlunac18250x*50mm*10微米；流速：80ml/min；监测波长：220和254nm。时间0.020.020.120.230.230.331.5b％1042421001001010实例4：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)硫代)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成向mecn(50ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(6g，15.94mmol)和(4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硫代)苯基)(羟基)甲磺酸钠(4.96g，15.94mmol)的溶液中滴加高氯酸(4.79ml，80mmol)，同时使用冰浴保持内部温度低于25℃。添加之后，将混合物在20℃下搅拌2小时。如上所述再设置三个小瓶。将所有四个反应混合物合并。将反应混合物用饱和水性nahco3(500ml)猝灭并用dcm(3x800ml)萃取。将有机相浓缩，并且将残余物通过prep-hplc纯化，以得到呈黄色固体的目标化合物(10g，27.0％)。lcms(方法b，表7)rt＝2.36min，m/z＝570.2(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.36(d，j＝7.9hz，2h)，7.31(d，j＝10.1hz，1h)，7.20(d，j＝7.9hz，2h)，6.89(t，j＝7.9hz，1h)，6.39-6.28(m，3h)，6.16(dd，j＝1.5，9.9hz，1h)，5.93(s，1h)，5.39(s，1h)，5.08(t，j＝5.7hz，1h)，4.98-4.87(m，3h)，4.78(d，j＝3.1hz，1h)，4.49(dd，j＝6.2，19.4hz，1h)，4.29(br.s.，1h)，4.17(dd，j＝5.5，19.6hz，1h)，3.74(s，2h)，2.61-2.53(m，1h)，2.36-2.26(m，1h)，2.11(d，j＝11.0hz，1h)，2.07(s，1h)，2.02(d，j＝12.8hz，1h)，1.83-1.54(m，5h)，1.39(s，3h)，1.16-0.96(m，2h)，0.85(s，3h)。prep-hplc方法：仪器：gilson281半制备型hplc系统；流动相：a：cf3co2h/h2o＝0.075％v/v；b：ch3cn；柱：phenomenexlunac18250x*50mm*10微米；流速：80ml/min；监测波长：220和254nm。时间0.020.020.120.230.230.331.5b％2845451001002828实例5：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)硫代)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成在25℃下，向ch3cn(200ml)中的类固醇(10g，24.25mmol)的溶液中添加硫酸镁(10.21g，85mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。然后在0℃下向上述溶液中添加(4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硫代)苯基)(羟基)甲磺酸钠(10.51g，24.25mmol)和三氟甲磺酸(20.48ml，121mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。如上所述再设置两个小瓶。将三个反应混合物合并。将混合物用1nnaoh(300ml)稀释并用etoac(3×600ml)萃取。将有机层在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物溶于etoac(60ml)中并且添加2-丁酮(180ml)。搅拌30分钟之后，将固体通过过滤收集并通过prep-hplc纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(8.4g，产率17.52％)。lcms(方法c，表7)rt＝2.66min；msm/z＝624.1(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.39(d，j＝8.4hz，2h)，7.25(d，j＝8.4hz，3h)，7.03(t，j＝7.7hz，1h)，6.61(s，1h)，6.53(t，j＝8.2hz，2h)，6.29(dd，j＝1.5，9.9hz，1h)，6.12(s，1h)，5.76-5.49(m，2h)，5.46(s，1h)，4.96(d，j＝4.9hz，1h)，4.52(d，j＝19.4hz，1h)，4.21(d，j＝19.4hz，2h)，2.74-2.53(m，2h)，2.34-2.13(m，2h)，2.09-1.96(m，1h)，1.79-1.62(m，3h)，1.57-1.43(m，4h)，0.86(s，3h)。prep-hplc方法：仪器：shimadzulc-8a制备型hplc；柱：phenomenexlunac18250x*50mm*10微米；流动相：a为h2o(0.09％cf3co2h)并且b为ch3cn；梯度：b在20min内从22％到52％；流速：80ml/min；波长：220&254nm。实例6：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基-4-羟基苄基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成将三氟甲磺酸(0.2ml，2.183mmol)滴加到mecn(1.8ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(0.164g，0.437mmol)、(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(4-甲酰基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.193g，0.437mmol)和mgso4(0.189g，1.572mmol)的0℃浆液中。40min之后，将反应用etoac(15ml)稀释，并且然后依次用nahco3饱和水溶液(10mlx2)和盐水饱和水溶液(5ml)洗涤。将有机相干燥(na2so4)，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-10％meoh/dcm的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，12g)纯化得到呈蜡状固体的标题化合物(163mg，0.278mmol，64％产率)。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm柱)上通过反相hplc进一步纯化此材料的一部分(大约48.9mg)。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为90ml/min(0-5.0min15％a，5.0-20min线性梯度15％-70％a，保持2min)。将合并的级分在减压下浓缩以除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到灰白色固体(11.9mg)。lcms(方法r，表7)rt＝0.75min，m/z＝586.26[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.27(s，1h)，9.04(s，2h)，7.34(d，j＝8.0hz，2h)，7.28(d，j＝10.1hz，1h)，7.18(d，j＝8.0hz，2h)，6.94(dd，j＝8.1，2.1hz，1h)，6.90(d，j＝2.1hz，1h)，6.82(d，j＝8.2hz，1h)，6.17-6.07(m，1h)，5.90(d，j＝1.6hz，1h)，5.37(s，1h)，4.89(d，j＝4.9hz，1h)，4.75(s，1h)，4.46(d，j＝19.4hz，1h)，4.26(q，j＝3.3hz，1h)，4.14(d，j＝19.5hz，1h)，3.80(s，2h)，2.58-2.46(m，1h)，2.36-1.92(m，3h)，1.76-1.56(m，4h)，1.36(s，3h)，1.10-0.90(m，2h)，0.83(s，3h)。实例7：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)-3-羟基苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成步骤1：4-((3-溴苯基)(羟基)甲基)-3-甲氧基苄腈的合成将异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3m在thf中，8.34ml，10.85mmol)滴加到thf(21ml)中的4-溴-3-甲氧基苄腈(2g，9.43mmol)的0℃-5℃溶液中。将反应搅拌5h，之后滴加thf(10.5ml)中的3-溴苯甲醛(1.979g，10.38mmol)的溶液，保持温度＜10℃。允许将反应缓慢温热至室温过夜。将反应用nh4cl饱和水溶液(25ml)猝灭并用mtbe(50mlx3)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，干燥(na2so4)，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-10％mtbe/庚烷的梯度洗脱的色谱法(80g二氧化硅)纯化得到呈米色浆状物/油状物的标题化合物(1.77g，5.56mmol，59％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.86min；ms(esi-)m/z＝315.7[m-h+]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ7.67(d，j＝7.8hz，1h)，7.47(t，j＝1.8hz，1h)，7.43(dd，j＝7.8，1.5hz，1h)，7.41(d，j＝1.4hz，1h)，7.40-7.36(m，1h)，7.28(dt，j＝7.8，1.5hz，1h)，7.23(d，j＝7.8hz，1h)，6.10(d，j＝4.4hz，1h)，5.94(d，j＝4.1hz，1h)，3.80(s，3h)。步骤2：4-(3-溴苄基)-3-甲氧基苄腈的合成将氯三甲基硅烷(3.63g，33.4mmol)添加到mecn(18.5ml)中的碘化钠(5.00g，33.4mmol)的室温溶液中，这导致立即沉淀出白色固体。然后添加mecn(18.5ml)中的4-((3-溴苯基)(羟基)甲基)-3-甲氧基苄腈(1.77g，5.56mmol)的溶液，之后将反应混合物加热至55℃持续60min。冷却至室温之后，将反应在mtbe(50ml)与水(50ml)之间分配。分离各层之后，将水相用mtbe(50mlx2)萃取。将合并的有机物依次用1mna2s2o3水溶液(50mlx2)，然后用盐水饱和水溶液(30ml)洗涤，干燥(na2so4)，并且将溶剂在减压下除去。通过用5％-40％mtbe/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，80g)纯化得到呈灰白色固体的标题化合物(1.58g，5.23mmol，94％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝1.02min；msm/z＝未观察到。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ7.42(d，j＝1.5hz，1h)，7.39-7.30(m，4h)，7.22(td，j＝7.6，0.6hz，1h)，7.18(dt，j＝7.7，1.4hz，1h)，3.94(s，2h)，3.82(s，3h)。步骤3：4-(3-溴苄基)-3-甲氧基苯甲醛的合成在5min内将二异丁基氢化铝(4.9ml，1.0m己烷溶液，4.9mmol)滴加到甲苯(16ml)中的4-(3-溴苄基)-3-甲氧基苄腈(0.99g，3.28mmol)的0℃溶液中，保持温度＜6℃。10min之后，在0℃下将反应通过小心地添加1nhcl水溶液(100ml)猝灭。然后将它用dcm(50mlx4)萃取，用盐水饱和水溶液(30ml)洗涤，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-40％mtbe/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化得到呈无色油状物的标题化合物(780mg，2.56mmol，78％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.95min，ms(dci+)m/z＝303.9，305.9(m+)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.93(s，1h)，7.47(dd，j＝7.5，1.5hz，1h)，7.44(d，j＝1.5hz，1h)，7.42-7.33(m，3h)，7.25-7.17(m，2h)，3.96(s，2h)，3.85(s，3h)。步骤4：4-(3-溴苄基)-3-羟基苯甲醛的合成将三溴化硼(1.0m在二氯甲烷中，6.4ml，6.4mmol)滴加到dcm(7.8ml)中的4-(3-溴苄基)-3-甲氧基苯甲醛(0.78g，2.56mmol)的0℃-3℃溶液中。将反应在0℃下搅拌30min；然后在室温下搅拌90min。将溶剂在减压下除去，并且将所得深色油状物用meoh(20ml)和水(15ml)处理，这得到非均匀混合物。添加mecn直至获得均匀溶液(大约10ml)，并且将溶液搅拌过夜。将挥发性溶剂在减压下除去，并且将所得水性悬浮液用dcm(25mlx3)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且将溶剂在减压下除去。通过用10％-50％mtbe/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化得到呈白色固体的4-(3-溴苄基)-3-羟基苯甲醛(660mg，2.267mmol，89％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.85min；ms(dci+)m/z＝307.98，309.97[m+nh4+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.07(s，1h)，9.83(s，1h)，7.39(q，j＝1.3hz，1h)，7.33(ddt，j＝6.5，4.4，2.0hz，1h)，7.30(d，j＝0.9hz，2h)，7.25(s，1h)，7.25-7.15(m，2h)，3.92(s，2h)。步骤5：4-(3-溴苄基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛的合成将咪唑(0.231g，3.40mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.410g，2.72mmol)添加到dcm(7.6ml)中的4-(3-溴苄基)-3-羟基苯甲醛(0.660g，2.267mmol)的室温悬浮液中，将其搅拌3h。添加meoh(0.5ml)并继续搅拌10min，之后将反应用dcm(100ml)稀释，依次用水(25ml)、1nhcl水溶液(25ml)和盐水饱和水溶液(20ml)洗涤。将有机相干燥(na2so4)，并且将溶剂在减压下除去，以得到浆状物。通过用0-10％mtbe/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化得到呈无色油状物的目标化合物(820mg，2.023mmol，89％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝1.18min，ms(dci+)m/z＝422.07，424.09[m+nh4+]。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.94(s，1h)，7.50(dd，j＝7.7，1.6hz，1h)，7.42-7.36(m，2h)，7.36-7.32(m，2h)，7.25(t，j＝7.8hz，1h)，7.17(ddd，j＝7.7，1.7，1.0hz，1h)，4.01(s，2h)，0.92(s，9h)，0.26(s，6h)。步骤6：(3-(4-甲酰基-2-羟基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成使氮气喷射通过对二噁烷(16ml)中的4-(3-溴苄基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲醛(0.820g，2.023mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.3027g，2.58mmol)、cs2co3(1.006g，3.09mmol)的混合物持续30min。添加第二代xphos预催化剂(0.0937g，0.119mmol)并继续喷射5min，之后将反应加热至100℃持续4h。将反应冷却至室温，用1nhcl水溶液(25ml)处理，并用mtbe(25mlx3)萃取。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并且将溶剂在减压下除去。将残余物再溶于thf(16ml，0.125m)中并用tbaf/sio2(1.0-1.5mmol/g，4.1338g，4.13-6.2mmol)处理45min，之后将溶剂在减压下除去。通过用0-75％mtbe/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化，分离得到呈粘性泡沫状物的(3-(4-甲酰基-2-羟基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，1.161mmol，57％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.85min；ms(dci+)m/z＝345.0[m+nh4+]。1hnmir(500mhz，dmso-d6)δ10.04(s，1h)，9.86(s，1h)，9.25(s，1h)，7.37(s，1h)，7.34-7.28(m，2h)，7.27-7.20(m，2h)，7.14(t，j＝7.8hz，1h)，6.82(dt，j＝7.7，1.2hz，1h)，3.89(s，2h)，1.45(s，9h)。步骤7：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)-3-羟基苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成将三氟甲磺酸(0.060ml，0.680mmol)滴加到mecn(1.5ml)中的(6s，8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-6，9-二氟-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(0.056g，0.136mmol)、(3-(4-甲酰基-2-羟基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.049g，0.150mmol)和mgso4(0.049g，0.408mmol)的0℃浆液中，保持反应温度＜5℃。30min之后，将反应混合物用etoac(15ml)稀释，并且依次用nahco3饱和水溶液(5mlx2)，并且然后用盐水饱和水溶液(3ml)洗涤。将有机相干燥(na2so4)，并且将溶剂在减压下除去。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x30mm柱)上通过反相hplc纯化。使用mecn(a)和在水中的0.1％甲酸(b)的梯度，流速为60ml/min(0-5.0min15％a，5.0-20.0min线性梯度15％-80％a，保持5min)。将合并的级分在减压下浓缩以除去挥发性溶剂，并且然后冻干，以得到呈白色无定形固体的标题化合物(6.7mg)。lcms(方法r，表7)rt＝0.70min；msm/z＝622.39[m+h+]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ9.51(s，1h)，7.25(d，j＝10.2hz，1h)，6.96(d，j＝7.7hz，1h)，6.89-6.81(m，2h)，6.75(d，j＝7.7hz，1h)，6.37-6.24(m，4h)，6.11(s，1h)，5.63(ddd，j＝49.2，11.2，6.4hz，1h)，5.50(d，j＝4.3hz，1h)，5.30(s，1h)，5.07(s，1h)，4.91(d，j＝4.8hz，1h)，4.85(s，2h)，4.47(d，j＝19.3hz，1h)，4.214.14(m，2h)，3.70-3.60(m，2h)，2.69-2.50(m，1h)，2.26(s，1h)，2.31-2.16(m，1h)，2.07-1.94(m，1h)，1.68(q，j＝10.2，8.9hz，2h)，1.641.50(m，1h)，1.48(s，3h)，0.84(s，3h)。实例8：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)-3-羟基苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成将三氟甲磺酸(0.35mll，3.83mmol)滴加到mecn(3.0ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(0.296g，0.786mmol)、(3-(4-甲酰基-2-羟基苄基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.251g，0.767mmol)和mgso4(0.332g，2.76mmol)的0℃浆液中，保持反应温度＜5℃。40min之后，将反应用etoac(15ml)稀释，并且依次用nahco3饱和水溶液(10mlx2)，并且然后用盐水饱和水溶液(5ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，并且将溶剂在减压下除去。通过0-10％meoh/dcm的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，12g)纯化得到呈白色固体的标题化合物(238.4mg，0.407mmol，53％产率)。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x30mm柱)上通过反相hplc进一步纯化此材料的一部分(大约79.1mg)。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为60ml/min(0-5.0min15％a，5.0-20min线性梯度15％-60％a，保持2min)。将合并的级分在减压下浓缩以除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到呈灰白色固体的标题化合物(43.4mg)。lcms(方法r，表7)rt＝0.73min；msm/z＝586.2[m+h+]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ9.61(s，1h)，7.30(d，j＝10.1hz，1h)，7.27-7.20(m，1h)，7.04(dd，j＝7.7，2.9hz，2h)，6.95-6.91(m，2h)，6.90(d，j＝1.6hz，1h)，6.79(dd，j＝7.7，1.6hz，1h)，6.15(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.92(d，j＝1.6hz，1h)，5.29(s，1h)，4.88(d，j＝5.1hz，1h)，4.79(s，1h)，4.45(d，j＝19.4hz，1h)，4.28(q，j＝3.3hz，1h)，4.15(d，j＝19.4hz，1h)，3.82(s，2h)，2.59-2.49(m，1h)，2.30(dt，j＝13.0，3.8hz，1h)，2.16-2.05(m，1h)，2.07-1.98(m，1h)，1.75(d，j＝3.0hz，2h)，1.73-1.54(m，3h)，1.38(s，3h)，1.05(qd，j＝12.9，4.8hz，1h)，0.97(dd，j＝11.2，3.6hz，1h)，0.84(s，3h)。实例9：(s)-n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-2-((s)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺的合成步骤1：(9h-芴-9-基)甲基((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯的合成将hatu(1.3g，3.41mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.4ml，3.43mmol)添加到thf(11.5ml)中的(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(1.0327g，1.705mmol)和(s)-2-((s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)丙酸(0.782g，2.046mmol)的室温悬浮液中。在室温下3小时之后，将反应用etoac(16ml)稀释，然后依次用1nhcl水溶液(4mlx3)和盐水饱和水溶液(4ml)洗涤。通过用75％-100％etoac/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化得到标题化合物(0.926g，0.955mmol，56％产率)。lc-ms(方法r，表7)rt＝1.01min，m/z＝970.18[m+h+]。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.85(d，j＝5.6hz，1h)，8.08(d，j＝7.3hz，1h)，7.89(dd，j＝7.5，1.0hz，2h)，7.76-7.69(m，2h)，7.55(d，j＝7.4hz，1h)，7.49-7.16(m，13h)，6.94-6.88(m，1h)，6.30(ddd，j＝10.1，3.7，1.9hz，1h)，6.14(dt，j＝2.6，1.2hz，1h)，5.74-5.55(m，1h)，5.53(dt，j＝5.0，2.5hz，1h)，5.12(t，j＝6.0hz，1h)，4.95(d，j＝5.1hz，1h)，4.52(dd，j＝19.4，6.2hz，1h)，4.38(p，j＝7.0hz，1h)，4.32-4.16(m，5h)，4.09(p，j＝6.9hz，1h)，3.88(d，j＝10.9hz，2h)，2.65-2.60(m，1h)，2.33-2.20(m，1h)，2.05(d，j＝13.5hz，1h)，1.77-1.63(m，3h)，1.50(s，3h)，1.28(d，j＝7.1hz，3h)，1.23(d，j＝7.1hz，4h)，0.88(d，j＝12.6hz，3h)。步骤2：(s)-2-氨基-n-((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺的合成将二乙胺(0.5ml，4.79mmol)添加到thf(6.0ml)中的(9h-芴-9-基)甲基((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(1.18g，1.216mmol)的室温溶液中。2h之后，添加mtbe(10ml)，这导致立即沉淀出黄色固体。将此浆液搅拌90min，过滤，并且用mtbe(5mlx3)洗涤，以得到黄色固体(802.7mg)。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm柱)上通过反相hplc进一步纯化此材料。使用mecn(a)和在水中的0.1％甲酸(b)的梯度，流速为90ml/min(0-5.0min15％a，5.0-20.0min线性梯度15％-75％a，保持2min，22.0-22.5min线性梯度75％-95％，保持4min)。将合并的级分在减压下浓缩至干燥，并且然后在50℃的真空烘箱中干燥过夜。lc-ms(方法r，表7)rt＝0.76min，m/z＝748.5[m+h+]。1hnmr指示标题化合物是与(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-氨基丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-甲酸的大约1∶1混合物。(总计0.170g，0.115mol，并且每种化合物10％产率)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ10.00(d，j＝3.3hz，2h)，8.42(d，j＝34.2hz，2h)，8.30(s，1h)，7.48-7.37(m，3h)，7.38-7.29(m，5h)，7.31-7.15(m，8h)，6.92(d，j＝7.6hz，2h)，6.28(ddd，j＝10.3，6.6，1.9hz，3h)，6.12(d，j＝3.7hz，3h)，5.77-5.53(m，3h)，5.45(d，j＝7.7hz，3h)，5.04-4.99(m，1h)，4.94(d，j＝5.1hz，1h)，4.50(d，j＝19.4hz，1h)，4.40(s，3h)，4.23-4.12(m，2h)，3.54(dq，j＝17.6，6.9hz，1h)，2.71-2.56(m，1h)，2.30-2.15(m，1h)，2.03(d，j＝14.2hz，2h)，1.94(d，j＝14.3hz，1h)，1.84(d，j＝14.1hz，1h)，1.76-1.59(m，7h)，1.49(d，j＝2.6hz，8h)，1.39-1.10(m，13h)，1.00(s，4h)，0.86(s，3h)。步骤3：(s)-n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-2-((s)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺的合成将二异丙基乙胺(0.1ml，0.573mmol)添加到dmf(2.5ml)中的(s)-2-氨基-n-((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺(0.170g，0.227mmol)和n-琥珀酰亚胺基3-马来酰亚胺丙酸酯(0.0691g，0.260mmol)的室温溶液中。30min之后，通过滴加7％tfa水溶液(1.2ml)将反应混合物的ph调节至4-5。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm柱)上通过反相hplc纯化粗混合物。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为90ml/min(0-5.0min15％a，5.0-20min线性梯度15％-85％a，保持2min)。将合并的级分在减压下浓缩以除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到白色固体(85.2mg，0.0473mmol，21％产率)。lc-ms(方法r，表7)rt＝0.82min，m/z＝899.92[m+h+]。1hnmr数据与标题化合物(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-1，2，4，6a，6b，7，8，8a，11a，12，12a，12b-十二氢-8bh-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-甲酸的1∶1混合物一致(关于标题化合物的替代制备，参见实例10，其避免了此混合物)。.ms分析证实此材料是两种化合物的混合物，m/z＝899.1[m+h+]和m/z＝885.0[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.71(s，2h)，8.16(d，j＝7.1hz，2h)，8.03(d，j＝7.3hz，2h)，7.49-7.29(m，9h)，7.30-7.13(m，9h)，6.96(s，3h)，6.92-6.85(m，2h)，6.27(dt，j＝10.1，1.9hz，2h)，6.11(d，j＝2.3hz，2h)，5.74-5.53(m，2h)，5.46(d，j＝23.9hz，4h)，4.93(d，j＝5.0hz，1h)，4.32(p，j＝7.1hz，2h)，4.27-4.13(m，3h)，4.17(s，3h)，3.59(t，j＝7.3hz，4h)，2.69-2.53(m，2h)，2.38(t，j＝7.3hz，4h)，2.28(s，3h)，2.22(s，1h)，2.08-1.98(m，1h)，1.98-1.90(m，1h)，1.83-1.68(m，2h)，1.69(s，2h)，1.66(s，2h)，1.48(d，j＝3.7hz，8h)，1.25(d，j＝7.0hz，6h)，1.15(d，j＝7.1hz，6h)，0.99(s，3h)，0.84(s，3h)。实例10：(s)-n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-2-((s)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺的合成步骤1：((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成将hatu(610mg，1.605mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.3ml，2.58mmol)添加到thf(11.5ml)中的(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(648.1mg，1.070mmol)和(s)-2-((s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)丙酸(334mg，1.284mmol)的室温混合物中。9小时之后，将反应用etoac(16ml)稀释，然后用1nhcl水溶液(4mlx3)洗涤，然后用盐水饱和水溶液(4ml)洗涤。通过用0-10％meoh/dcm的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化得到呈黄色泡沫状物的标题化合物(773.7mg，0.912mmol，85％产率)。lc-ms(方法r，表7)rt＝0.92min，m/z＝848.53[m+h+]。步骤2：(s)-2-氨基-n-((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺的合成将tfa(1.97ml，25.6mmol)滴加到dcm(6.0ml)中的((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7683g，0.906mmol)的室温溶液中。50min之后，将溶剂在减压下除去，以得到棕色浆状物。将残余物溶于1∶1dmso∶meoh(12ml)中，并且在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm柱)上通过反相hplc纯化。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为90ml/min(0-5.0min15％a，5.0-20min线性梯度15％-75％a，保持2min，22.0-22.5min线性梯度75％-95％a，保持4min)。将合并的级分在减压下浓缩至干燥，并且将残余物在50℃的真空烘箱中干燥过夜，以得到标题化合物(230mg，0.308mmol，34％产率)。lc-ms(方法r，表7)主要缩醛异构体rt＝0.73min，m/z＝748.78[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.01(s，1h)，8.62(d，j＝7.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.4hz，3h)，7.46-7.31(m，4h)，7.31-7.13(m，4h)，6.91(d，j＝7.6hz，1h)，6.27(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.11(s，1h)，5.76-5.47(m，2h)，5.43(s，1h)，4.93(d，j＝4.6hz，1h)，4.49(d，j＝19.5hz，1h)，4.42(q，j＝7.1hz，1h)，4.23-4.13(m，2h)，2.72-2.54(m，1h)，2.33-2.16(m，2h)，2.02(dt，j＝13.6，3.6hz，1h)，1.69(h，j＝5.9，5.1hz，3h)，1.48(s，4h)，1.33(d，j＝7.0hz，3h)，1.30(d，j＝7.1hz，3h)，0.85(s，3h)。步骤3：(s)-n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-2-((s)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺的合成将二异丙基乙胺(0.1ml，0.573mmol)添加到dmf(2.8ml)中的(s)-2-氨基-n-((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺(0.220g，0.294mmol)和n-琥珀酰亚胺基3-马来酰亚胺丙酸酯(0.086g，0.324mmol)的室温溶液中。30min之后，通过滴加7％tfa水溶液(1.0ml)将反应混合物的ph调节至4-5。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm柱)上通过反相hplc纯化粗混合物。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为90ml/min(0-5.0min15％a，5.0-20min线性梯度15％-85％a，保持2min)。将合并的级分在减压下浓缩以除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到白色固体(175.2mg，0.195mmol，66％产率)。lc-ms(方法r，表7)rt＝0.82min，m/z＝899.87[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.70(s，1h)，8.14(d，j＝7.0hz，1h)，8.01(d，j＝7.2hz，1h)，7.47-7.35(m，2h)，7.32(d，j＝8.1hz，2h)，7.26-7.10(m，4h)，6.95(s，1h)，6.87(dt，j＝7.6，1.3hz，1h)，6.26(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.09(d，j＝2.0hz，1h)，5.72-5.51(m，1h)，5.48(s，1h)，5.41(s，1h)，4.91(d，j＝4.9hz，1h)，4.47(d，j＝19.4hz，1h)，4.30(p，j＝7.1hz，1h)，4.25-4.11(m，3h)，3.85(s，2h)，3.57(t，j＝7.3hz，2h)，2.71-2.48(m，1h)，2.36(dd，j＝8.0，6.7hz，2h)，2.23(ddt，j＝25.1，12.2，6.6hz，2h)，2.01(dt，j＝13.7，3.7hz，1h)，1.75-1.57(m，3h)，1.48(p，j＝11.9hz，1h)，1.46(s，3h)，1.24(d，j＝7.2hz，3h)，1.13(d，j＝7.2hz，3h)，0.83(s，3h)。实例11：(s)-n-((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-(1h-咪唑-4-基)丙酰胺的合成步骤1：(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1h-咪唑-5-基)丙酸，2盐酸的合成在0℃下，向水(40ml)和1，4-二噁烷(10ml)中的(s)-2-氨基-3-(1h-咪唑-5-基)丙酸(1.55g，9.99mmol)的溶液中添加naoh(10ml，19.98mmol)和boc-酐(2.319ml，9.99mmol)。将所得混合物在23℃下搅拌4h。然后将混合物用hcl溶液酸化至ph5，并且用etoac(3x30ml)洗涤。然后将无机层冷冻干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(包括nacl)(4.449g，9.90mmol，99％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝1.22min，m/z256.2(m+1)+。步骤2：((s)-1-(((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-(1h-咪唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成在0℃下向thf(20ml)中的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1h-咪唑-5-基)丙酸，2盐酸(170mg，0.197mmol)、(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1h-咪唑-5-基)丙酸，2盐酸(443mg，0.986mmol)的溶液中添加dipea(0.345ml，1.973mmol)和hatu(90mg，0.237mmol)、dmap(31.3mg，0.256mmol)，并且将所得混合物在0℃下搅拌10min，并且逐渐升温至25℃持续16h。这后，将混合物浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶用dcm/meoh(10∶1)纯化，以获得呈黄色固体的标题化合物(194mg，0.138mmol，69.9％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝1.72min，m/z985.3(m+1)+；1hnmr：(400mhz，dmso-d6)δppm：0.82-0.89(m，10h)，1.12-1.18(m，9h)，1.23(s，9h)，1.68-1.71(m，2h)，2.20-2.33(m，2h)，3.86-3.88(m，2h)，4.18-4.29(m，4h)，4.36-4.39(m，1h)，4.49-4.54(m，1h)，4.94(d，j＝4.4hz，1h)，5.13(bs，1h)，5.45(s，1h)，5.57-5.74(m，2h)，6.12(s，1h)，6.29(d，j＝10.0hz，1h)，6.91(d，j＝8.0hz，1h)，7.01(d，j＝8.0hz，1h)，7.10-7.25(m，4h)，7.29-7.37(m，3h)，7.44-7.49(m，2h)，8.06(d，j＝6.0hz，1h)。步骤3：(s)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-(1h-咪唑-5-基)丙酰胺，3三氟乙酸的合成向dcm(3ml)中的((s)-1-(((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-(1h-咪唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.122mmol)的溶液中添加tfa(0.6ml，7.79mmol)，并且将反应混合物在20℃下搅拌1小时。这之后，将混合物用dcm稀释，在约25℃下真空浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(149mg，0.103mmol，84.90％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝1.64min，m/z885.3(m+1)+。步骤4：(s)-n-((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3-(1h-咪唑-4-基)丙酰胺的合成在0℃下将dipea(0.106ml，0.607mmol)添加到dmf(2ml)中的(s)-2-氨基-n-((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-3-(1h-咪唑-5-基)丙酰胺，3三氟乙酸(149mg，0.121mmol)和2，5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酸酯(48.5mg，0.182mmol)的溶液中，并且然后将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过prep-hplc(流动相：a＝在水中的0.05％tfa，b＝mecn；流速：2ml/min)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(11.4mg，9.02mmol，7.43％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝1.62min，m/z1058.3(m+na)+；1hnmr：(400mhz，dmso-d)δppm：0.86(s，3h)，1.24-1.29(m，9h)，1.46-1.54(m，3h)，1.68-1.76(m，2h)，1.98-2.06(m，2h)，2.20-2.33(m，2h)，2.40-2.44(m，2h)，2.60-2.68(m，1h)，2.88-2.94(m，1h)，3.00-3.05(m，1h)，3.57(t，j＝7.4hz，2h)，3.89(s，2h)，4.18-4.39(m，4h)，4.49-4.60(m，2h)，4.95(d，j＝4.8hz，1h)，5.46(s，1h)，5.54-5.74(m，2h)，6.13(s，1h)，6.30(d，j＝10.4hz，1h)，6.92(d，j＝7.6hz，1h)，7.00(s，2h)，7.20-7.28(m，4h)，7.35-7.46(m，5h)，8.16(d，j＝6.4hz，1h)，8.23(d，j＝7.2hz，1h)，8.31(d，j＝8.4hz，1h)，8.96(s，1h)，9.89(s，1h)。实例12：(s)-5-(((s)-1-((4-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-4-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-5-氧代戊酸(化合物编号81)的合成步骤1：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-8b-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成在0℃下向dcm中的(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(62.4mg，0.1mmol)和咪唑(34.0mg，0.500mmol)的搅拌溶液中添加tbs-cl(45.2mg，0.300mmol)。在相同温度下继续搅拌30min之后，允许将混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用etoac(10ml)稀释，用水(2x10ml)和盐水(1x10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱(ea∶pe＝1∶10-1∶1)纯化，以得到产物(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-8b-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(50mg，0.068mmol，67.8％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝2.144min，m/z738(m+h)。步骤2：((s)-1-((4-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-8b-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成向dcm(3ml)中的(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-8b-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(0.148g，0.2mmol)和(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.076g，0.400mmol)的搅拌溶液中添加吡啶(0.162ml，2.000mmol)，然后滴加pocl3(0.075ml，0.800mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后真空浓缩，并且将残余物通过柱(ea∶pe＝1∶10-9∶1)纯化，以得到呈半固体的((s)-1-((4-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-8b-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.073g，0.080mmol，40％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝2.156min，m/z909(m+h)。步骤3：(s)-2-氨基-n-(4-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)丙酰胺的合成向二氯甲烷(1ml)中的((s)-1-((4-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-8b-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.091g，0.1mmol)的搅拌溶液中添加tfa(1ml，12.98mmol)，并且将溶液在环境温度下搅拌2小时，然后真空浓缩，以得到产物(s)-2-氨基-n-(4-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)丙酰胺(7.21g，10.38mmol，80％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝1.653min，m/z695(m+h)。步骤4：(s)-5-(叔丁氧基)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-5-氧代戊酸的合成向二甲基甲酰胺(2ml)中的(s)-2-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(406mg，2mmol)和2，5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酸酯(532mg，2.000mmol)的搅拌溶液中添加dipea(0.524ml，3.00mmol)。在室温下继续搅拌2h之后，将反应混合物用etoac(10ml)稀释，用水(2x10ml)和盐水(1x10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，并且将残余物通过柱(meoh/dcm＝0∶10-1∶10)纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(209mg，0.590mmol，29.5％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝1.490min，m/z377(m+na)。步骤5：(s)-叔丁基5-(((s)-1-((4-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-4-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-5-氧代戊酸酯的合成将二甲基甲酰胺(2ml)中的(s)-2-氨基-n-(4-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)丙酰胺(40mg，0.058mmol)、(s)-5-(叔丁氧基)-2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-5-氧代戊酸(30.6mg，0.086mmol)、，hatu(32.8mg，0.086mmol)和dipea(0.030ml，0.173mmol)的溶液在室温下搅拌过夜，并且用etoac(10ml)稀释，用水(2x10ml)和盐水(1x10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过柱色谱法(meoh/dcm＝0∶10；1∶10)纯化，以得到标题化合物(30mg，0.029mmol，50.5％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝2.051min，m/z1031(m+h)。步骤6：(s)-5-(((s)-1-((4-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-4-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-5-氧代戊酸的合成向dcm(0.5ml)中的(s)-叔丁基5-(((s)-1-((4-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-4-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-5-氧代戊酸酯(10.31mg，0.01mmol)的搅拌溶液中添加tfa(0.5ml，6.49mmol)。继续搅拌2h之后，将反应混合物真空浓缩，以得到标题化合物(6.83mg，7.00μmol，70％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝1.875min，m/z975(m+h)。实例13：n-(4-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯氧基)苯基)-1-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-十二氧杂三十九烷-39-酰胺的合成步骤1：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(4-氨基苯氧基)苯基)-8b-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成在0℃下向ch2cl2(10ml)中的(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(4-氨基苯氧基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(290mg，0.477mmol)和咪唑(162mg，2.386mmol)的搅拌溶液中添加tbs-cl(216mg，1.432mmol)。在相同温度下继续搅拌30min之后，允许将混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用etoac(10ml)稀释，用水(2x10ml)和盐水(1x10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱(ea∶pe＝1∶10-9∶1)纯化，以得到标题化合物(300mg，0.416mmol，87％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝1.812min，m/z722(m+h)。步骤2：(39-((4-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，11ar，12as，12bs)-8b-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯氧基)苯基)氨基)-39-氧代-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-十二氧杂三十九烷基)氨基甲酸叔丁酯的合成向ch2cl2(3ml)中的(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，11ar，12as，12bs)-10-(4-(4-氨基苯氧基)苯基)-8b-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(144mg，0.2mmol)和2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35，38，41-十三氧杂-5-氮杂四十四烷-44-酸(144mg，0.200mmol)的搅拌溶液中添加吡啶(0.162ml，2.000mmol)，然后滴加pocl3(0.037ml，0.400mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(meod∶dcm＝0∶10-1∶10)纯化，以得到呈半固体的标题化合物(120mg，0.084mmol，42.2％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝2.065min，m/z1422(m+h-100)。步骤3：1-氨基-n-(4-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯氧基)苯基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-十二氧杂三十九烷-39-酰胺的合成向二氯甲烷(0.5ml)中的(39-((4-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-8b-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2，6b-二氟-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯氧基)苯基)氨基)-39-氧代-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-十二氧杂三十九烷基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.134mmol)的搅拌溶液中添加tfa(0.1ml，1.298mmol)，并且将溶液在环境温度下搅拌2小时，然后真空浓缩，以得到标题化合物(100mg，0.083mmol，62.0％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝1.521min，m/z1208(m+h)。步骤4：n-(4-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯氧基)苯基)-1-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-十二氧杂三十九烷-39-酰胺的合成将dipea(6.99μl，0.040mmol)添加到n，n-二甲基甲酰胺(1ml)中的1-氨基-n-(4-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯氧基)苯基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-十二氧杂三十九烷-39-酰胺(0.024g，0.02mmol)和2，5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酸酯(7.99mg，0.030mmol)的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用etoac(10ml)稀释并用水(2x10ml)、盐水(1x10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(meoh/dcm＝0∶100-10∶100)纯化，以得到标题化合物(0.011g，8.20μmol，41％产率)。lcms(方法m，表7)rt＝1.679min，m/z1359(m+h)。实例14：2，5-二氧代吡咯烷-1-基6-(((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-6-氧代己酸酯(化合物编号78)的合成将dmso(1ml)中的(s)-2-氨基-n-((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺(0.060g，0.080mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.14ml，0.802mmol)的溶液滴加到dmso(3.5ml)中的双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)己二酸酯(0.273g，0.802mmol)的室温溶液中。60min之后，将反应通过添加7wt％的tfa水溶液猝灭，以使反应混合物的ph为4-5。在phenomenexc18(2)5微米柱(250x21mm柱)上通过反相hplc纯化粗反应混合物。使用mecn(a)和在水中的0.1％甲酸(b)的梯度，流速为30ml/min(0-1.0min15％a，1.0-11min线性梯度15％-80％a，保持1min)。将合并的级分在减压下浓缩以除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物(21.2mg，0.022mmol，27％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.80min，m/z＝1005.1[m+meoh+h+]。1hnmr(dmso)δ0.84(s，3h)，1.17(d，j＝7.1hz，3h)，1.25(d，j＝7.1hz，3h)，1.48(s，4h)，1.57(q，j＝6.2hz，4h)，1.68(dq，j＝13.7，6.3hz，3h)，1.99-2.06(m，1h)，2.09-2.18(m，2h)，2.18-2.36(m，2h)，2.55-2.72(m，3h)，2.78(s，4h)，3.87(s，2h)，4.14-4.22(m，2h)，4.26(p，j＝7.1hz，1h)，4.33(p，j＝7.1hz，1h)，4.49(d，j＝19.4hz，1h)，4.93(d，j＝5.1hz，1h)，5.43(s，1h)，5.49(d，j＝5.4hz，1h)，5.54-5.75(m，1h)，6.11(s，1h)，6.28(dd，j＝10.2，2.0hz，1h)，6.89(d，j＝7.6hz，1h)，7.17(t，j＝7.9hz，1h)，7.23(t，j＝9.7hz，3h)，7.34(d，j＝7.8hz，2h)，7.39(s，1h)，7.44(d，j＝8.1hz，1h)，7.99(d，j＝7.2hz，1h)，8.02(d，j＝7.3hz，1h)，9.77(s，1h)；ms(esi-)m/z＝971。实例15：((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成将hatu(106mg，0.280mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.1ml，0.859mmol)添加到thf(1.25ml)中的(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(113mg，0.187mmol)和(叔丁氧基羰基)-l-缬氨酰基-l-丙氨酸(53.8mg，0.187mmol)的室温悬浮液中。8h之后，将反应用etoac(16ml)稀释，然后依次用1mhcl水溶液(4mlx3)、nahco3饱和水溶液(4ml)并且然后是盐水饱和水溶液(4ml)洗涤。将溶剂在减压下除去，并且将产物通过色谱法(12g二氧化硅)纯化(用0-10％meoh/dcm的梯度洗脱)，以得到标题化合物(148.6mg，0.170mmol，91％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.94min，m/z＝875.9[m+h+]。1hnmr(dmso-d6)δ9.85(s，1h)，7.99(d，j＝7.1hz，1h)，7.43(dd，j＝8.0，1.7hz，1h)，7.36-7.31(m，3h)，7.27-7.15(m，5h)，6.89(d，j＝7.5hz，1h)，6.67(d，j＝8.8hz，1h)，6.27(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.11(s，1h)，5.73-5.52(m，1h)，5.50(dd，j＝4.5，1.7hz，1h)，5.43(s，1h)，5.07(t，j＝5.9hz，1h)，4.93(d，j＝4.8hz，1h)，4.49(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.37(t，j＝7.0hz，1h)，4.25-4.12(m，2h)，3.87(s，2h)，3.80(t，j＝7.7hz，1h)，2.73-2.53(m，1h)，2.23(ddd，j＝18.7，11.9，6.0hz，2h)，2.08-1.99(m，1h)，1.93(q，j＝7.0hz，1h)，1.77-1.59(m，3h)，1.48(s，3h)，1.35(s，9h)，1.25(d，j＝7.0hz，3h)，0.89-0.74(m，9h)。实例16：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10-三甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮和(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10-三甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成步骤1：1-(4-((4-溴苯基)硫代)苯基)乙酮的合成将1-(4-氟苯基)乙酮(2.19ml，18.04mmol)添加到dmf(45ml)中的4-溴苯硫醇(3.1g，16.40mmol)和k2co3(2.72g，19.67mmol)的溶液中，之后将反应加热至100℃持续20min。将反应冷却至环境温度，用水(50ml)稀释并用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-60％etoac/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，120g)纯化得到呈黄色固体的标题化合物(3.24g，10.55mmol，64％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.95min；m/z＝307.0[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.87(d，j＝8.7hz，2h)，7.62(d，j＝8.6hz，2h)，7.38(d，j＝8.6hz，2h)，7.28(d，j＝8.7hz，2h)，2.50(s，3h)。步骤2：(4-((4-乙酰基苯基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成使氮气喷射通过1，4-二噁烷中的1-(4-((4-溴苯基)硫代)苯基)乙酮(3.24g，10.55mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.483g，12.66mmol)、cs2co3(5.15g、15.82mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(0.503g，1.055mmol)的混合物持续30min。将烧瓶抽空并用n2(3x)回填。添加pd2dba3(0.290g，0.316mmol)，并且将反应抽空并用n2(3x)回填。将反应混合物加热至100℃持续18h。将反应冷却至环境温度，用水(75ml)处理，然后用etoac(3x50ml)萃取，干燥(mgso4)，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-60％etoac/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，120g)纯化得到呈黄色固体的标题化合物(2.0g，5.82mmol，55％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.96min；m/z＝344.0[m+h+]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ9.62(s，1h)，7.82(d，j＝8.7hz，2h)，7.58(d，j＝8.7hz，2h)，7.43(d，j＝6.7hz，2h)，7.11(d，j＝8.7hz，2h)，2.49(s，3h)，1.47(s，9h)。步骤3：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10-三甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮和(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10-三甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成将三氟甲磺酸(0.431ml，4.85mmol)滴加到mecn(4.0ml)中的(6s，8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-6，9-二氟-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(0.400g，0.970mmol)、(4-((4-乙酰基苯基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.366g，1.067mmol)和mgso4(0.350g，2.91mmol)的0℃浆液中。30min之后，将反应用etoac(25ml)稀释，依次用nahco3饱和水溶液(20ml)、盐水饱和水溶液(25ml)洗涤，干燥(mgso4)，并且然后将溶剂在减压下除去，以得到黄色泡沫状物。通过用0-10％meoh/dcm的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化得到呈缩酮异构体的混合物的产物(460mg，0.721mmol，74％产率)。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm)上通过反相hplc纯化此材料的一部分。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为90ml/min(0-5.0min15％a，5.0-18min线性梯度15％-75％a，然后保持5min)。将合并的级分浓缩以在减压下除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到呈黄色固体的缩酮异构体。次要缩酮异构体：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10-三甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮。黄色粉末(10.0mg)。lcms(方法r，表7)rt＝0.80min；m/z＝638.2[m+h+]。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.33(d，j＝8.5hz，2h)，7.23(dd，j＝10.1，1.5hz，1h)，7.19-7.12(m，2h)，6.96(d，j＝8.5hz，2h)，6.76-6.63(m，2h)，6.29(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.10(s，1h)，5.66-5.45(m，2h)，5.14(d，j＝5.8hz，1h)，4.65(d，j＝19.3hz，1h)，4.22-4.07(m，2h)，2.48-2.35(m，1h)，2.14-2.04(m，1h)，2.02-1.91(m，1h)，1.77-1.64(m，2h)，1.63-1.56(m，1h)，1.50(dd，j＝13.2，6.3hz，1h)，1.44(s，3h)，1.36(s，3h)，1.14-0.98(m，1h)，0.80(s，3h)。主要缩酮异构体：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10-三甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮。黄色粉末(18.1mg)。lcms(方法r，表7)rt＝0.85min；m/z＝638.2[m+h+]。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.28(d，j＝10.2hz，1h)，7.20(dd，j＝8.4，7.2hz，4h)，6.95(d，j＝8.4hz，2h)，6.73(d，j＝8.5hz，2h)，6.31(d，j＝12.0hz，1h)，6.13(s，1h)，5.75-5.57(m，1h)，5.53(s，1h)，5.00(d，j＝5.1hz，1h)，4.22(d，j＝7.2hz，1h)，4.06-3.80(m，4h)，2.72-2.55(m，1h)，2.39-2.27(m，1h)，2.17-2.02(m，2h)，1.79-1.56(m，3h)，1.50(d，j＝12.4hz，6h)，0.73(s，3h)。实例17：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10-三甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮和(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10s，11arr，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10-三甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成将三氟甲磺酸(0.24ml，2.66mmol)滴加到mecn(2.0ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(0.200g，0.531mmol)、(4-((4-乙酰基苯基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.201g，0.584mmol)和mgso4(0.192g，1.59mmol)的0℃浆液中。30min之后，将反应用etoac(15ml)稀释，依次用nahco3饱和水溶液(10ml)，并且然后用盐水饱和水溶液(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，并且将溶剂在减压下除去，以得到黄色泡沫状物。通过用0-10％meoh/dcm的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，24g)纯化得到呈缩酮异构体的混合物的产物(198mg，0.329mmol，62％产率)。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm)上通过反相hplc纯化此材料的一部分。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为90ml/min(0-5.0min15％a，5.0-18min线性梯度15％-75％a，然后保持5min)。将合并的级分浓缩以在减压下除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到呈白色固体的两种缩酮异构体。主要缩酮异构体：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10-三甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮。白色粉末(14.6mg)。lcms(方法r；表7)rt＝0.83min；m/z＝602.1[m+h+]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ7.30(d，j＝10.1hz，1h)，7.22-7.12(m，4h)，6.91(d，j＝8.5hz，2h)，6.68(d，j＝8.5hz，2h)，6.16(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.91(s，1h)，4.93(d，j＝4.6hz，1h)，4.74(brs，2h)，4.30(d，j＝2.9hz，1h)，4.02-3.79(m，4h)，2.53(dt，j＝14.7，7.6hz，1h)，2.30(d，j＝14.8hz，1h)，2.16-1.95(m，2h)，1.85(d，j＝3.6hz，1h)，1.78-1.67(m，2h)，1.55(td，j＝15.2，13.3，7.7hz，2h)，1.50(s，3h)，1.37(s，3h)，1.13-0.97(m，2h)，0.70(s，3h)。次要缩酮异构体：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)硫代)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a，10-三甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮。白色粉末(12.0mg)。lcms(方法r，表7)rt＝0.80min；m/z＝602.1[m+h+]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ7.32(d，j＝6.8hz，2h)，7.25(d，j＝10.1hz，1h)，7.13(d，j＝8.5hz，2h)，6.95(d，j＝8.5hz，2h)，6.66(d，j＝8.5hz，2h)，6.13(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.87(s，1h)，5.09(d，j＝6.1hz，1h)，4.71(brs，1h)，4.62(d，j＝19.3hz，1h)，4.22(d，j＝2.9hz，1h)，4.11(d，j＝19.2hz，2h)，2.47-2.37(m，1h)，2.25-2.07(m，1h)，1.94(qd，j＝11.3，3.8hz，1h)，1.87-1.75(m，1h)，1.70(s，2h)，1.59-1.44(m，2h)，1.32(d，j＝5.1hz，6h)，1.18-1.03(m，1h)，0.78(s，3h)，0.61(dd，j＝11.2，3.5hz，1h)，0.50(qd，j＝12.9，4.8hz，1h)。实例18：2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(4-氨基苯氧基)-3-羟基苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成步骤1：3-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛的合成将香草醛(2.5g，16.43mmol)、4-氟硝基苯(2.61ml，24.65mmol)和碳酸钾(4.54g，32.9mmol)溶于dmf(15ml)中并在80℃下搅拌过夜。冷却之后，将混合物用水处理，并且用etoac(x2)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，并且浓缩。通过用0-40％etoac的庚烷溶液的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，120g)纯化提供呈微黄色固体的标题化合物(3.37g，75％)。lcms(方法r，表7)rt＝0.88min；m/z未观察到。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.00(s，1h)，8.26-8.17(m，2h)，7.72-7.60(m，2h)，7.42(d，j＝8.1hz，1h)，7.12-7.03(m，2h)，3.82(s，3h)。步骤2：3-羟基-4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛的合成将三溴硼烷(110ml，110mmol)添加到dcm(100ml)中的3-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛(6.02g，22.03mmol)的-78℃溶液中。将反应在-78℃下搅拌1h，然后在0℃下搅拌5小时。将混合物与冰混合，并且用dcm萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)，并且浓缩。通过用0-30％etoac的庚烷溶液的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，120g)纯化提供呈略带紫色的油状物的标题化合物(5.55g，97％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.80min；m/z未观察到。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.24(s，1h)，8.22-8.14(m，2h)，7.36(s，1h)，7.30(d，j＝2.1hz，1h)，7.15-7.07(m，2h)，7.02-6.96(m，2h)。步骤3：4-(4-氨基苯氧基)-3-羟基苯甲醛的合成将氯化亚锡(18.29g，96mmol)添加到乙醇(60ml)中的3-羟基-4-(4-硝基苯氧基)苯甲醛(5.g，19.29mmol)、氯化亚锡(18.29g，96mmol)的溶液中，将其加热至80℃持续2h。将混合物冷却并小心地与冰和饱和碳酸氢钠水溶液混合，然后用etoac萃取多次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，通过过滤，并且将滤液浓缩，以提供呈黄色固体的标题化合物(1.18g，27％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.48min；m/z＝未观察到。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.90-9.87(m，1h)，10.90-9.26(m，2h)，8.66-8.56(m，1h)，7.66-7.61(m，1h)，7.50-7.46(m，1h)，7.46-7.38(m，2h)，7.38-7.29(m，4h)，7.16-6.99(m，6h)；ms(esi-)m/z＝227.9(m-h)。步骤4：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(4-氨基苯氧基)-3-羟基苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成将高氯酸(2.64ml，24.25mmol)添加到thf(70ml)中的4-(4-氨基苯氧基)-3-羟基苯甲醛(0.611g，2.67mmol)和(6s，8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-6，9-二氟-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(1g，2.425mmol)的室温溶液中。16小时之后，将反应用水处理并用etoac萃取两次。将合并的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液、硫代硫酸钠饱和水溶液洗涤，然后用盐水饱和水溶液洗涤，干燥(na2so4)，并且将溶剂在减压下除去。在phenomenexc18(2)5微米柱(250x21mm柱)上通过反相hplc纯化该材料。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为30ml/min(0.0-1.0min15％a，1.0-10min线性梯度至65％a，保持1min)。将合并的级分在减压下浓缩以除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到呈黄色固体的标题产物(338.9mg，23％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.72min；ms(esi+)624.2(m+h)；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.88(s，2h)，7.28(dd，1h)，7.27-7.22(m，2h)，7.07(d，1h)，7.00(d，1h)，6.96-6.88(m，3h)，6.30(dd，1h)，6.18-6.08(m，1h)，5.78-5.67(m，1h)，5.65-5.52(m，1h)，5.42(s，1h)，5.00-4.95(m，1h)，4.53(d，1h)，4.27-4.18(m，2h)，2.79-2.57(m，1h)，2.36-2.28(m，1h)，2.24(td，1h)，2.13-2.01(m，1h)，1.80-1.66(m，3h)，1.65-1.52(m，1h)，1.51(s，3h)，0.88(s，3h)。实例19：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)磺酰基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成步骤1：4-((4-溴苯基)硫代)苄腈的合成将碳酸钾(4.39g，31.7mmol)添加到dmf(50ml)中的4-溴苯硫醇(5.0g，26.4mmol)和4-氟苄腈(3.20g，26.4mmol)的溶液中，将其加热至120℃持续3h。将反应冷却至0℃，添加水(100ml)，并且将混合物用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机物干燥(mgso4)，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-60％etoac/庚烷的梯度洗脱的色谱法(80g二氧化硅)纯化得到呈黄色固体的标题化合物(6.82g，23.5mmol，89％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.95min；m/z＝291.2[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.72(d，j＝8.7hz，2h)，7.65(d，j＝8.5hz，2h)，7.43(d，j＝8.5hz，2h)，7.26(d，j＝8.7hz，2h)。步骤2：(4-((4-氰基苯基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成使氮气喷射通过1，4-二噁烷(207ml)中的4-((4-溴苯基)硫代)苄腈(6.0g，20.68mmol)、氨基甲酸叔丁酯(2.91g，24.81mmol)、二异丙基(2′，4′，5′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(0.820g，2.068mmol)和cs2co3(10.11g，31.0mmol)的混合物持续30min。将烧瓶抽空并用n2(3x)回填。添加pd2dba3(0.568g，0.620mmol)，并且将反应抽空并用n2回填(3x)次。将反应混合物加热至100℃持续28h。将反应冷却至室温，之后将它用水(200ml)处理，用etoac(3x75ml)萃取，干燥(mgso4)，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-30％etoac/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，120g)纯化得到呈黄色固体的标题化合物(3.20g，9.80mmol，47％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝1.0min；m/z＝344.1[m+nh4+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.67(s，1h)，7.69(d，j＝8.7hz，2h)，7.61(d，j＝8.7hz，2h)，7.47(d，j＝8.7hz，2h)，7.14(d，j＝8.6hz，2h)，1.49(s，9h)。步骤3：(4-((4-氰基苯基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将3-氯过氧苯甲酸(639mg，3.71mmol)分批添加到ch2cl2(15ml)中的(4-((4-氰基苯基)硫代)苯基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.471mmol)的室温溶液中。30min之后，将反应在水(20ml)与etoac(10ml)之间分配。将各层分离，并且将水相用etoac(2x25ml)萃取。将合并的有机物用盐水饱和水溶液(50ml)洗涤，经mgso4干燥，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-60％etoac/庚烷的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化得到呈黄色固体的标题化合物(372mg，1.04mmol，71％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.86min；m/z＝376.0[m+nh4+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.92(s，1h)，8.06(s，4h)，7.87(d，j＝8.9hz，2h)，7.66(d，j＝9.0hz，2h)，1.45(s，9h)。步骤4：(4-((4-甲酰基苯基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成在5分钟内将二异丁基氢化铝(6.53ml，1.0m在甲苯中，6.53mmol)滴加到thf(20ml)中的(4-((4-氰基苯基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.780g，2.176mmol)的0℃溶液中。30min之后，添加二异丁基氢化铝(1.0m在甲苯中)(2.176ml，2.176mmol)，并且将反应混合物在0℃下再搅拌1h。将反应通过缓慢添加1nhcl水溶液(120ml)在0℃下猝灭，并且将水相用etoac(2x75ml)萃取。将合并的有机物用盐水饱和水溶液(50ml)洗涤，经mgso4干燥，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-10％ch2cl2/meoh的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，80g)纯化得到呈黄色油状物的标题化合物(0.275g，0.761mmol，35％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.83min；m/z＝359.9[m-h-]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.04(s，1h)，9.89(s，1h)，8.18-7.97(m，4h)，7.85(d，j＝8.9hz，2h)，7.64(d，j＝8.9hz，2h)，1.43(s，9h)。步骤5：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((4-氨基苯基)磺酰基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′∶4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成将三氟甲磺酸(0.12ml，1，328mmol)滴加到mecn(1.0ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(0.100g，0.266mmol)、(4-((4-甲酰基苯基)磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.106g，0.292mmol)和mgso4(0.096g，0.797mmol)的0℃浆液中。30分钟之后，将反应用etoac(15ml)稀释，并且然后用nahco3饱和水溶液(10ml)洗涤，然后用盐水饱和水溶液(10ml)洗涤，并且干燥(mgso4)。在减压下除去溶剂得到浅黄色泡沫状物，将其通过用0-10％ch2cl2/meoh的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，24g)纯化，以得到无色玻璃状物。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x30mm)上通过制备型反相hplc分离缩醛异构体。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为60ml/min(0-3.0min15％a，3.0-18min线性梯度15％-80％a，然后保持5min)。将合并的级分浓缩以在减压下除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物(8.0mg，18％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.76min；msm/z＝620.0[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.81(d，j＝8.4hz，2h)，7.61(d，j＝8.4hz，2h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.27(d，j＝10.0hz，1h)，6.56(d，j＝8.8hz，2h)，6.12(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.89(s，1h)，5.47(s，1h)，4.91(d，j＝4.6hz，1h)，4.73(s，1h)，4.48(d，j＝19.4hz，1h)，4.24(s，1h)，4.13(d，j＝19.5hz，1h)，2.51(s，2h)，2.32-2.22(m，1h)，2.13-2.01(m，1h)，2.02-1.88(m，1h)，1.78-1.56(m，5h)，1.35(s，3h)，1.11-0.96(m，2h)，0.82(s，3h)。实例20：n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-3-(2-(2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺步骤1：(2-(2-(3-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成将hatu(0.125g，0.328mmol)添加到thf(2.0ml)中的2，2-二甲基-4-氧代-3，8，11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸(0.100g，0.361mmol)、(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(0.199g，0.328mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.12ml，0.983mmol)的室温溶液中。24小时之后，将溶剂在减压下除去，并且将反应混合物通过用0-10％meoh/ch2cl2的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，24g)纯化，以得到呈浅黄色泡沫状物的标题化合物(226mg，0.261mmol，80％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.91min，m/z＝865.5[m+h+]。1hnmr(dmso-d6)δ0.86(s，3h)，1.36(s，9h)，1.50(s，4h)，1.71(ddt，j＝17.9，13.3，5.8hz，3h)，1.94-2.14(m，2h)，2.18-2.39(m，1h)，2.55-2.74(m，1h)，3.03(q，j＝6.0hz，2h)，3.48(hept，j＝3.1，2.7hz，4h)，3.66(t，j＝6.3hz，2h)，3.88(s，2h)，4.13-4.26(m，2h)，4.51(d，j＝19.4hz，1h)，4.94(d，j＝5.1hz，1h)，5.45(s，1h)，5.52(dd，j＝4.3，1.7hz，1h)，5.65(dddd，j＝48.5，11.4，6.7，2.0hz，1h)，6.13(d，j＝2.1hz，1h)，6.73(t，j＝5.8hz，1h)，6.80-6.97(m，1h)，7.18(t，j＝7.8hz，1h)，7.25(td，j＝9.1，8.2，1.6hz，3h)，7.32-7.39(m，3h)，7.45(dd，j＝8.4，2.0hz，1h)，7.63(d，j＝7.8hz，1h)，8.11-8.85(m，1h)，9.83(s，1h)。步骤2：3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)丙酰胺将tfa(1.0ml，12.98mmol)添加到ch2cl2(3.0ml)中的(2-(2-(3-((3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(226mg，0.261mmol)的室温溶液中。45min之后，将挥发物在真空下除去，并且将粗产物无需进一步纯化而继续进行下一步，假定产率为100％。lcms(方法r，表7)rt＝0.80min，m/z＝765.4[m+h+]。步骤3：n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-3-(2-(2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺的合成将n，n-二异丙基乙胺(0.155ml，0.88mmol)添加到dmf(2.0ml)中的3-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)-n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)丙酰胺(0.226g，0.295mmol)和2，5-二氧代吡咯烷-1-基3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酸酯(0.087g，0.325mmol)的室温溶液中。45min之后，在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm柱)上通过反相hplc纯化粗反应混合物。使用mecn(a)和在水中的0.1％甲酸(b)的梯度，流速为80ml/min(0-5.0min18％a，5.0-25.0min线性梯度15％-80％a，保持5min)。将合并的级分在减压下浓缩以除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物(48mg，0.052mmol，18％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.84min，m/z＝916.4[m+h+]。1hnmr(dmso-d6)δ0.84(s，3h)，1.48(s，4h)，1.59-1.76(m，3h)，2.03(d，j＝13.9hz，1h)，2.17-2.38(m，4h)，2.54-2.72(m，1h)，3.11(q，j＝5.8hz，2h)，3.31-3.35(m，4h)，3.42-3.51(m，4h)，3.57(dd，j＝7.8，6.8hz，2h)，3.64(t，j＝6.3hz，2h)，3.86(s，2h)，4.10-4.25(m，2h)，4.49(dd，j＝19.5，6.0hz，1h)，4.93(d，j＝5.1hz，1h)，5.07(t，j＝5.9hz，1h)，5.43(s，1h)，5.51(s，1h)，5.53-5.74(m，1h)，6.11(s，1h)，6.28(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.88(d，j＝7.5hz，1h)，6.97(s，2h)，7.16(t，j＝7.8hz，1h)，7.20-7.28(m，3h)，7.30-7.39(m，3h)，7.38-7.48(m，1h)，7.96(t，j＝5.6hz，1h)，9.81(s，1h)。实例21：n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-1-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺通过与实例20相同的程序制备。白色固体(17mg，0.017mmol，9％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.82min，m/z＝1026[m+na+]。1hnmr(dmso-d6)δ0.85(s，3h)，1.22(s，8h)，1.49(s，3h)，1.61-1.77(m，2h)，2.03(d，j＝13.9hz，1h)，2.12-2.40(m，3h)，2.55-2.66(m，1h)，3.12(q，j＝5.8hz，2h)，3.33(s，1h)，3.41-3.51(m，11h)，3.58(t，j＝7.3hz，2h)，3.65(t，j＝6.3hz，2h)，3.87(s，2h)，4.18(d，j＝14.1hz，2h)，4.42-4.61(m，1h)，4.93(d，j＝5.2hz，1h)，5.07(s，1h)，5.44(s，1h)，5.50(s，1h)，5.6-5.7(m，1h)，6.28(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.88(d，j＝7.8hz，1h)，6.98(s，2h)，7.17(t，j＝7.9hz，1h)，7.24(t，j＝9.8hz，3h)，7.32-7.38(m，3h)，7.43(d，j＝8.3hz，1h)，7.98(s，1h)，9.81(s，1h)。实例22：n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-1-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-2]-酰胺通过与实例20相同的程序制备。白色固体(23.2mg，0.021mmol，22％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.83min，m/z＝1092.3[m+h+]。1hnmr(dmso-d6)δ0.84(s，3h)，1.48(s，4h)，1.58-1.76(m，3h)，2.02(dt，j＝14.0，3.6hz，1h)，2.17-2.37(m，4h)，2.62(dtd，j＝24.1，11.9，4.4hz，1h)，3.12(q，j＝5.8hz，2h)，3.40-3.52(m，23h)，3.57(t，j＝7.3hz，2h)，3.64(t，j＝6.3hz，2h)，3.86(s，2h)，4.10-4.25(m，2h)，4.49(d，j＝19.4hz，1h)，4.92(d，j＝5.0hz，1h)，5.08(s，1h)，5.43(s，1h)，5.49-5.73(m，2h)，6.11(s，1h)，6.27(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，6.87(d，j＝7.6hz，1h)，6.97(s，2h)，7.16(t，j＝7.8hz，1h)，7.23(dd，j＝13.9，9.0hz，3h)，7.30-7.38(m，3h)，7.43(d，j＝8.1hz，1h)，7.98(t，j＝5.6hz，1h)，9.81(s，1h)。实例23：n-(3-(4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-1-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-十二氧杂三十九烷-39-酰胺通过与实例20相同的程序制备。分离为无色玻璃状物(20mg，0.015mmol，18％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.85min，m/z＝1356.4[m+h+]。1hnmr(dmso-d6)δ0.84(s，3h)，1.48(s，4h)，1.67(d，j＝14.3hz，3h)，2.03(d，j＝14.0hz，1h)，2.30(q，j＝9.8，8.5hz，4h)，2.65(s，1h)，3.13(q，j＝5.8hz，2h)，3.34(t，j＝6.2hz，2h)，3.39-3.54(m，46h)，3.57(t，j＝7.3hz，2h)，3.64(t，j＝6.2hz，2h)，3.86(s，2h)，4.18(d，j＝14.6hz，2h)，4.49(d，j＝19.2hz，1h)，4.93(d，j＝4.8hz，1h)，5.07(s，1h)，5.43(s，1h)，5.50(s，1h)，5.62(d，j＝41.1hz，1h)，6.11(s，1h)，6.20-6.36(m，1h)，6.87(d，j＝7.5hz，1h)，6.98(s，2h)，7.16(t，j＝7.8hz，1h)，7.23(t，j＝9.0hz，3h)，7.34(d，j＝8.4hz，3h)，7.43(d，j＝8.4hz，1h)，7.97(s，1h)，9.80(s，1h)。实例24：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺在4ml小瓶中添加3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酸(43.5mg，0.26mmol)，然后添加溶于dma(1.0ml)中的hatu(148mg，0.39mmol)，然后添加纯n，n-二异丙基乙胺(67ul，0.39mmol)。然后添加溶于dma(0.5ml)中的(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)硫代)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(80.83mg，0.13mmol)(80.83mg，0.13mmol)的溶液。将反应在室温下振荡2小时。将反应通过lc/ms检查并通过反相hplc(方法q，线性梯度45％-75％)纯化，以提供标题化合物。lcms(方法s，表7)rt＝0.78min；msm/z＝775.3(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ7.61-7.57(m，1h)，7.49-7.44(m，1h)，7.43-7.37(m，2h)，7.34-7.22(m，4h)，7.06-7.02(m，1h)，6.92(s，2h)，6.29(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.14-6.09(m，1h)，5.72-5.52(m，1h)，5.46(s，1h)，4.98-4.93(m，1h)，4.52(d，j＝19.4hz，1h)，4.26-4.14(m，2h)，3.73-3.71(m，2h)，3.69-3.65(m，2h)，2.73-2.55(m，1h)，2.35-2.26(m，1h)，2.25-2.12(m，1h)，2.03-1.95(m，1h)，1.79-1.62(m，3h)，1.55-1.39(m，4h)，0.85(s，3h)。实例25：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)己酰胺如实例24中所述从6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)己酸制备。通过反相hplc(方法s，线性梯度50％-80％)纯化。lcms(方法c，表7)rt＝0.82min；msm/z＝817.3(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ7.68-7.65(m，1h)，7.53-7.49(m，1h)，7.42-7.38(m，2h)，7.33-7.24(m，4h)，7.04-7.01(m，1h)，6.91(s，2h)，6.29(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，6.14-6.10(m，1h)，5.72-5.53(m，1h)，5.46(s，1h)，4.96-4.92(m，1h)，4.51(d，j＝19.4hz，1h)，4.24-4.15(m，2h)，3.38(t，j＝7.0hz，2h)，2.70-2.54(m，1h)，2.35-2.11(m，5h)，2.03-1.96(m，1h)，1.76-1.61(m，3h)，1.59-1.41(m，8h)，1.24-1.13(m，2h)，0.85(s，3h)。实例26：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)苯甲酰胺如实例24中所述从4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)苯甲酸制备。通过反相hplc(方法s，线性梯度50％-80％)纯化。lcms(方法c，表7)rt＝0.83min；msm/z＝823.2(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ8.02-7.97(m，2h)，7.88-7.85(m，1h)，7.77-7.73(m，1h)，7.52-7.47(m，2h)，7.44-7.36(m，3h)，7.35-7.30(m，2h)，7.29-7.23(m，1h)，7.15(s，2h)，7.14-7.10(m，1h)，6.29(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.15-6.09(m，1h)，5.71-5.54(m，1h)，5.47(s，1h)，4.97-4.94(m，1h)，4.52(d，j＝19.4hz，1h)，4.24-4.14(m，2h)，2.70-2.57(m，1h)，2.37-2.27(m，1h)，2.24-2.12(m，1h)，2.03-1.97(m，1h)，1.75-1.64(m，3h)，1.54-1.42(m，4h)，0.85(s，3h)。实例27：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-4-((2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)环己烷甲酰胺如实例24中所述从4-((2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)甲基)环己烷-1-甲酸制备。通过反相hplc(方法q，线性梯度50％-80％)纯化。lcms(方法s，表7)rt＝0.85min；msm/z＝843.3(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ7.68(t，j＝2.0hz，1h)，7.54-7.49(m，1h)，7.42-7.37(m，2h)，7.35-7.22(m，4h)，7.04-7.01(m，1h)，6.95(s，2h)，6.29(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，6.12(s，1h)，5.71-5.53(m，1h)，5.46(s，1h)，4.99-4.93(m，1h)，4.51(d，j＝19.4hz，1h)，4.25-4.15(m，2h)，3.26(d，j＝7.0hz，2h)，2.73-2.58(m，1h)，2.35-2.14(m，3h)，2.03-1.96(m，1h)，1.83-1.62(m，7h)，1.59-1.40(m，5h)，1.37-1.24(m，2h)，0.98-0.87(m，2h)，0.85(s，3h)。实例28：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-1-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺如实例24中所述从1-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)-3-氧代-7，10，13，16-四氧杂-4-氮杂十九烷-19-酸制备。通过反相hplc(方法s，线性梯度45％-75％)纯化。lcms(方法c，表7)rt＝0.76min；msm/z＝1022.4(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ7.70-7.66(m，1h)，7.55-7.50(m，1h)，7.43-7.37(m，2h)，7.34-7.23(m，4h)，7.06-7.01(m，1h)，6.92(s，2h)，6.29(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.14-6.11(m，1h)，5.72-5.53(m，1h)，5.46(s，1h)，5.00-4.92(m，1h)，4.51(d，j＝19.4hz，1h)，4.26-4.15(m，2h)，3.66(t，j＝6.1hz，2h)，3.59(t，j＝7.2hz，2h)，3.51-3.40(m，11h)，3.33(t，j＝5.8hz，2h)，3.12(t，j＝5.8hz，2h)，2.70-2.58(m，1h)，2.51-2.47(m，3h)，2.36-2.25(m，3h)，2.24-2.13(m，1h)，2.04-1.97(m，1h)，1.75-1.65(m，3h)，1.56-1.42(m，4h)，0.85(s，3h)。实例29：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-1-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺如实例24中所述从1-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酸制备。通过反相hplc(方法s，线性梯度45％-75％)纯化。lcms(方法c，表7)rt＝0.80min；msm/z＝951.3(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ7.69-7.66(m，1h)，7.54-7.49(m，1h)，7.42-7.37(m，2h)，7.35-7.24(m，4h)，7.06-7.01(m，1h)，6.93(s，2h)，6.29(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.17-6.10(m，1h)，5.71-5.55(m，1h)，5.46(s，1h)，4.98-4.93(m，1h)，4.51(d，j＝19.4hz，1h)，4.24-4.16(m，2h)，3.66(t，j＝6.1hz，2h)，3.56-3.51(m，2h)，3.50-3.36(m，14h)，2.71-2.60(m，1h)，2.51-2.48(m，2h)，2.33-2.27(m，1h)，2.18(q，j＝10.5hz，1h)，2.03-1.94(m，1h)，1.74-1.66(m，3h)，1.56-1.44(m，4h)，0.85(s，3h)。实例30：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-1-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺如实例24中所述从1-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酸制备。通过反相hplc(方法q，线性梯度10％-100％)纯化。lcms(方法s，表7)rt＝0.80min；msm/z没有电离；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ7.69-7.66(m，1h)，7.55-7.50(m，1h)，7.44-7.37(m，2h)，7.34-7.24(m，4h)，7.06-7.01(m，1h)，6.94(s，2h)，6.29(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.13(s，1h)，5.69-5.55(m，1h)，5.46(s，1h)，4.97-4.93(m，1h)，4.51(d，j＝19.4hz，1h)，4.23-4.16(m，2h)，3.66(t，j＝6.1hz，2h)，3.56-3.38(m，22h)，2.70-2.63(m，1h)，2.54-2.53(m，2h)，2.51-2.48(m，2h)，2.33-2.26(m，1h)，2.18(q，j＝10.3hz，1h)，2.03-1.97(m，1h)，1.73-1.65(m，3h)，1.55-1.44(m，4h)，0.85(s，3h)。实例31：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-3-(2-(2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺如实例24中所述从3-(2-(2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸制备。通过反相hplc(方法q，线性梯度45％-75％)纯化。lcms(方法s，表7)rt＝0.80min；msm/z＝908.1(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ7.69-7.66(m，1h)，7.54-7.51(m，1h)，7.42-7.38(m，2h)，7.34-7.24(m，4h)，7.06-7.02(m，1h)，6.93(s，2h)，6.29(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.12(s，1h)，5.68-5.55(m，1h)，5.46(s，1h)，4.98-4.94(m，1h)，4.51(d，j＝19.4hz，1h)，4.24-4.16(m，2h)，3.64(t，j＝6.1hz，2h)，3.55-3.50(m，2h)，3.47-3.37(m，9h)，2.69-2.66(m，1h)，2.54-2.53(m，1h)，2.50-2.47(m，2h)，2.32-2.25(m，1h)，2.21-2.14(m，1h)，2.03-1.97(m，1h)，1.74-1.65(m，3h)，1.54-1.43(m，4h)，0.85(s，3h)。实例32：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-3-(2-(2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺如实例24中所述从3-(2-(2-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸制备。通过反相hplc(方法q，线性梯度45％-75％)纯化。lcms(方法s，表7)rt＝0.76min；msm/z＝934.4(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ7.69-7.66(m，1h)，7.54-7.49(m，1h)，7.42-7.38(m，2h)，7.34-7.23(m，4h)，7.05-7.01(m，1h)，6.91(s，2h)，6.29(dd，j＝10.2，1.9hz，1h)，6.13(s，1h)，5.68-5.56(m，1h)，5.46(s，1h)，4.97-4.93(m，1h)，4.51(d，j＝19.4hz，1h)，4.24-4.15(m，2h)，3.66(t，j＝6.2hz，2h)，3.58(t，j＝7.2hz，2h)，3.51-3.43(m，4h)，3.33(t，j＝5.8hz，2h)，3.10(t，j＝5.7hz，2h)，2.63-2.58(m，1h)，2.55-2.53(m，1h)，2.50-2.49(m，2h)，2.32-2.27(m，2h)，2.18(q，j＝10.3hz，1h)，2.03-1.97(m，1h)，1.73-1.63(m，3h)，1.54-1.42(m，4h)，0.85(s，3h)。实例33：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酰胺如实例24中所述从2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酸制备。通过反相hplc(方法s，线性梯度45％-75％)纯化。lcms(方法c，表7)rt＝0.95min；msm/z＝761.7(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ7.65-7.61(m，1h)，7.52-7.47(m，1h)，7.44-7.39(m，2h)，7.36(t，j＝7.9hz，1h)，7.33-7.25(m，3h)，7.11-7.08(m，1h)，7.07(s，2h)，6.32(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，6.15(s，1h)，5.72-5.55(m，1h)，5.47(s，1h)，5.00-4.92(m，1h)，4.53(d，j＝19.5hz，1h)，4.30-4.17(m，4h)，2.72-2.61(m，1h)，2.38-2.28(m，1h)，2.19(q，j＝10.3hz，1h)，2.05-1.98(m，1h)，1.78-1.64(m，3h)，1.60-1.42(m，4h)，0.87(s，3h)。实例34：n-(3-((4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯基)硫代)苯基)-3-(2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺如实例24中所述从3-(2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙氧基)乙氧基)丙酸制备。通过反相hplc(方法q，线性梯度40％-75％)纯化。lcms(方法c，表7)rt＝0.95min；msm/z＝863.9(m+h)+；1hnmr(400mhz，dmso-d6/d2o，温度＝27℃)δ7.71-7.66(m，1h)，7.55-7.51(m，1h)，7.44-7.38(m，2h)，7.36-7.25(m，4h)，7.08-7.03(m，1h)，6.91(s，2h)，6.31(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，6.14(s，1h)，5.72-5.55(m，1h)，5.47(s，1h)，4.98-4.94(m，1h)，4.53(d，j＝19.4hz，1h)，4.27-4.14(m，2h)，3.63(t，j＝6.1hz，2h)，3.53-3.43(m，8h)，2.72-2.61(m，1h)，2.48(t，j＝6.2hz，2h)，2.35-2.24(m，1h)，2.20(q，j＝10.4hz，1h)，2.05-1.96(m，1h)，1.76-1.65(m，3h)，1.57-1.41(m，4h)，0.87(s，3h)。实例34a：3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺的合成步骤1：(s)-2-氨基-n-((s)-1-((3-(4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺的合成将hatu(601mg，1.580mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.37ml，3.16mmol)添加到dcm(6ml)和dmf(12ml)中的(s)-2-((s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酰胺基)丙酸(765mg，2.00mmol)、(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(600mg，1.053mmol)的0℃溶液中。30min之后，将混合物温至室温并搅拌过夜。将二乙胺(2.18ml，21.06mmol)添加到反应混合物中，并且在室温下继续搅拌3h，之后将挥发性溶剂在减压下除去。将残余物溶于1∶1dmso∶meoh(12ml)中，并且在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm柱)上通过反相hplc纯化。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为90ml/min(0-5.0min15％a，5.0-20min线性梯度15％-85％a，保持5min)。将合并的产物级分冻干，以得到呈灰白色固体的标题化合物(447mg，0.628mmol，60％产率)。lc-ms(方法r，表7)rt＝0.78min，m/z＝711.9[m+h]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ10.03(s，1h)，8.63(d，j＝7.2hz，1h)，8.07(d，j＝5.4hz，3h)，7.44-7.38(m，2h)，7.38-7.34(m，2h)，7.29(d，j＝10.1hz，1h)，7.23-7.16(m，3h)，6.90(dt，j＝7.7，1.3hz，1h)，6.14(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.90(t，j＝1.6hz，1h)，5.38(s，1h)，4.90(d，j＝5.3hz，1h)，4.52-4.37(m，2h)，4.27(q，j＝3.3hz，1h)，4.16(d，j＝19.4hz，1h)，3.87(s，2h)，2.58-2.49(m，1h)，2.28(ddd，j＝13.4，4.5，2.1hz，1h)，2.09(dtd，j＝17.0，10.6，5.0hz，1h)，2.00(dd，j＝12.2，5.7hz，1h)，1.78-1.54(m，5h)，1.37(s，3h)，1.35(s，3h)，1.30(d，j＝7.1hz，3h)，1.01(ddd，j＝22.1，11.9，4.2hz，2h)，0.84(s，3h)。步骤2：3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺的合成将n，n-二异丙基乙胺(0.33ml，1.875mmol)添加到dmf(12ml)中的n-琥珀酰亚胺基3-马来酰亚胺丙酸酯(250mg，0.938mmol)和(s)-2-氨基-n-((s)-1-((3-(4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺(445mg，0.625mmol)的室温溶液中。在室温下30min之后，将挥发性溶剂在减压下除去。将残余物用1∶1dmso∶meoh(12ml)稀释，并且在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm柱)上通过反相hplc纯化。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为90ml/min(0-5.0min25％a，5.0-20min线性梯度25％-90％a，保持5min)。将合并的产物级分冻干，以得到呈灰白色固体的标题化合物(295.1mg，0.342mmol，55％产率)。lc-ms(方法r，表7)rt＝0.85min，m/z＝863.4[m+h]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ9.71(s，1h)，8.17(d，j＝7.0hz，1h)，8.03(d，j＝7.3hz，1h)，7.43(dd，j＝7.8，1.1hz，2h)，7.38-7.32(m，2h)，7.29(d，j＝10.1hz，1h)，7.22-7.15(m，3h)，6.96(s，2h)，6.88(dt，j＝7.8，1.3hz，1h)，6.13(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.90(t，j＝1.6hz，1h)，5.37(s，1h)，4.90(d，j＝5.4hz，1h)，4.48(d，j＝19.4hz，1h)，4.32(p，j＝7.1hz，1h)，4.27(q，j＝3.3hz，1h)，4.21(p，j＝7.1hz，1h)，4.16(d，j＝19.4hz，1h)，3.87(s，2h)，3.59(t，j＝7.3hz，2h)，2.57-2.49(m，1h)，2.38(dd，j＝8.0，6.6hz，2h)，2.32-2.24(m，1h)，2.15-2.04(m，1h)，2.04-1.95(m，1h)，1.80-1.54(m，5h)，1.37(s，3h)，1.26(d，j＝7.1hz，3h)，1.15(d，j＝7.1hz，3h)，1.02(ddd，j＝21.2，12.1，4.2hz，2h)，0.84(s，3h)。实例35：使用上述方法制备以下化合物。实例36：n-(3-氨基苯基)-4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酰胺的合成步骤1：4-甲酰基苯甲酰氯的合成将草酰氯(17.51ml，200mmol)滴加到thf(100ml)中的4-甲酰基苯甲酸(15.01g，100mmol)的0℃溶液中，然后滴加n，n-二甲基甲酰胺(0.387ml，5.00mmol)。允许将混合物温热至室温并且然后再搅拌2h。将混合物真空浓缩，以得到4-甲酰基苯甲酰氯(16.86g，100mmol，100％产率)，将其不经进一步纯化而使用。步骤2：(3-(4-甲酰基苯甲酰胺基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将三乙胺(63.4ml，455mmol)滴加到thf(100ml)中的4-甲酰基苯甲酰氯(16.86g，100mmol)的0℃溶液中，然后添加(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(18.93g，91mmol)。在室温下搅拌2h之后，将混合物用etoac(200ml)稀释，用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将残余物在20ml的etoac/pe(1∶1)中研磨，并且收集所得沉淀，以得到呈黄色固体的(3-(4-甲酰基苯甲酰胺基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(27.8g，82mmol，90％产率)。lcms(方法e表7)rt＝2.00min；msm/z＝285[m-t-bu]。步骤3：n-(3-氨基苯基)-4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酰胺的合成在0℃下，向mecn(250ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(9.42g，25.02mmol)、(3-(4-甲酰基苯甲酰胺基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(以与实例2，步骤5类似的方式制备)(8.515g，25.02mmol)和mgso4(12.04g，100mmol)的搅拌溶液中滴加三氟甲磺酸(11.11ml，125mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并且然后升温至室温并且再搅拌16h。将混合物过滤并用thf洗涤，并且将滤液真空浓缩。将残余物溶于thf(100ml)中，并且然后用1mnaoh水溶液中和至ph＝8。将混合物用etoac(200ml)萃取，用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。通过用5％meoh/dcm洗脱的色谱法(二氧化硅)纯化得到粗产物，将其在sunfirec1810微米(250x19mm柱)上通过反相hplc进一步纯化。使用mecn(a)和在水中的0.05％tfa(b)的梯度，流速为30ml/min(0-10.0min线性梯度22％-32％，保持5min)。将合并的级分冷冻并冻干，以得到呈白色固体的n-(3-氨基苯基)-4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酰胺(1.972g，3.29mmol，13％产率)。lcms(方法f，表7)rt＝1.37min；msm/z＝599[m+h+]。1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.01-7.92(m，3h)，7.64(d，j＝8.0hz，2h)，7.55-7.40(m，3h)，7.05(d，j＝7.8hz，1h)，6.27(dd，j＝10.2，1.8hz，1h)，6.03(s，1h)，5.60(s，1h)，5.13(d，j＝4.1hz，1h)，4.68(d，j＝19.4hz，1h)，4.45(d，j＝3.3hz，1h)，4.37(d，j＝19.4hz，1h)，2.68(dt，j＝14.5，7.0hz，1h)，2.41(dd，j＝13.7，10.2hz，1h)，2.29(d，j＝10.5hz，1h)，2.18(d，j＝12.8hz，1h)，1.99(dd，j＝13.8，3.5hz，1h)，1.94-1.80(m，2h)，1.82-1.69(m，2h)，1.52(s，3h)，1.14(m，j＝16.8，8.0hz，2h)，1.02(s，3h)。次要缩醛异构体：呈黄色固体的n-(3-氨基苯基)-4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酰胺(112mg，0.176mmol，0.9％产率)。lcms(方法e，表7)rt＝1.53min；msm/z＝599[m+h+]。1hnmr(400mhz，meoh-d4)δ7.90(d，j＝7.9hz，2h)，7.48(dd，j＝8.1，3.5hz，3h)，7.15(d，j＝2.2hz，1h)，7.09(t，j＝8.0hz，1h)，6.96(d，j＝8.1hz，1h)，6.59-6.51(m，1h)，6.28(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，6.25(s，1h)，6.05(s，1h)，5.51-5.37(m，1h)，4.45(s，1h)，4.30(d，j＝19.2hz，1h)，4.14(d，j＝19.2hz，1h)，2.70(t，j＝13.6hz，1h)，2.43(d，j＝13.3hz，1h)，2.22(dd，j＝23.3，12.5hz，2h)，2.07(d，j＝13.5hz，1h)，1.93(q，j＝5.1，3.5hz，2h)，1.80(d，j＝14.0hz，2h)，1.53(d，j＝1.7hz，3h)，1.21(dd，j＝41.7，12.1hz，2h)，1.03(s，3h)。实例37：n-(3-氨基苯基)-4-((6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酰胺的合成使用与以上实例36相同的程序合成。主要缩醛异构体：n-(3-氨基苯基)-4-((6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酰胺。lcms(方法f，表7)rt＝1.35min；msm/z＝617[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.29(d，j＝7.4hz，1h)，8.00-7.93(m，2h)，7.73(s，1h)，7.59(d，j＝8.1hz，2h)，7.43(s，0h)，7.38(s，1h)，7.29(dd，j＝10.0，5.3hz，2h)，6.81(s，1h)，6.24(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，6.05(d，j＝1.6hz，1h)，5.62(s，1h)，5.49(s，1h)，5.03-4.96(m，1h)，4.58(d，j＝19.5hz，1h)，4.23(d，j＝19.6hz，1h)，2.73-2.52(m，1h)，2.40-2.32(m，1h)，2.25-2.12(m，1h)，2.11-2.02(m，1h)，1.92-1.84(m，1h)，1.76-1.67(m，3h)，1.51(s，3h)，1.40(tt，j＝14.3，7.1hz，1h)，0.90(s，3h)。次要缩醛异构体：n-(3-氨基苯基)-4-((6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酰胺。lcms(方法b，表7)rt＝1.45min；msm/z＝617[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm：8.06(s，1h)，7.95(d，j＝8.4hz，2h)，7.54-7.41(m，5h)，7.09(d，j＝6.8hz，1h)，6.34(d，j＝10hz，1h)，6.28(s，1h)，6.13(s，1h)，5.49(d，j＝6.4hz，1h)，4.34-4.13(m，3h)，2.79-2.24(m，5h)，1.74-1.63(m，2h)，1.60(s，3h)，1.04(s，3h)。实例38：n-(3-氨基苯基)-4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酰胺的合成使用与以上实例36相同的程序合成。主要缩醛异构体：n-(3-氨基苯基)-4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酰胺。lcms(方法f，表7)rt＝1.376min，msm/z＝635[m+h+]。1hnmr(400mhz，meoh-d4)δ7.96(d，j＝8.0hz，2h)，7.88(d，j＝2.1hz，1h)，7.64(dd，j＝8.3，1.5hz，2h)，7.48-7.42(m，1h)，7.39(t，j＝7.9hz，1h)，7.34(d，j＝10.0hz，1h)，6.98(dt，j＝7.7，1.6hz，1h)，6.41-6.26(m，2h)，5.71-5.45(m，2h)，5.14(d，j＝4.1hz，1h)，4.69(d，j＝19.4hz，1h)，4.44-4.28(m，2h)，2.73(dt，j＝25.9，12.1hz，1h)，2.41(td，j＝11.7，6.9hz，2h)，2.29(dt，j＝14.0，3.6hz，1h)，1.91-1.67(m，4h)，1.60(s，4h)，1.02(s，3h)。次要缩醛异构体：n-(3-氨基苯基)-4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酰胺。lcms(方法e，表7)rt＝1.506min，msm/z＝635[m+h+]。1hnmr(400mhz，meoh-d4)δ7.90(d，j＝8.0hz，2h)，7.49(d，j＝7.9hz，2h)，7.35(d，j＝10.0hz，1h)，7.16(d，j＝2.2hz，1h)，7.09(t，j＝8.0hz，1h)，6.96(d，j＝8.2hz，1h)，6.65-6.48(m，1h)，6.41-6.27(m，3h)，5.76-5.39(m，2h)，4.42-4.22(m，2h)，4.15(d，j＝19.4hz，1h)，2.66(dd，j＝27.8，13.4hz，1h)，2.47-2.24(m，3h)，2.08-1.85(m，2h)，1.75(t，j＝14.9hz，2h)，1.61(s，3h)，1.03(s，3h)。实例39：3-氨基苯基4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酸酯的合成步骤1：(3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成向thf(450ml)中的3-氨基苯酚(10g，92mmol)的溶液中添加boc酐(23.40ml，101mmol)。将混合物在85℃下加热16h，通过lcms监测。这之后，将混合物浓缩，以获得残余物，将其溶于etoac(150ml)中并用水(100ml)、饱和nahco3(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗材料用pe(50mlx2)洗涤，以得到呈白色固体的标题化合物(16.5g，76mmol，82％产率)。lcms(方法g，表7)rt＝1.66min，msm/z＝232.1[m+na+]。步骤2：3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基4-甲酰基苯甲酸酯的合成在0℃下，向dcm(60ml)中的(3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(5g，23.90mmol)的溶液中添加4-甲酰基苯甲酸(3.59g，23.90mmol)、n，n′-二环己基碳二亚胺(7.40g，35.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.584g，4.78mmol)。将所得混合物在氩气氛下在该温度下搅10min。然后将混合物温热至室温并继续搅拌16h。将混合物在冰浴中冷却。将副产物n，n′-二环己基脲作为沉淀滤出，并且将澄清滤液在真空下浓缩。将粗材料通过用dcm/etoac(100％-30∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(7.0g，18.54mmol，78％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝2.17min，msm/z＝364.0[m+na+]。步骤3：3-氨基苯基4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酸酯的合成在氮气下在0℃下向无水mecn(40ml)和thf(40ml)中的(6s，8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-6，9-二氟-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(步骤5，实例2)(7.248g，17.58mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基4-甲酰基苯甲酸酯(6g，17.58mmol)的搅拌溶液中滴加三氟甲磺酸(7.8ml，87.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后倒在冰水(30ml)上并用etoac(2x45ml)萃取。将合并的有机层用冷水(2x30ml)、盐水(30ml)、饱和nahco3(30ml)和另外的水(30ml)洗涤，真空浓缩，提供黄色固体。将粗材料通过硅胶柱色谱法(200-300目)(用dcm/mmeoh(100％-40：1)洗脱)纯化，并且然后通过prephplc进一步纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(主要缩醛异构体)(2.166g，3.32mmol，19％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝1.54min；msm/z＝636.3[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.13(d，j＝8.2hz，2h)，7.66(d，j＝8.2hz，2h)，7.27(dd，j＝10.1，1.4hz，1h)，7.06(t，j＝8.0hz，1h)，6.48(dd，j＝8.3，2.1hz，1h)，6.40(t，j＝2.2hz，1h)，6.34(dd，j＝7.8，2.2hz，1h)，6.30(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，6.12(s，1h)，5.82-5.47(m，3h)，5.31(s，2h)，5.15(t，j＝5.9hz，1h)，5.03(d，j＝5.1hz，1h)，4.60(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.33-4.12(m，2h)，2.66(ddd，j＝26.2，13.7，9.3hz，1h)，2.31(d，j＝10.9hz，1h)，2.21(td，j＝12.4，6.3hz，1h)，2.12-1.98(m，1h)，1.84-1.64(m，3h)，1.50(s，4h)，0.89(s，3h)。还分离出呈白色固体的次要缩醛异构体3-氨基苯基4-((2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酸酯(1.073g，1.676mmol，10％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝1.58min；msm/z＝636.3[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.13-8.06(m，2h)，7.51(d，j＝8.2hz，2h)，7.28(dd，j＝10.1，1.4hz，1h)，7.06(t，j＝8.0hz，1h)，6.52-6.44(m，1h)，6.43-6.28(m，4h)，6.14(s，1h)，5.80-5.48(m，2h)，5.39(d，j＝6.8hz，1h)，5.31(s，2h)，5.04(t，j＝6.1hz，1h)，4.26-4.15(m，2h)，4.05(dd，j＝19.2，5.9hz，1h)，2.67-2.51(m，1h)，2.29(d，j＝6.9hz，1h)，2.27-2.14(m，1h)，2.11(d，j＝13.5hz，1h)，1.96-1.59(m，4h)，1.51(s，3h)，0.90(s，3h)。实例40：3-氨基苯基4-((6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酸酯的合成使用与以上实例39相同的程序合成。主要缩醛异构体：3-氨基苯基4-((6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酸酯。lcms(方法d，表7)rt＝1.54min；msm/z＝618.3[m+h+]。1hnmr(400mhz，meoh-d4)δ8.19(dd，j＝7.8，1.9hz，2h)，7.67(d，j＝8.0hz，2h)，7.41(d，j＝10.1hz，1h)，7.35(t，j＝8.0hz，1h)，6.97-6.84(m，3h)，6.32(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，6.12(s，1h)，5.63(s，1h)，5.13(d，j＝5.0hz，1h)，4.69(d，j＝19.4hz，1h)，4.43-4.30(m，2h)，2.76(td，j＝13.6，5.8hz，1h)，2.70-2.54(m，1h)，2.43(d，j＝13.6hz，1h)，2.31(ddd，j＝14.9，11.6，4.5hz，2h)，2.01-1.92(m，1h)，1.89-1.69(m，3h)，1.62(s，4h)，1.03(s，3h)。次要缩醛异构体：3-氨基苯基4-((6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酸酯。lcms(方法d，表7)rt＝1.58min；msm/z＝618.2[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.10(d，j＝8.1hz，2h)，7.52(d，j＝8.1hz，2h)，7.30(d，j＝10.1hz，1h)，7.16(dd，j＝9.8，6.0hz，1h)，6.64(d，j＝8.2hz，1h)，6.61-6.51(m，2h)，6.31-6.19(m，2h)，6.05(s，1h)，5.47(s，1h)，5.38(d，j＝6.7hz，1h)，4.19(d，j＝18.7hz，2h)，4.04(d，j＝19.2hz，1h)，2.66(td，j＝13.9，6.3hz，1h)，2.48-2.33(m，1h)，2.17-2.05(m，2h)，1.87(dt，j＝13.8，7.0hz，2h)，1.84-1.69(m，2h)，1.51(s，4h)，0.90(s，3h)。实例41：3-氨基苯基4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酸酯的合成使用与以上实例39相同的程序合成。主要缩醛异构体：3-氨基苯基4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酸酯。lcms(方法d，表7)rt＝1.86min；msm/z＝599.8[m+h+]。1hnmr(400mhz，meoh-d4)δ8.14(d，j＝8.2hz，2h)，7.64(d，j＝8.1hz，2h)，7.44(d，j＝10.0hz，1h)，7.14(t，j＝8.0hz，1h)，6.63(dd，j＝8.1，2.2hz，1h)，6.54(q，j＝2.6hz，1h)，6.48(dd，j＝8.1，2.2hz，1h)，6.24(dd，j＝10.0，2.0hz，1h)，6.00(s，1h)，5.59(s，1h)，5.13(d，j＝4.4hz，1h)，4.69(d，j＝19.4hz，1h)，4.43(q，j＝3.3hz，1h)，4.37(d，j＝19.4hz，1h)，2.66(td，j＝13.4，5.3hz，1h)，2.38(dd，j＝13.7，4.1hz，1h)，2.32-2.19(m，1h)，2.14(d，j＝12.7hz，1h)，2.06-1.93(m，1h)，1.94-1.85(m，1h)，1.89-1.68(m，3h)，1.50(s，3h)，1.22-1.01(m，2h)，1.02(s，3h)。次要缩醛异构体：3-氨基苯基4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苯甲酸酯。lcms(方法d，表7)rt＝1.89min；msm/z＝599.8[m+h+]。1hnmr(400mhz，meoh-d4)δ8.22-8.11(m，2h)，7.53(d，j＝8.2hz，2h)，7.49(d，j＝10.0hz，1h)，7.14(t，j＝8.0hz，1h)，6.63(dd，j＝8.1，2.1hz，1h)，6.55(t，j＝2.2hz，1h)，6.53-6.45(m，1h)，6.33-6.24(m，2h)，6.05(t，j＝1.6hz，1h)，5.46(t，j＝3.8hz，1h)，4.46(q，j＝3.3hz，1h)，4.30(d，j＝19.2hz，1h)，4.15(d，j＝19.2hz，1h)，2.70(td，j＝13.5，5.4hz，1h)，2.48-2.38(m，1h)，2.23(ddd，j＝24.3，12.6，6.6hz，2h)，2.12-2.03(m，1h)，2.02-1.89(m，2h)，1.89-1.77(m，2h)，1.53(s，3h)，1.26(tt，j＝12.4，6.3hz，1h)，1.17(dd，j＝11.1，3.6hz，1h)，1.03(s，3h)。实例42：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯氧基)甲基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：(3-((4-甲酰基苄基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将k2co3(47.8g，346mmol)和(3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(36.2g，173mmol)依次添加到二甲基甲酰胺(200ml)中的4-(溴甲基)苯甲醛(34.4g，173mmol)的溶液中。然后将黄色悬浮液在油浴中在80℃下加热2h。将反应用水(200ml)猝灭并用etoac(2x200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在减压下浓缩。将获得的残余物通过色谱法(硅胶；石油醚至80∶20pe/etoac；梯度洗脱)纯化，以提供呈白色固体的(3-((4-甲酰基苄基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(47.27g，144mmol，83％产率)。lcms(方法h表7)rt＝1.92min；msm/z＝272[m-t-bu+h+]。步骤2：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯氧基)甲基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成将三氟甲磺酸(17.76ml，200mmol)滴加到mecn(400ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(15.06g，40mmol)和(3-((4-甲酰基苄基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(13.75g，42.0mmol)和mgso4(19.26g，160mmol)的0℃搅拌悬浮液中。然后将反应混合物温热至20℃并且再搅拌2h。将混合物过滤并用thf洗涤，并且将滤液真空浓缩。将残余物溶于thf(100ml)中，用1mnaoh水溶液中和至ph8，用etoac(200ml)稀释，用水(2x200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(na2so4)，并且真空浓缩。将残余物通过快速柱(meoh∶dcm＝1∶20)纯化。在sunfirec1810微米(250x19mm柱)上通过prephplc进一步纯化所得材料。使用mecn(a)和在水中的0.05％tfa(b)的梯度，流速为30ml/min(0-10.0min线性梯度22％-32％a，保持5min)，以得到呈黄色固体的标题化合物(7.338g，12.15mmol，30％产率)。lcms(方法i，表7)rt＝1.47min；msm/z＝586[m+h+]。1hnmr(400mhz，meod-d4)δ7.502-7.446(m，5h)，7.389-7.349(m，1h)，7.009，6.988(dd，j1＝2hz，j2＝8.4hz，1h)，6.890-6.859(m，2h)，6.275，6.250(dd，j1＝1.2hz，j2＝8.8hz，1h)，6.027(s，1h)，5.501(s，1h)，5.147(s，2h)，5.107，5.078(dd，j1＝6.8hz，j2＝11.6hz，1h)，4.672(d，j＝19.6hz，1h)，4.436(s，1h)，4.370(d，j＝19.2hz，1h)，2.706-2.671(m，1h)，2.652-2.265(m，3h)，2.002-1.700(m，5h)，1.512(s，3h)，1.151-1.112(m，1h)，1.054-1.009(m，4h)。次要缩醛异构体：还分离出呈黄色固体的次要缩醛异构体(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯氧基)甲基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮(354mg，0.604mmol，2％产率)。lcms(方法i，表7)rt＝1.51min；msm/z＝586[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.416(d，j＝8hz，2h)，7.332-7.276(m，3h)，6.879(t，j＝8hz，1h)，6.185-6.115(m，5h)，5.948(s，1h)，5.319(d，j＝6.8hz，1h)，5.041-5.014(m，3h)，4.980(s，2h)，4.791(d，j＝3.2hz，1h)，4.302-4.239(m，2h)，4.056，4.008(dd，j1＝6hz，j2＝19.6hz，1h)，2.552-2.540(m，1h)，2.337-2.304(m，1h)，2.075-2.005(m，2h)，1.884-1.736(m，5h)，1.395(s，3h)，1.219-1.045(m，2h)，0.892(s，3h)。实例43：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯氧基)甲基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例42相同的程序合成。主要缩醛异构体：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯氧基)甲基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法i，表7)rt＝1.74min；msm/z＝604[m+h+]。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.48-7.49(m，4h)，7.44-7.33(m，2h)，7.02(dd，j＝8.3，1.9hz，1h)，6.96-6.84(m，2h)，6.32(dd，j＝10.1，1.8hz，1h)，6.13(s，1h)，5.52(s，1h)，5.16(s，2h)，5.08(d，j＝4.9hz，1h)，4.65(d，j＝19.4hz，1h)，4.46-4.27(m，2h)，2.84-2.50(m，2h)，2.45-2.27(m，3h)，2.01-1.90(m，1h)，1.80-1.70(m，3h)，1.62(s，3h)，1.55(dd，j＝12.8，4.8hz，1h)，1.02(s，3h)。次要缩醛异构体：(6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯氧基)甲基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法i，表7)rt＝1.77min；msm/z＝604[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso)δ7.42(d，j＝8.1hz，2h)，7.36-7.25(m，3h)，7.01(t，j＝8.1hz，1h)，6.43-6.30(m，3h)，6.24(dd，j＝10.1，1.5hz，1h)，6.12(s，1h)，6.04(s，1h)，5.47(s，1h)，5.35(d，j＝7.1hz，1h)，5.02(s，2h)，4.31-4.14(m，2h)，4.04(d，j＝19.2hz，1h)，2.72-2.58(m，1h)，2.18-1.98(m，2h)，1.85(d，j＝6.9hz，2h)，1.77-1.63(m，2h)，1.58-1.40(m，4h)，0.90(s，3h)。实例44：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯氧基)甲基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例42相同的程序合成。主要缩醛异构体：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯氧基)甲基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法f，表7)rt＝1.45min；msm/z＝622[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso)δ7.44(s，4h)，7.27(d，j＝10.1hz，1h)，6.87(t，j＝8.0hz，1h)，6.30(dd，j＝10.1，1.5hz，1h)，6.24-6.04(m，4h)，5.81-5.39(m，3h)，5.13(t，j＝5.9hz，1h)，5.09-4.91(m，5h)，4.55(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.32-4.09(m，2h)，3.60(t，j＝6.3hz，2h)，2.81-2.55(m，1h)，2.40-2.14(m，2h)，2.06(d，j＝13.6hz，1h)，1.85-1.63(m，6h)，1.58-1.43(m，4h)，0.88(s，3h)。次要缩醛异构体：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯氧基)甲基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法f，表7)rt＝1.49min；msm/z＝622[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso)δ7.41(d，j＝8.1hz，3h)，7.35-7.20(m，3h)，6.88(t，j＝8.0hz，1h)，6.31(dd，j＝10.1，1.6hz，1h)，6.16(dd，j＝13.9，5.0hz，6h)，5.77-5.45(m，2h)，5.36(d，j＝7.1hz，1h)，4.35-4.13(m，2h)，4.05(dd，j＝18.9，4.9hz，1h)，2.70-2.53(m，1h)，2.29(s，1h)，2.24-2.13(m，1h)，2.12-2.04(m，1h)，1.96-1.81(m，1h)，1.81-1.63(m，3h)，1.50(s，4h)，0.89(s，3h)。实例45：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苄基)氧基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：(3-(羟基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成向thf(80ml)中的(3-氨基苯基)甲醇(88.5g，719mmol)的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(184ml，790mmol)。将混合物在25℃下搅拌过夜。然后将混合物浓缩至干燥，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(etoac/己烷＝1∶9(v/v)洗脱)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(161.1g，722mmol，100％产率)。lcms(方法j，表7)rt＝1.77min；msm/z＝246[m+na+]。步骤2：(3-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成在-20℃下，向thf(50ml)中的(3-(羟基甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(120g，484mmol)的溶液中添加三苯基膦(254g，967mmol)，然后添加n-溴代琥珀酰亚胺(103g，580mmol)。搅拌3h之后，将溶剂在真空中除去，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(用己烷∶etoac＝100∶1洗脱)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(125g，437mmol，90％产率)。lcms(方法j，表7)rt＝2.10min；msm/z＝230，232[m-t-bu+h+]。步骤3：(3-((4-甲酰基苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将二甲基甲酰胺(300ml)中的4-羟基苯甲醛(25.6g，210mmol)和碳酸钾(29.0g，210mmol)的混合物搅拌15min。然后添加(3-(溴甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(60g，210mmol)。将混合物加热至60℃并在此温度下搅拌2小时。将混合物倒入50ml的水中，用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(1x100ml)和盐水(1x100ml)洗涤，真空浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/甲醇＝500∶1洗脱)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(72g，209mmol，100％产率)。lcms(方法j，表7)rt＝2.08min；msm/z＝272[m-t-bu+h+]。步骤4：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苄基)氧基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成在0℃下，将三氟甲磺酸(12.38ml，139mmol)滴加到mecn(150ml)中的硫酸镁(13.43g，112mmol)、(3-((4-甲酰基苯氧基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(10.96g，33.5mmol)和(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(10.5g，27.9mmol)的溶液中。将混合物温热至室温并在此温度下搅拌2小时。将混合物过滤，并且将滤液倒入500ml的饱和碳酸氢钠溶液中，用etoac(250ml)萃取。将有机层用盐水(200ml)和水(200ml)洗涤，真空浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(用dcm-meoh＝50∶1(v/v)洗脱)纯化，并且将所得产物通过prep-hplc进一步纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(6.04g，10.31mmol，37％产率)。lcms(方法k，表7)rt＝1.91min；msm/z＝586[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.35(dd，j＝19.6，9.4hz，3h)，7.09-6.89(m，3h)，6.61-6.33(m，3h)，6.18(dd，j＝10.1，1.7hz，1h)，5.95(s，1h)，5.38(s，1h)，5.16-5.01(m，3h)，5.02-4.85(m，3h)，4.80(d，j＝3.0hz，1h)，4.50(dd，j＝19.5，6.3hz，1h)，4.31(s，1h)，4.18(dd，j＝19.4，5.5hz，1h)，2.33(d，j＝10.5hz，1h)，2.17-1.98(m，2h)，1.90-1.53(m，5h)，1.40(s，3h)，1.13-0.96(m，2h)，0.87(s，3h)。实例46：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苄基)氧基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例45相同的程序合成。lcms(方法k，表7)rt＝1.89min；msm/z＝604[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.32(dd，j＝17.3，9.4hz，3h)，7.10-6.94(m，3h)，6.65-6.35(m，3h)，6.25(dd，j＝10.1，1.7hz，1h)，6.05(s，1h)，5.58-5.32(m，2h)，5.22-5.03(m，3h)，5.01-4.86(m，3h)，4.52(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.20(dd，j＝19.4，5.5hz，2h)，2.78-2.56(m，1h)，2.44-2.31(m，1h)，2.19(td，j＝12.0，6.8hz，1h)，2.06(d，j＝13.7hz，1h)，1.95-1.81(m，1h)，1.68(dd，j＝15.4，9.7hz，3h)，1.57-1.30(m，4h)，0.88(s，3h)。实例47：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苄基)氧基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例45相同的程序合成。lcms(方法c，表7)rt＝1.45min；msm/z＝622[m+h+]。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.57-7.29(m，6h)，7.24(d，j＝7.7hz，1h)，7.02(d，j＝8.6hz，2h)，6.45-6.23(m，2h)，5.69-5.49(m，1h)，5.46(s，1h)，5.16(s，2h)，5.06(d，j＝3.7hz，1h)，4.64(d，j＝19.5hz，1h)，4.43-4.15(m，2h)，2.89-2.56(m，1h)，2.52-2.32(m，2h)，2.28(d，j＝13.8hz，1h)，1.87-1.62(m，4h)，1.60(s，3h)，1.00(s，3h)。次要缩醛异构体：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苄基)氧基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法c，表7)rt＝1.48min；msm/z＝622[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso)δ7.41-7.13(m，3h)，7.08-6.90(m，3h)，6.61(s，1h)，6.52(dd，j＝17.3，7.5hz，2h)，6.31(d，j＝10.2hz，1h)，6.11(d，j＝18.4hz，2h)，5.79-5.56(m，1h)，5.53(d，j＝3.3hz，1h)，5.34(d，j＝7.2hz，1h)，5.18-5.00(m，3h)，4.93(s，2h)，4.28(dd，j＝19.1，6.2hz，1h)，4.19(d，j＝5.9hz，1h)，4.05(dd，j＝19.1，5.9hz，1h)，3.60(t，j＝6.2hz，3h)，2.72-2.51(m，1h)，2.29(s，1h)，2.22-2.11(m，1h)，2.06(d，j＝13.4hz，1h)，1.93-1.80(m，1h)，1.80-1.60(m，6h)，1.50(s，3h)，1.36(s，1h)，0.89(s，3h)。实例48：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)乙炔基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：(3-乙炔基苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将二碳酸二叔丁酯(123ml，531mmol)添加到thf(300ml)中的3-乙炔基苯胺(56.6g，483mmol)的搅拌溶液中。将混合物加热至回流过夜。然后将混合物冷却至环境温度并吸收进乙酸乙酯(500ml)中，并且依次用1n水性hcl(200ml)、饱和水性na2co3(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(用15％etoac/pe洗脱)纯化，以得到(3-乙炔基苯基)氨基甲酸叔丁酯(94g，435mmol，90％产率)。lcms(方法f，表7)rt＝1.80min；msm/z＝162[m-t-bu+h+]。步骤2：(3-((4-甲酰基苯基)乙炔基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成在500ml圆底烧瓶中，将4-碘苯甲醛(30.2g，130mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(4.56g，6.50mmol)、碘化铜(i)(2.476g，13.00mmol)和三苯基膦(3.41g，13.00mmol)溶于thf(200ml)和三乙胺(181ml，1300mmol)中，然后添加(3-乙炔基苯基)氨基甲酸叔丁酯(28.2g，130mmol)。将混合物在氮气氛下在75℃下搅拌16h。反应完成之后，将挥发性溶剂完全除去。将粗材料通过硅胶柱色谱法(用pe/ch2cl2＝1∶3洗脱)纯化，以获得呈灰白色固体的(3-((4-甲酰基苯基)乙炔基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(35.5g，111mmol，85％产率)。lcms(方法f，表7)rt＝2.08min；msm/z＝322[m+h+]。步骤3：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)乙炔基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成将三氟甲磺酸(4.44ml，50.0mmol)滴加到mecn(100ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(3.76g，10.00mmol)、(3-((4-甲酰基苯基)乙炔基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.21g，10mmol)和mgso4(4.81g，40.0mmol)的0℃悬浮液中。将混合物再搅拌2h。将混合物过滤并用thf洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物溶于thf(50ml)中，用1mnaoh水溶液中和至ph＝8，用etoac(200ml)萃取，用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用meoh∶dcm＝1∶40洗脱)纯化，以得到2.5g粗产物，将其通过prep-hplc进一步纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(1.449g，2.500mmol，25％产率)。lcms(方法1，表7)rt＝1.86min；msm/z＝580[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.65-7.41(m，4h)，7.32(d，j＝9.9hz，2h)，7.05(dd，j＝9.8，5.7hz，1h)，6.85-6.49(m，4h)，6.29-6.05(m，1h)，6.01-5.83(m，1h)，5.63-5.40(m，1h)，5.26(s，2h)，5.12(t，j＝5.8hz，1h)，4.96(d，j＝4.3hz，1h)，4.82(d，j＝3.0hz，1h)，4.63-4.41(m，1h)，4.37-4.08(m，2h)，2.40-1.91(m，5h)，1.87-1.52(m，6h)，1.40(s，4h)，1.14-0.95(m，2h)，0.88(s，3h)。还分离出呈黄色固体的次要缩醛异构体(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)乙炔基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(85mg，0.147mmol，1.5％产率)。lcms(方法i，表7)rt＝1.93min；msm/z＝580[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.51(d，j＝7.6hz，2h)，7.42-7.21(m，3h)，7.05(t，j＝7.7hz，1h)，6.83-6.45(m，3h)，6.29-6.07(m，2h)，5.95(s，1h)，5.47-5.14(m，3h)，4.82(s，1h)，4.38-4.14(m，2h)，4.03(d，j＝19.3hz，1h)，2.33(d，j＝10.3hz，2h)，2.15-1.96(m，1h)，1.93-1.68(m，5h)，1.40(s，3h)，1.33-0.97(m，3h)，0.89(s，3h)。实例49：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)乙炔基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例48相同的程序合成。主要缩醛异构体：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)乙炔基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法f，表7)rt＝1.57min；msm/z＝598[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.55(d，j＝8.1hz，2h)，7.46(d，j＝8.1hz，2h)，7.30(d，j＝10.1hz，1h)，7.05(t，j＝7.8hz，1h)，6.71(s，1h)，6.66(d，j＝7.5hz，1h)，6.60(d，j＝7.8hz，1h)，6.24(d，j＝8.9hz，1h)，6.04(s，1h)，5.51(d，j＝15.2hz，2h)，5.26(s，2h)，4.97(d，j＝4.4hz，1h)，4.55(d，j＝19.5hz，1h)，4.22(d，j＝19.5hz，2h)，2.74-2.56(m，1h)，2.36(d，j＝9.7hz，1h)，2.24-2.10(m，1h)，2.06(d，j＝14.5hz，1h)，1.92-1.78(m，1h)，1.78-1.58(m，3h)，1.50(s，3h)，1.45-1.31(m，1h)，0.88(s，3h)。次要缩醛异构体：(6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)乙炔基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法f，表7)rt＝1.61min；msm/z＝598[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.51(d，j＝8.1hz，2h)，7.39-7.22(m，3h)，7.05(t，j＝7.8hz，1h)，6.72(s，1h)，6.67(d，j＝7.6hz，1h)，6.60(d，j＝8.1hz，1h)，6.24(d，j＝10.1hz，1h)，6.18(s，1h)，6.05(s，1h)，5.49(s，1h)，5.35(d，j＝6.9hz，1h)，5.26(s，2h)，4.19(d，j＝18.9hz，2h)，4.04(d，j＝19.1hz，1h)，2.75-2.55(m，1h)，2.37(d，j＝10.2hz，1h)，2.09(d，j＝7.1hz，2h)，1.84(d，j＝6.5hz，2h)，1.78-1.62(m，2h)，1.50(s，4h)，0.89(s，3h)。实例50：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)乙炔基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例48相同的程序合成。主要缩醛异构体：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)乙炔基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′；4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法f，表7)rt＝1.57min；msm/z＝616[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.55(d，j＝8.1hz，2h)，7.47(d，j＝8.2hz，2h)，7.27(d，j＝10.1hz，1h)，7.05(t，j＝7.8hz，1h)，6.71(s，1h)，6.66(d，j＝7.6hz，1h)，6.60(d，j＝8.1hz，1h)，6.30(dd，j＝10.1，1.4hz，1h)，6.13(s，1h)，5.80-5.58(m，1h)，5.55(d，j＝7.1hz，2h)，5.26(s，2h)，5.14(t，j＝5.9hz，1h)，4.99(d，j＝5.1hz，1h)，4.56(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.23(dd，j＝19.5，5.4hz，2h)，2.79-2.56(m，1h)，2.31(s，1h)，2.26-2.14(m，1h)，2.12-1.99(m，1h)，1.83-1.62(m，3h)，1.61-1.40(m，4h)，0.88(s，3h)。次要缩醛异构体：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)乙炔基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法f，表7)rt＝1.61min；msm/z＝616[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.52(d，j＝8.3hz，2h)，7.33(d，j＝8.2hz，2h)，7.28(d，j＝10.0hz，1h)，7.05(t，j＝7.8hz，1h)，6.73(s，1h)，6.68(d，j＝7.5hz，1h)，6.61(d，j＝8.1hz，1h)，6.32(dd，j＝10.1，1.7hz，1h)，6.21(s，1h)，6.15(s，1h)，5.78-5.58(m，1h)，5.55(d，j＝2.7hz，1h)，5.36(t，j＝7.9hz，1h)，5.27(s，2h)，5.08(t，j＝5.8hz，1h)，4.33-4.12(m，2h)，4.06(dd，j＝19.1，5.0hz，1h)，2.72-2.53(m，1h)，2.29(s，1h)，2.23-2.02(m，2h)，1.92-1.82(m，1h)，1.82-1.61(m，3h)，1.51(s，4h)，0.90(s，3h)。实例51：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((e)-3-氨基苯乙烯基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：(e)-(3-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙烯基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(16.70ml，115mmol)和羰基氢氯化三(三苯基膦)钌(ii)(2.63g，2.76mmol)添加到甲苯(150ml)中的(3-乙炔基苯基)氨基甲酸叔丁酯(10g，46.0mmol)的氮气吹扫的溶液中。将混合物在50℃下加热16h，之后将它在减压下浓缩。通过用pe/etoac(100％-10∶1)洗脱的色谱法(二氧化硅)纯化得到呈白色固体的标题化合物(13.25g，36.8mmol，80％产率)。lcms(方法d表7)rt＝2.19min；msm/z＝290.1[m-tbu]+。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ1.33(s，12h)，1.54(s，9h)，6.17(d，j＝18.4hz，1h)，6.49(bs，1h)，7.18(d，j＝7.6hz，1h)，7.26-7.29(m，1h)，7.35-7.40(m，2h)，7.47(s，1h)。步骤2：(e)-(3-(4-甲酰基苯乙烯基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成在n2下在20℃下向thf(85ml)中的(e)-(3-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙烯基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(6g，17.38mmol)和4-溴苯甲醛(3.38g，18.25mmol)的溶液的中添加k2co3(4.80g，34.8mmol)和pd(ph3p)4(1.607g，1.390mmol)。将混合物在80℃下搅拌32h。将混合物浓缩以得到残余物，将其用etoac(50ml)溶解并过滤。将滤液浓缩。将残余物通过用pe/etoac(10∶1-6∶1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到产物，将其用pe(10ml)进一步洗涤，以获得呈绿色固体的标题化合物(3.43g，10.49mmol，60％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝2.08min；msm/z＝324.1[m+h+]。步骤3：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((e)-3-氨基苯乙烯基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成在氮气下将三氟甲磺酸(5.38ml，60.6mmol)滴加到无水mecn(30ml)和thf(30ml)中的(6s，8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-6，9-二氟-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(实例2，步骤5)(5.0g，12.12mmol)和(e)-叔丁基(3-(4-甲酰基苯乙烯基)苯基)氨基甲酸酯(4.612g，12.12mmol)的0℃搅拌悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌1h，然后倒在冰水(30ml)上并用etoac(2x50ml)萃取。将合并的有机层用冷水(30ml)、盐水(30ml)、饱和nahco3(30ml)洗涤并且再次用水(30ml)洗涤，并且真空浓缩，提供黄色固体。将粗材料通过硅胶柱色谱法(200-300目)(用dcm/meoh(100％-40∶1)洗脱)纯化，并且然后通过prep-hplc进一步纯化，以得到标题化合物(1.45g，2.328mmol，19％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝1.47min；msm/z＝618.3[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.61(d，j＝8.2hz，2h)，7.43(d，j＝8.3hz，2h)，7.28(d，j＝10.9hz，1h)，7.15(d，j＝16.4hz，1h)，7.03(dd，j＝15.5，7.6hz，2h)，6.75(dd，j＝8.0，4.7hz，2h)，6.50(dd，j＝7.9，1.3hz，1h)，6.31(dd，j＝10.1，1.8hz，1h)，6.15(s，1h)，5.79-5.46(m，3h)，5.13(dd，j＝14.7，8.7hz，3h)，4.97(d，j＝5.1hz，1h)，4.55(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.23(dd，j＝19.4，5.5hz，2h)，2.73-2.56(m，1h)，2.40-2.21(m，2h)，2.15-2.02(m，1h)，1.82-1.64(m，3h)，1.61-1.44(m，4h)，0.88(s，3h)。还分离出呈白色固体的次要缩醛异构体(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((e)-3-氨基苯乙烯基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮(0.30g，0.456mmol，4％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝1.51min；msm/z＝618.3[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.57(d，j＝8.2hz，2h)，7.27(d，j＝7.9hz，3h)，7.18-6.97(m，3h)，6.75(d，j＝7.8hz，2h)，6.50(d，j＝7.4hz，1h)，6.31(dd，j＝10.2，1.6hz，1h)，6.15(d，j＝10.3hz，2h)，5.78-5.67(m，1h)，5.63-5.49(m，2h)，5.37(d，j＝7.0hz，1h)，5.07(dd，j＝12.0，5.8hz，3h)，4.33-4.15(m，2h)，4.06(dd，j＝19.2，5.7hz，1h)，2.69-2.54(m，1h)，2.36-2.08(m，3h)，1.94-1.60(m，4h)，1.50(s，3h)，0.90(s，3h)。实例52：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((e)-3-氨基苯乙烯基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例51相同的程序合成。主要缩醛异构体：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((e)-3-氨基苯乙烯基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法d，表7)rt＝1.48min；msm/z＝582.3[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ0.88(s，3h)，1.00-1.09(m，2h)，1.40(s，3h)，1.63-1.79(m，5h)，2.04-2.15(m，2h)，2.32-2.34(m，1h)，2.55-2.60(m，1h)，4.20(dd，j＝20.2hz，5.0hz，1h)，4.31(s，1h)，4.54(dd，j＝19.2hz，6.0hz，1h)，4.82(s，1h)，4.94-4.95(m，1h)，5.10-5.14(m，3h)，5.46(s，1h)，5.95(s，1h)，6.18(d，j＝10.0hz，1h)，6.50(d，j＝7.6hz，1h)，6.73-6.76(m，2h)，7.00-7.14(m，3h)，7.32(d，j＝10.0hz，1h)，7.45(d，j＝8.4hz，2h)，7.59(d，j＝8.0hz，2h)。次要缩醛异构体：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((e)-3-氨基苯乙烯基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法d，表7)rt＝1.52min；msm/z＝582.3[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ0.89(s，3h)，1.05-1.31(m，3h)，1.40(s，3h)，1.74-1.89(m，5h)，2.05-2.07(m，2h)，2.31-2.34(m，1h)，2.54-2.59(m，1h)，4.00-4.06(m，1h)，4.23-4.31(m，2h)，4.80(s，1h)，5.05-5.09(m，3h)，5.31-5.32(m，1h)，5.95(s，1h)，6.12(s，1h)，6.18(d，j＝9.6hz，1h)，6.49-6.50(m，1h)，6.74-6.76(m，2h)，7.00-7.14(m，3h)，7.26(d，j＝7.6hz，2h)，7.32(d，j＝10.0hz，1h)，7.57(d，j＝7.6hz，2h)。实例53：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((e)-3-氨基苯乙烯基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例51相同的程序合成。主要缩醛异构体：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((e)-3-氨基苯乙烯基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法d，表7)rt＝1.45min；msm/z＝600.3[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.61(d，j＝8.1hz，2h)，7.42(d，j＝8.1hz，2h)，7.30(d，j＝10.1hz，1h)，7.15(d，j＝16.4hz，1h)，7.03(dd，j＝15.6，7.6hz，2h)，6.79-6.70(m，2h)，6.50(d，j＝7.7hz，1h)，6.25(dd，j＝10.1，1.4hz，1h)，6.06(s，1h)，5.54-5.43(m，2h)，5.13(t，j＝6.0hz，3h)，4.95(d，j＝4.5hz，1h)，4.55(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.22(dd，j＝19.3，5.4hz，2h)，2.62(m，2h)，2.42-2.02(m，3h)，1.92-1.80(m，1h)，1.77-1.61(m，3h)，1.51(s，3h)，1.47-1.32(m，1h)，0.89(s，3h)。次要缩醛异构体：(6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((e)-3-氨基苯乙烯基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮。lcms(方法d，表7)rt＝1.48min；msm/z＝600.3[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.57(d，j＝8.1hz，2h)，7.28(dd，j＝12.2，9.3hz，3h)，7.18-6.97(m，3h)，6.75(d，j＝7.7hz，2h)，6.50(d，j＝7.3hz，1h)，6.25(dd，j＝10.1，1.2hz，1h)，6.13(s，1h)，6.05(s，1h)，5.46(d，j＝2.8hz，1h)，5.35(d，j＝6.9hz，1h)，5.06(dd，j＝14.0，7.9hz，3h)，4.24(dd，j＝19.3，6.3hz，2h)，4.05(dd，j＝19.1，5.8hz，1h)，2.73-2.58(m，1h)，2.47-2.30(m，2h)，2.09(d，j＝10.1hz，2h)，1.85(d，j＝6.5hz，2h)，1.78-1.65(m，2h)，1.50(s，4h)，0.90(s，3h)。实例54：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苯乙基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：(e)-(3-(4-(羟基甲基)苯乙烯基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将nabh4(0.936g，24.74mmol)添加到meoh(60ml)和thf(60ml)中的(e)-叔丁基(3-(4-甲酰基苯乙烯基)苯基)氨基甲酸酯(步骤2，实例51)(4.0g，12.37mmol)的0℃溶液中并且在0℃搅拌1h。将混合物用饱和水性nh4cl(20ml)猝灭，浓缩，以获得残余物，将其在etoac(100ml)与水(100ml)之间分配。将有机层在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(用dcm/etoac(10∶1-5∶1)洗脱)纯化，以得到呈浅红色固体的标题化合物(3.23g，7.08mmol，57％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝1.98min；msm/z＝348.1[m+na+]。步骤2：(3-(4-(羟基甲基)苯乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将etoac(50ml)和thf(50ml)中的pd/c(0.657g，0.618mmol)和(e)-叔丁基(3-(4-(羟基甲基)苯乙烯基)苯基)氨基甲酸酯(纯)7(3.35g，10.29mmol)的悬浮液用氢气球处理并在0℃下搅拌1.5h，通过lcms监测。将混合物过滤。将另外的pd/c(0.657g，0.618mmol)添加到滤液中。将混合物在氢气氛下再搅拌1h，并且通过lcms监测。将混合物过滤并用etoac(15ml)洗涤。将滤液浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(用pe/etoac(10∶1-2∶1)洗脱)纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(1.2g，3.49mmol，34％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝2.0min；msm/z＝350.0[m+na+]。步骤3：(3-(4-甲酰基苯乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成将dcm(40ml)中的mno2(9.24g，106mmol)和(3-(4-(羟基甲基)苯乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g，8.86mmol)的悬浮液用氮气球处理并在30℃下搅拌2h，通过lcms监测。将另外的mno2(0.8g，9.2mmol)添加到上述混合物中，在30℃下再搅拌1h。将混合物过滤并用dcm(20ml)洗涤。将滤液浓缩，以获得呈黄色固体的标题化合物(2.9g，8.58mmol，97％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝2.14min；msm/z＝226.0[m-boc]+。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(s，1h)，7.71(d，j＝7.8hz，2h)，7.25(s，2h)，7.19-6.97(m，3h)，6.73(d，j＝7.3hz，1h)，6.48(s，1h)，2.98-2.87(m，2h)，2.86-2.78(m，2h)，1.44(s，9h)。步骤4：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苯乙基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成在下将三氟甲磺酸(5.61ml，64.2mmol)滴添到无水mecn(30ml)和thf(30ml)中的(3-(4-甲酰基苯乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.18g，12.85mmol)和(6s，8s，9r，10s，11s，13s，14s，16r，17s)-6，9-二氟-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(5.3g，12.85mmol)的0℃搅拌悬浮液中。将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后倒在冰水(20ml)上并用etoac(2x25ml)萃取。将合并的有机层用冷水(20ml)、盐水(10ml)、饱和水性nahco3(20ml)和水(20ml)洗涤，真空浓缩，提供黄色固体。将粗材料通过硅胶柱色谱法(200-300目)(用二氯甲烷/甲醇(100％-40∶1)洗脱)纯化，以获得产物，将其通过prep-hplc进一步纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(2.21g，3.57mmol，28％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝1.75min；msm/z＝619.8[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.34(d，j＝8.1hz，2h)，7.27(t，j＝8.0hz，3h)，6.89(t，j＝7.7hz，1h)，6.43(s，1h)，6.36(d，j＝7.9hz，2h)，6.31(dd，j＝10.2，1.8hz，1h)，6.14(s，1h)，5.75-5.56(m，1h)，5.54(d，j＝2.9hz，1h)，5.46(s，1h)，5.12(t，j＝6.0hz，1h)，4.95(d，j＝5.1hz，1h)，4.92(s，2h)，4.53(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.21(dd，j＝19.4，5.6hz，2h)，2.83-2.79(m，2h)，2.73-2.57(m，3h)，2.275-2.25(m，2h)，2.08-2.04(m，1h)，1.79-1.62(m，3h)，1.67-1.50(m，4h)，0.87(s，3h)。还分离出呈白色固体的次要缩醛异构体(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苯乙基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮(0.45g，0.667mmol，5％产率)。lcms(方法d，表7)rt＝1.79min；msm/z＝619.8[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.33-7.17(m，5h)，6.89(t，j＝7.7hz，1h)，6.46-6.27(m，4h)，6.12(d，j＝8.8hz，2h)，5.75-5.55(m，1h)，5.53(s，1h)，5.34(d，j＝7.1hz，1h)，5.06(t，j＝5.9hz，1h)，4.92(s，2h)，4.31-4.15(m，2h)，4.05(dd，j＝19.2，5.6hz，1h)，2.83-2.79(m，2h)，2.72-2.54(m，3h)，2.29(s，1h)，2.21-2.13(m，1h)，2.09-2.05(m，1h)，1.93-1.81(m，1h)，1.79-1.60(m，3h)，1.50(s，3h)，0.88(s，3h)。实例55：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苯乙基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例54相同的程序合成。主要缩醛异构体：lcms(方法d，表7)rt＝1.74min；msm/z＝583.8[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.34(dd，j＝16.7，9.1hz，3h)，7.24(d，j＝8.0hz，2h)，6.89(t，j＝7.7hz，1h)，6.42(s，1h)，6.36(dd，j＝7.7，1.6hz，2h)，6.17(dd，j＝10.1，1.7hz，1h)，5.95(s，1h)，5.41(s，1h)，5.11(t，j＝5.9hz，1h)，4.93(d，j＝5.4hz，3h)，4.81(d，j＝3.0hz，1h)，4.52(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.30(s，1h)，4.19(dd，j＝19.5，5.6hz，1h)，2.87-2.77(m，2h)，2.73-2.64(m，2h)，2.62-2.52(m，1h)，2.32(d，j＝11.0hz，1h)，2.18-1.98(m，2h)，1.83-1.58(m，5h)，1.40(s，3h)，1.24-0.97(m，2h)，0.87(s，3h)。次要缩醛异构体(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苯乙基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮：lcms(方法d，表7)rt＝1.77min；msm/z＝583.9[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.32(d，j＝10.1hz，1h)，7.19(q，j＝8.2hz，4h)，6.89(t，j＝7.7hz，1h)，6.44-6.29(m，3h)，6.17(dd，j＝10.1，1.8hz，1h)，6.07(s，1h)，5.95(s，1h)，5.29(d，j＝6.9hz，1h)，5.03(t，j＝6.1hz，1h)，4.92(s，2h)，4.78(d，j＝3.1hz，1h)，4.34-4.19(m，2h)，4.02(dd，j＝19.2，5.9hz，1h)，2.81(dd，j＝9.5，6.1hz，2h)，2.68(dd，j＝9.6，6.0hz，2h)，2.61-2.52(m，1h)，2.32(d，j＝10.4hz，1h)，2.03(d，j＝7.8hz，2h)，1.91-1.67(m，5h)，1.39(s，3h)，1.27-1.01(m，2h)，0.89(s，3h)。实例56：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苯乙基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例54相同的程序合成。主要缩醛异构体：lcms(方法d，表7)rt＝1.74min；msm/z＝601.9[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.32(t，j＝7.2hz，2h)，7.26(t，j＝8.0hz，2h)，6.89(t，j＝7.7hz，1h)，6.43(s，1h)，6.36(d，j＝7.7hz，2h)，6.24(dd，j＝10.1，1.7hz，1h)，6.05(s，1h)，5.45(s，2h)，5.10(t，j＝5.9hz，1h)，4.97-4.85(m，3h)，4.52(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.20(dd，j＝19.2，5.6hz，2h)，2.85-2.76(m，2h)，2.72-2.54(m，3h)，2.36(d，j＝10.4hz，1h)，2.20-2.18(m，1h)，2.04(s，1h)，1.91-1.80(m，1h)，1.73-1.61(m，3h)，1.50(s，3h)，1.40-1.38(m，1h)，0.87(s，3h)。次要缩醛异构体(6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苯乙基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮：lcms(方法d，表7)rt＝1.77min；msm/z＝601.9[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.35-7.13(m，5h)，6.89(t，j＝7.7hz，1h)，6.41(s，1h)，6.36(d，j＝7.6hz，2h)，6.24(dd，j＝10.1，1.7hz，1h)，6.06(d，j＝13.8hz，2h)，5.44(d，j＝2.6hz，1h)，5.33(d，j＝7.0hz，1h)，5.04(t，j＝6.0hz，1h)，4.91(s，2h)，4.27-4.21(m，2h)，4.04(dd，j＝19.2，5.9hz，1h)，2.85-2.76(m，2h)，2.70-2.66(m，3h)，2.37-2.35(m，2h)，2.07-2.06(m，2h)，1.84(d，j＝7.1hz，2h)，1.71(t，j＝10.3hz，2h)，1.50(s，4h)，0.90(s，3h)。实例57：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)氨基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：(3-((4-甲酰基苯基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成在氮气下，将(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(31.2g，150mmol)、4-溴苯甲醛(33.3g，180mmol)、pd(oac)2(1.684g，7.50mmol)、binap((rs)2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)(9.34g，15.00mmol)、，cs2co3(98g，300mmol)的混合物在甲苯(300ml)中回流16h。冷却至室温之后，将混合物在水与etoac之间分配。将有机层浓缩并通过用pe∶etoac(5∶1)洗脱的柱色谱法纯化，以得到黄色油状物的标题化合物(32.8g，105mmol，70％产率)。lcms(方法j，表7)rt＝1.94min；msm/z＝313[m+h+]。步骤2：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)氨基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成将三氟甲磺酸(14.21ml，160mmol)滴加到thf(50.00ml)和mecn(50ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(12.05g，32.0mmol)和(3-((4-甲酰基苯基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(10g，32.0mmol)的0℃悬浮液中。将反应混合物在相同温度下再搅拌2小时。将混合物用etoac(200ml)稀释，用水(100ml)、饱和nahco3溶液(1x100ml)和盐水(1x100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(meoh∶dcm＝1∶40)纯化，并且将所得材料通过prep-hplc进一步纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(1.729g，3.03mmol，10％产率)。lcms(方法k，表7)rt＝1.50min；msm/z＝571[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso)δ8.01(s，1h)，7.33(d，j＝10.1hz，1h)，7.27(d，j＝8.5hz，2h)，7.00(d，j＝8.5hz，2h)，6.87(t，j＝7.9hz，1h)，6.36(s，1h)，5.94(s，1h)，5.32(s，1h)，5.10(s，1h)，5.02-4.87(m，3h)，4.80(d，j＝2.8hz，1h)，4.51(d，j＝16.4hz，1h)，4.31(s，1h)，4.20(d，j＝17.8hz，1h)，2.62-2.52(m，1h)，2.32(d，j＝11.0hz，1h)，2.20-1.98(m，2h)，1.86-1.69(m，4h)，1.69-1.55(m，1h)，1.41(s，3h)，1.18-0.97(m，2h)，0.87(s，3h)。呈白色固体的次要缩醛异构体(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)氨基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮(78mg，0.137mmol，0.4％产率)。lcms(方法k，表7)rt＝1.53min；msm/z＝571[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso)δ8.00(s，1h)，7.32(d，j＝10.1hz，1h)，7.07(d，j＝8.5hz，2h)，6.96(d，j＝8.5hz，2h)，6.87(t，j＝7.9hz，1h)，6.35(s，1h)，6.24(d，j＝7.9hz，1h)，6.17(d，j＝10.0hz，1h)，6.10(d，j＝7.9hz，1h)，6.00(s，1h)，5.95(s，1h)，5.27(d，j＝7.0hz，1h)，5.02(t，j＝5.9hz，1h)，4.97(s，2h)，4.78(d，j＝2.7hz，1h)，4.30(s，2h)，4.03(dd，j＝19.1，5.8hz，1h)，2.65-2.52(m，1h)，2.32(d，j＝10.2hz，1h)，2.14-1.95(m，2h)，1.89-1.63(m，5h)，1.39(s，3h)，1.28-1.11(m，1h)，1.05(d，j＝10.7hz，1h)，0.89(s，3h)。实例58：(6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)氨基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例57相同的程序合成。主要缩醛异构体：lcms(方法k，表7)rt＝1.49min；msm/z＝589[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso)δ8.02(s，1h)，7.30(d，j＝10.1hz，1h)，7.23(d，j＝8.5hz，2h)，6.99(d，j＝8.5hz，2h)，6.87(t，j＝7.9hz，1h)，6.36(s，1h)，6.31-6.16(m，2h)，6.10(d，j＝7.8hz，1h)，6.04(s，1h)，5.45(d，j＝2.6hz，1h)，5.35(s，1h)，5.11(t，j＝5.9hz，1h)，4.97(s，2h)，4.91(d，j＝4.6hz，1h)，4.51(dd，j＝19.5，6.3hz，1h)，4.20(dd，j＝19.2，5.5hz，2h)，2.74-2.58(m，1h)，2.36(d，j＝10.2hz，1h)，2.27-2.13(m，1h)，2.06(d，j＝9.5hz，2h)，1.93-1.78(m，1h)，1.78-1.57(m，3h)，1.51(s，3h)，1.42(dd，j＝12.4，4.5hz，1h)，0.87(s，3h)。次要缩醛异构体(6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)氨基)苯基)-6b-氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮：lcms(方法k，表7)rt＝1.50min；msm/z＝589[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso)δ8.01(s，1h)，7.29(d，j＝10.1hz，1h)，7.08(d，j＝8.5hz，2h)，6.97(d，j＝8.5hz，2h)，6.87(t，j＝7.9hz，1h)，6.35(s，1h)，6.24(d，j＝8.6hz，2h)，6.10(d，j＝7.7hz，1h)，6.02(d，j＝18.4hz，2h)，5.44(s，1h)，5.30(d，j＝7.1hz，1h)，4.97(s，3h)，4.30(d，j＝19.1hz，1h)，4.19(d，j＝9.2hz，1h)，4.05(d，j＝19.1hz，1h)，2.78-2.56(m，1h)，2.36(d，j＝13.3hz，1h)，2.06(d，j＝10.7hz，2h)，1.83(dd，j＝16.3，10.0hz，2h)，1.76-1.61(m，2h)，1.50(s，4h)，0.89(s，3h)。实例59：(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)氨基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成使用与以上实例57相同的程序合成。主要缩醛异构体：lcms(方法1，表7)rt＝1.62min；msm/z＝607[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso)δ8.02(s，1h)，7.25(dd，j＝18.2，9.4hz，3h)，6.99(d，j＝8.6hz，2h)，6.87(t，j＝7.9hz，1h)，6.36(t，j＝1.9hz，1h)，6.30(dd，j＝10.1，1.8hz，1h)，6.25-6.19(m，1h)，6.14(s，1h)，6.09(dd，j＝7.9，1.3hz，1h)，5.77-5.55(m，1h)，5.53(d，j＝2.8hz，1h)，5.35(s，1h)，5.11(t，j＝6.0hz，1h)，4.96(s，2h)，4.92(d，j＝5.1hz，1h)，4.51(dd，j＝19.5，6.4hz，1h)，4.21(dd，j＝19.3，5.6hz，2h)，2.76-2.53(m，1h)，2.28(dd，j＝12.6，5.9hz，2h)，2.06(d，j＝12.0hz，3h)，1.70(dt，j＝20.2，6.0hz，3h)，1.60-1.40(m，4h)，0.86(s，3h)。次要缩醛异构体(2s，6as，6br，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苯基)氨基)苯基)-2，6b-二氟-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮：lcms(方法1，表7)rt＝1.65min；msm/z＝607[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso)δ8.01(s，1h)，7.27(d，j＝9.8hz，1h)，7.09(d，j＝7.9hz，2h)，6.97(d，j＝8.0hz，2h)，6.88(t，j＝7.7hz，1h)，6.41-6.19(m，3h)，6.20-6.07(m，2h)，6.03(s，1h)，5.65(d，j＝46.4hz，1h)，5.52(s，1h)，5.32(d，j＝6.8hz，1h)，5.06(s，1h)，4.97(s，2h)，4.32(dd，j＝19.1，5.3hz，1h)，4.19(s，1h)，4.06(dd，j＝18.7，4.8hz，1h)，2.59(d，j＝13.8hz，1h)，2.29(s，1h)，2.17(d，j＝7.2hz，1h)，2.07(s，1h)，1.87(d，j＝6.7hz，1h)，1.69(dd，j＝23.7，12.4hz，3h)，1.50(s，4h)，0.89(s，3h)。实例60：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苄基)硫代)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：4-((3-硝基苄基)硫代)苯甲醛的合成向无水二甲亚砜(220ml)中的(3-硝基苯基)甲硫醇(35g，282mmol)和4-氟苯甲醛(52.5g，310mmol)的溶液中添加碳酸钾(78g，564mmol)。将反应混合物加热至100℃持续4小时。如上所述再设置一个小瓶。将两个反应合并并用水(2l)稀释，并且然后用etoac(3×600ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并浓缩，以得到残余物，将其通过柱色谱法(用pe/etoac＝20/1至5/1洗脱)纯化，以得到呈略带褐色固体的标题化合物(62g，80％产率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ4.54(s，2h)7.51(d，j＝8.33hz，2h)7.59(s，1h)7.77(d，j＝8.33hz，2h)7.87(d，j＝7.89hz，1h)8.05-8.10(m，1h)8.30(s，1h)9.87(s，1h)。步骤2：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-10-(4-((3-硝基苄基)硫代)苯基)-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成将三氟甲磺酸(21.23ml，239mmol)滴加到mecn(500ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(9g，23.91mmol)和4-((3-硝基苄基)硫代)苯甲醛(7.19g，26.3mmol)的0℃溶液中。将反应在0℃下搅拌1小时。如上所述再设置两个小瓶。将所有三个反应合并并倒入水(2l)中。将所得混合物用etoac(3×500ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并浓缩，以得到残余物，将其通过prep-hplc纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(5.57g，16％产率)。lcms(方法n表7)：rt＝3.20min；m/z＝632.0[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ0.84(s，3h)0.93-1.08(m，2h)1.37(s，3h)1.52-1.76(m，5h)1.94-2.15(m，2h)2.29(brd，j＝11.91hz，1h)2.50-2.58(m，1h)4.15(dd，j＝19.40，5.51hz，1h)4.27(brd，j＝2.87hz，1h)4.39(s，2h)4.48(dd，j＝19.40，6.39hz，1h)4.77(d，j＝3.09hz，1h)4.89(d，j＝4.63hz，1h)5.07(t，j＝5.95hz，1h)5.38(s，1h)5.91(s，1h)6.15(dd，j＝10.14，1.76hz，1h)7.25-7.38(m，5h)7.55(t，j＝7.94hz，1h)7.79(d，j＝7.72hz，1h)8.04(dd，j＝8.16，1.54hz，1h)8.19(d，j＝1.76hz，1h)还获得了呈白色固体的次要缩醛异构体(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10s，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-10-(4-((3-硝基苄基)硫代)苯基)-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮(0.34g，1％产率)。lcms(方法n，表7)：rt＝3.28min；msm/z＝631.8[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ0.86(s，3h)0.98-1.05(m，1h)1.10-1.21(m，1h)1.37(s，3h)1.66-1.88(m，5h)1.94-2.08(m，2h)2.29(brdd，j＝13.23，2.87hz，1h)2.50-2.56(m，1h)3.99(dd，j＝19.18，5.95hz，1h)4.20(dd，j＝19.07，6.28hz，1h)4.27(brs，1h)4.39(s，2h)4.77(d，j＝3.09hz，1h)4.99(s，1h)5.26(d，j＝6.84hz，1h)5.92(s，1h)6.04(s，1h)6.15(dd，j＝10.03，1.87hz，1h)7.16(d，j＝8.38hz，2h)7.26-7.34(m，3h)7.55(t，j＝7.94hz，1h)7.75(d，j＝7.72hz，1h)8.05(dd，j＝8.16，1.54hz，1h)8.21(t，j＝1.76hz，1h)。步骤3：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-氨基苄基)硫代)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成将etoac(2ml)中的(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-10-(4-((3-硝基苄基)硫代)苯基)-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮(138mg，0.22mmol)、锌(214mg，3.28mmol)和乙酸(0.4ml，6.99mmol)的混合物在40℃下搅拌2小时。lcms显示部分转化为所需的苯胺产物。添加更多的锌(71mg，1.09mml)并且在40℃下再搅拌2小时。将溶液冷却至室温并在饱和水性nahco3与etoac(3x)之间分配。将合并的有机层经na2so4干燥并通过用0-5％meoh的dcm溶液洗脱的色谱法(硅胶)纯化，以得到标题化合物(64mg，0.106mmol，49％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.77min；msm/z＝601.9[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.35(d，j＝8.5hz，2h)，7.32-7.24(m，3h)，6.89(t，j＝7.7hz，1h)，6.56(q，j＝2.3hz，1h)，6.47(d，j＝7.4hz，1h)，6.40(ddd，j＝7.6，2.6，1.4hz，1h)，6.15(dd，j＝10.1，1.8hz，1h)，5.95-5.89(m，1h)，5.38(s，1h)，5.03(d，j＝14.0hz，3h)，4.90(d，j＝4.8hz，1h)，4.77(d，j＝3.5hz，1h)，4.54-4.44(m，1h)，4.28(s，1h)，4.16(d，j＝20.6hz，1h)，4.06(d，j＝2.3hz，2h)，2.59-2.50(m，1h)，2.30(d，j＝11.5hz，1h)，2.14-2.03(m，1h)，1.97(s，2h)，1.88-1.67(m，4h)，1.63(td，j＝11.9，10.4，5.1hz，1h)，1.37(d，j＝1.9hz，3h)，1.10-0.92(m，2h)，0.84(s，3h)。实例61：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成步骤1：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(溴甲基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮的合成将4-(溴甲基)苯甲醛(0.539g，2.71mmol)添加到mecn(18ml)中的(8s，9s，10r，11s，13s，14s，16r，17s)-11，16，17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3h-环戊[a]菲-3-酮(1.0738g，2.85mmol)、4-(溴甲基)苯甲醛(0.539g，2.71mmol)和mgso4(1.33g，11.05mmol)的0℃悬浮液中。以逐滴方式添加三氟甲磺酸(2.0g，13.5mmol)，以保持温度低于7℃。将反应搅拌4min，之后将它通过添加饱和水性nahco3(20ml)猝灭并用etoac(60ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-5％meoh/dcm的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化得到呈灰白色泡沫状物的标题化合物(1.59g，2.85mmol，100％产率)(缩醛非对映异构体的9∶1混合物)。提供主要缩醛异构体的表征：lcms(方法r，表7)rt＝1.04min；msm/z＝557.2，559.2[m+h]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)d7.44(s，4h)，7.30(dd，j＝10.1，2.2hz，1h)，6.15(ddd，j＝10.1，4.8，1.9hz，1h)，5.91(t，j＝1.7hz，1h)，5.43(s，1h)，5.07(s，1h)，4.93(d，j＝5.1hz，1h)，4.77(dd，j＝3.6，0.9hz，1h)，4.67(s，2h)，4.51(dd，j＝19.4，4.1hz，1h)，4.314.26(m，1h)，4.17(d，j＝19.5hz，1h)，2.582.49(m，1h)，2.30(dd，j＝12.9，4.7hz，1h)，2.162.05(m，1h)，1.99(d，j＝23.9hz，1h)，1.891.71(m，2h)，1.751.65(m，1h)，1.671.57(m，1h)，1.38(s，3h)，1.110.91(m，2h)，0.85(s，3h)。步骤2：(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-1，2，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-4h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-酮的合成向20ml小瓶中装入脱气二噁烷(2.0ml)/水(0.200ml)溶液中的(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(溴甲基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(0.100g，0.179mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.039g，0.179mmol)和k2co3(0.099g，0.718mmol)。将悬浮液抽空并用干燥的n2(3x)回填。添加pd(dppf)cl2(0.012g，0.016mmol)，并且将小瓶再次抽空并用干燥的n2回填。将反应混合物加热至90℃。1.5小时之后，消耗起始材料。允许将反应冷却至室温，用etoac(20ml)稀释，用水(25ml)洗涤，然后用盐水(25ml)洗涤，经mgso4干燥，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-10％meoh/ch2cl2的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，40g)纯化得到浅褐色固体。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm)上通过反相prephplc进一步纯化。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为80ml/min(0-5.0min15％a，5.0-20min线性梯度15％-85％a，20-25min保持)。将合并的级分冷冻并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物(27mg，0.047mmol，26％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.90min；msm/z＝571.3[m+h+]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ7.93(s，2h)，7.82(d，j＝6.6hz，1h)，7.44(d，j＝8.1hz，2h)，7.39-7.22(m，3h)，6.73(d，j＝8.1hz，1h)，6.69(s，1h)，6.24-6.09(m，1h)，5.93(s，1h)，5.44(s，1h)，4.94(d，j＝5.1hz，1h)，4.80(s，1h)，4.50(d，j＝19.4hz，1h)，4.30(s，1h)，4.19(d，j＝19.4hz，1h)，3.99(s，2h)，2.61-2.51(m，1h)，2.35-2.27(m，1h)，2.19-2.08(m，1h)，2.08-1.99(m，1h)，1.82-1.59(m，5h)，1.40(s，3h)，1.02(ddd，j＝27.9，11.7，3.2hz，2h)，0.87(s，3h)。使用与实例61(上文)相同的程序合成以下实例。表8.实例67：1-(3-(4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-1h-吡咯-2，5-二酮的合成步骤1：(z)-4-((3-(4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸的合成将马来酸酐(46.5mg，0.474mmol)添加到thf(3.0ml)中的(6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-氨基苄基)苯基)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-4(2h)-酮(239mg，0.420mmol)的室温溶液中。75min之后，将溶剂在减压下除去，以得到呈灰白色泡沫状物的标题化合物。将其不经进一步纯化而用于下一步(假定产率为100％)。lcms(方法o，表7)rt＝0.86min；msm/z＝668.5[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.99(s，1h)，10.29(s，1h)，7.457.38(m，2h)，7.387.31(m，2h)，7.27(d，j＝10.1hz，1h)，7.247.15(m，3h)，6.92(dt，j＝7.8，1.3hz，1h)，6.38(d，j＝12.1hz，1h)，6.25(d，j＝12.0hz，1h)，6.12(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.89(d，j＝1.5hz，1h)，5.36(s，1h)，5.03(s，1h)，4.88(d，j＝5.1hz，1h)，4.73(d，j＝3.3hz，1h)，4.46(d，j＝19.4hz，1h)，4.26(p，j＝3.2hz，1h)，4.14(d，j＝19.4hz，1h)，3.87(s，2h)，2.52(dd，j＝13.6，5.3hz，1h)，2.322.23(m，1h)，2.07(tt，j＝10.8，6.2hz，1h)，2.021.94(m，1h)，1.841.51(m，5h)，1.36(s，3h)，1.090.93(m，2h)，0.82(s，3h)。步骤2：1-(3-(4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-1h-吡咯-2，5-二酮的合成将双(三甲基甲硅烷基)胺(hmds)(63.4μl，0.306mmol)添加到四氢呋喃(2.0ml)中的溴化锌(75.0mg，0.333mmol)和(z)-4-((3-(4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-4-氧代丁-2-烯酸(171mg，0.256mmol)的溶液中。将混合物加热至50℃持续2.5h。lcms指示转化不完全，因此添加另一份双(三甲基甲硅烷基)胺(hmds)(63.4μl，0.306mmol)。在50℃下再过90min之后反应完成。将混合物冷却至室温，用etoac(20ml)稀释，然后依次用1n水性hcl(2x10ml)、饱和水性nahco3(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且将溶剂在减压下除去。通过用0-10％meoh/dcm的梯度洗脱的色谱法(二氧化硅，12g)纯化得到呈灰白色固体的标题化合物(82.6mg，0.127mmol，50％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝1.02min；msm/z＝650.5[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.27(dt，j＝7.8，3.7hz，3h)，7.19(d，j＝10.1hz，1h)，7.177.06(m，4h)，7.067.01(m，3h)，6.04(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.81(t，j＝1.5hz，1h)，5.64(s，1h)，5.29(s，1h)，4.95(t，j＝5.9hz，1h)，4.80(d，j＝5.1hz，1h)，4.65(d，j＝3.2hz，1h)，4.38(dd，j＝19.4，6.4hz，1h)，4.18(t，j＝3.4hz，1h)，4.06(dd，j＝19.5，5.7hz，1h)，3.86(s，2h)，2.45(dd，j＝13.5，5.4hz，1h)，2.302.11(m，1h)，2.111.81(m，1h)，1.761.44(m，4h)，1.28(s，3h)，1.020.83(m，2h)，0.75(s，3h)。实例68：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′；4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基磷酸二氢酯的合成将二磷酰氯(158mg，0.609mmol)到四氢呋喃(0.5ml)中的1-(3-(4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)-1h-吡咯-2，5-二酮(82mg，0.126mmol)的-51℃溶液中。在1小时内将反应缓慢温热至-10℃，然后在-5℃下用水猝灭。将混合物用nahco3饱和水溶液处理，以得到ph为8的溶液。用etoac(5ml)处理得到乳状乳液。通过添加1n水性hcl将ph调节至1改善了乳液。用etoac(4x5ml)萃取，并且然后用盐水(5ml)洗涤合并的有机物，干燥(na2so4)，并且将溶剂在减压下除去。在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm)上通过反相prephplc纯化产物。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为90ml/min(0-5.0min15％a，5.0-20.0min线性梯度15％-95％a)。将合并的级分冷冻并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物(3.6mg，4.93mmol，4％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.95min；msm/z＝730.5[m+h+]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ7.38(dt，j＝7.8，3.7hz，3h)，7.31(d，j＝10.1hz，1h)，7.297.26(m，2h)，7.257.22(m，1h)，7.19(t，j＝1.9hz，1h)，7.177.12(m，3h)，6.16(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.93(t，j＝1.6hz，1h)，5.48(s，1h)，4.964.86(m，2h)，4.84(s，1h)，4.56(dd，j＝18.1，8.1hz，1h)，4.30(q，j＝3.3hz，1h)，3.97(s，2h)，2.592.52(m，1h)，2.31(d，j＝12.0hz，1h)，2.172.07(m，1h)，2.051.98(m，1h)，1.851.56(m，5h)，1.39(s，3h)，1.03(ddd，j＝18.5，11.8，4.1hz，2h)，0.88(s，3h)。实例69：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-((s)-2-((s)-2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)苯氧基)甲基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基磷酸二氢酯的合成步骤1：((s)-1-(((s)-1-((3-((4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-8b-(2-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)乙酰基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)氧基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成将二叔丁基n，n-二乙基亚磷酰胺(0.226ml，0.811mmol)添加到二甲基乙酰胺(2ml)中的((s)-1-(((s)-1-((3-((4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)氧基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(463mg，0.559mmol)和1h-四唑(0.45m在mecn中，4.97ml，2.237mmol)的室温溶液中。4.5小时之后加入另外的二叔丁基n，n-二乙基亚磷酰胺(0.2ml)并继续搅拌过夜。将反应冷却至0℃，之后滴加30％过氧化氢水溶液(0.17ml，1.67mmol)。磷酸酯的氧化在1.5内完成。将反应冷却至0℃，并且将反应通过添加1mna2s2o3水溶液(8ml)猝灭。将混合物用etoac(2x30ml)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并且将溶剂在减压下除去。通过使用100％etoac作为洗脱液的色谱法(二氧化硅)纯化提供呈白色固体的标题化合物(366mg，0.359mmol，64％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝1.08min；msm/z＝1020.5[m+h+]。步骤2：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-((s)-2-((s)-2-氨基丙酰胺基)丙酰胺基)苯氧基)甲基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基磷酸二氢酯的合成将tfa(0.95ml)添加到dcm(2ml)中的((s)-1-(((s)-1-((3-((4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-8b-(2-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)乙酰基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)氧基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(364mg，0.357mmol)的室温溶液中。反应在2h内完成，之后将溶剂在减压下除去。获得呈泡沫状浅黄色固体的标题化合物并且将其不经进一步纯化而使用。lcms(方法r，表7)主要缩醛异构体：rt＝0.77min；msm/z＝808.3[m+h+]，次要缩醛异构体：rt＝0.79min；msm/z＝808.3[m+h+]。步骤3：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-((s)-2-((s)-2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)苯氧基)甲基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′；4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基磷酸二氢酯的合成将n，n-二异丙基乙胺(0.37ml，2.12mmol)和马来酰亚胺乙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(89mg，0.353mmol)依次添加到二甲基甲酰胺(1.5ml)中的2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-((3-((s)-2-((s)-2-氨基丙酰胺基)丙酰胺基)苯氧基)甲基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基磷酸二氢酯(285mg，0.353mmol)的室温溶液中并搅拌过夜。将反应混合物用dmso稀释，并且在phenomenexc18(2)10微米柱(250x50mm)上通过制备型反相hplc纯化。使用mecn(a)和在水中的0.1％tfa(b)的梯度，流速为30ml/min(0-3.0min15％a，3.0-19.0min线性梯度15％-60％a，然后是19.0-23.0min线性梯度至85％a)。将合并的级分浓缩以在减压下除去挥发性溶剂，并且将所得溶液冷冻并冻干，以得到呈白色固体的标题化合物(93mg，0.098mmol，28％产率)。主要缩醛异构体：lcms(方法r，表7)rt＝0.83min；msm/z＝945.4[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.78(s，1h)，8.39(d，j＝7.2hz，1h)，8.13(d，j＝7.2hz，1h)，7.49-7.37(m，4h)，7.33(t，j＝2.2hz，1h)，7.28(d，j＝10.1hz，1h)，7.14(t，j＝8.1hz，1h)，7.10-7.05(m，1h)，7.03(s，2h)，6.64(dd，j＝8.0，2.4hz，1h)，6.13(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.89(d，j＝1.5hz，1h)，5.50(s，1h)，5.04(s，2h)，4.96-4.85(m，2h)，4.81(s，1h)，4.55(dd，j＝18.1，8.2hz，1h)，4.38-4.21(m，3h)，4.13-3.98(m，2h)，2.53(dd，j＝13.2，5.2hz，1h)，2.28(d，j＝16.1hz，1h)，2.09(d，j＝11.2hz，1h)，2.08-1.95(m，1h)，1.70(dddd，j＝29.9，25.9，14.4，6.4hz，5h)，1.36(s，3h)，1.26(d，j＝7.0hz，3h)，1.18(d，j＝7.1hz，3h)，1.02(ddd，j＝14.7，11.6，4.0hz，2h)，0.86(s，3h)。实例70：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基2-(二甲基氨基)乙酸酯2，2，2-三氟乙酸酯的合成步骤1：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基2-(二甲基氨基)乙酸酯2，2，2-三氟乙酸酯的合成向无水n，n-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的((2s)-1-(((2s)-1-((3-(4-((6ar，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(以与实例10步骤1相同的方式制备)(78mg，0.096mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(10.9mg，0.106mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.022ml，0.192mmol)的溶液中添加hatu(43.8mg，0.115mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌45分钟。将粗产物通过c18hplc(用在0.1m水性tfa中的5％-95％mecn的溶剂梯度洗脱)纯化。通过冷冻干燥浓缩含有纯产物的级分，以提供标题化合物(82mg，89％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.80min，msm/z＝898.2[m+h+]。步骤2：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基2-(二甲基氨基)乙酸酯2，2，2-三氟乙酸酯的合成将dcm(4ml)和tfa(1ml)中的2-((6ar，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基2-(二甲基氨基)乙酸酯(82mg，0.074mmol)的溶液在室温下搅拌20分钟，然后真空浓缩。向无水n，n-二甲基甲酰胺(1ml)中的此化合物的溶液中添加hunig碱(0.20ml，1.15mmol)和2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酸酯(27.8mg，0.11mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，并且添加tfa(0.106ml，1.376mmol)。将粗产物通过c18hplc(用在0.1m水性tfa中的5％-95％mecn的溶剂梯度洗脱)纯化。通过冷冻干燥浓缩含有纯产物的级分，以提供呈无色固体的标题化合物(46mg，0.0439mmol，59％产率)。lcms(方法r，表7)主要缩醛异构体rt＝0.82min，msm/z＝934[m+h+]；次要缩醛异构体rt＝＝0.81min，msm/z＝934[m+h+]。1hnmr(501mhz，dmso-d6)δ10.12(s，2h)，9.75(s，1h)，8.40(d，j＝7.3hz，1h)，8.11(d，j＝7.1hz，1h)，7.45-7.42(m，1h)，7.38(dd，j＝8.2，2.0hz，2h)，7.31(d，j＝10.1hz，1h)，7.22(d，j＝8.2hz，2h)，7.17(t，j＝7.8hz，1h)，7.06(s，1h)，6.89(d，j＝7.7hz，1h)，6.50(s，1h)，6.15(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.93-5.90(m，1h)，5.52(s，1h)，5.30(d，j＝17.7hz，1h)，5.00(d，j＝17.7hz，1h)，4.86(t，j＝5.0hz，2h)，4.36-4.25(m，4h)，4.12-4.02(m，2h)，3.87(s，1h)，2.82(s，3h)，2.56-2.51(m，1h)，2.50(s，0h)，2.50(d，j＝1.8hz，0h)，2.33-2.26(m，2h)，2.15-2.06(m，2h)，2.04-1.97(m，2h)，1.84-1.80(m，1h)，1.77-1.60(m，4h)，1.37(s，3h)，1.26(d，j＝7.1hz，3h)，1.19(d，j＝7.1hz，3h)，1.10-0.98(m，3h)，0.89(s，3h)。实例71：4-(2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代丁酸的合成步骤1：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基叔丁基琥珀酸酯的合成用4-(叔丁氧基)-4-氧代丁酸代替2-(二甲基氨基)乙酸，使用针对实例70描述的方法制备标题化合物。lcms(方法r，表7)rt＝1.03min；msm/z＝968[m+h+]。步骤2：4-(2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙氧基)-4-氧代丁酸的合成使用实例69步骤2中描述的方法制备标题化合物。将它分离为无色固体(49mg，43％)。lcms(方法r，表7)rt＝0.88min；msm/z＝948.9[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.23(s，1h)，9.74(s，1h)，8.37(d，j＝7.3hz，1h)，8.09(d，j＝7.2hz，1h)，7.42-7.33(m，3h)，7.31-7.25(m，1h)，7.17(dd，j＝20.7，7.9hz，3h)，6.90-6.84(m，1h)，6.15-6.09(m，1h)，5.90-5.87(m，1h)，5.48(s，1h)，5.07(d，j＝17.7hz，1h)，4.86-4.79(m，2h)，4.37-4.23(m，3h)，4.12-3.98(m，2h)，3.85(s，2h)，2.65-2.58(m，2h)，2.52-2.47(m，2h)，2.32-2.24(m，2h)，2.09(d，j＝10.8hz，2h)，2.02-1.94(m，2h)，1.85-1.56(m，6h)，1.36(s，3h)，1.24(d，j＝7.1hz，3h)，1.17(d，j＝7.1hz，3h)，1.10-0.95(m，3h)，0.85(s，3h)。实例72：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基硫酸氢酯的合成步骤1：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基硫酸氢酯的合成向在mecn(2ml)中的((s)-1-(((s)-1-((3-(4-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-7-羟基-8b-(2-羟基乙酰基)-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-10-基)苄基)苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(以与实例10步骤1类似的方式制备)(53mg，0.065mmol)的溶液中添加吡啶三氧化硫络合物(42mg，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将粗产物通过c18hplc(用在0.1m水性tfa中的5％-95％mecn的溶剂梯度洗脱)纯化。通过冷冻干燥浓缩含有纯产物的级分，以提供标题化合物。lcms(方法r，表7)rt＝0.83min；msm/z＝892.0[m+h+]。步骤2：2-((6ar，6bs，7s，8as，8bs，10r，11ar，12as，12bs)-10-(4-(3-((s)-2-((s)-2-(2-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)丙酰胺基)苄基)苯基)-7-羟基-6a，8a-二甲基-4-氧代-2，4，6a，6b，7，8，8a，8b，11a，12，12a，12b-十二氢-1h-萘并[2′，1′：4，5]茚并[1，2-d][1，3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙基硫酸氢酯的合成使用实例69步骤2中描述的方法制备标题化合物。将它分离为无色固体(27mg，28％产率)。lcms(方法r，表7)rt＝0.77min；msm/z＝928.9[m+h+]。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.75(s，1h)，8.37(d，j＝7.3hz，1h)，8.10(d，j＝7.2hz，1h)，7.44(d，j＝8.3hz，1h)，7.40-7.32(m，2h)，7.33-7.29(m，1h)，7.27(d，j＝10.1hz，1h)，7.23-7.12(m，3h)，7.04(s，1h)，6.93-6.83(m，2h)，6.12(dd，j＝10.1，1.9hz，1h)，5.91-5.86(m，1h)，5.42(s，1h)，4.87(d，j＝5.1hz，1h)，4.84(s，1h)，4.74(d，j＝18.3hz，1h)，4.45(d，j＝18.3hz，1h)，4.36-4.24(m，3h)，4.11-3.99(m，2h)，3.86(s，2h)，2.58-2.48(m，1h)，2.32-2.22(m，1h)，2.08(d，j＝11.1hz，1h)，1.98(s，1h)，1.77(s，2h)，1.75-1.56(m，4h)，1.36(s，3h)，1.24(d，j＝7.1hz，3h)，1.17(d，j＝7.0hz，3h)，1.10-0.95(m，2h)，0.83(s，3h)。实例73：偶联方案通用半胱氨酸偶联方案在pbs缓冲液(ph7.4)中制备所需抗体的约10mg/ml溶液并且在pbs中制备10mmtcep溶液(piercebond-breaker，目录77720)。然后通过添加大约2摩尔当量的10mmtcep，短暂混合，并在37℃下孵育60min来部分还原抗体(抗htnfhigg1(d2e7)或抗mtnfmigg2a(8c11；mcraebl等人jcrohnscolitis[克罗恩病与结肠炎杂志]10(1)：69-76(2016)))。然后将dmso足量地加到部分还原的抗体中至总计15％dmso。用于偶联，然后添加8摩尔当量的10mmd-l-马来酰亚胺溶液(其中sm是糖皮质激素的基团并且l是接头)并在室温下孵育30min。然后使用预先用pbs缓冲液(ph7.4)平衡的nap-5脱盐柱(通用医疗集团(gehealthcare)，目录17-0853-02)除去过量的组合(combo)和dmso。然后通过尺寸排阻色谱法(sec)、疏水相互作用色谱法(hic)和还原质谱法分析脱盐样品。硫代琥珀酰亚胺水解通过在升高的ph下孵育adc来水解本披露的adc的硫代琥珀酰亚胺环。简而言之，制备0.7m精氨酸(ph9.0)溶液，并且将其添加到pbs缓冲液中的每种adc中，以使总精氨酸浓度达到50mm(ph约8.9)。然后将材料在25℃下孵育72小时。然后通过还原质谱法确认琥珀酰亚胺环的水解，这之后，通过添加0.1m乙酸溶液至总计12.5mm乙酸(ph约7.1)来猝灭水解。通用赖氨酸偶联方案最初在pbs缓冲液(ph7.4)中制备所需抗体的约10mg/ml溶液。然后将8摩尔当量的d-l-n-羟基琥珀酰亚胺(其中sm是糖皮质激素的基团并且l是接头)添加到抗体中，并且在15％dmso存在下在23℃下孵育最多24小时。然后将偶联的样品使用用pbs缓冲液(ph7.4)平衡的nap-5脱盐柱(通用医疗集团，目录17-0853-02)脱盐以除去过量的组合和dmso。然后通过尺寸排阻色谱法(sec)、疏水相互作用色谱法(hic)和还原质谱法分析脱盐样品。adc分析程序疏水相互作用色谱法。通过疏水相互作用色谱法(hic)分析adc以确定偶联程度并计算近似药物与抗体药物比(dar)。简而言之，将100μg的adc加载到配备有4.6x35mm丁基-npr柱(东曹生命科学公司(tosohbioscience)，目录14947)的ultimate3000duallc系统(赛默科技公司(thermoscientific))上。将adc加载到在100％缓冲液a中平衡的柱上，并且使用从100％缓冲液a至100％缓冲液b的线性梯度以0.8ml/min洗脱12min，其中缓冲液a是25mm磷酸钠、1.5m硫酸铵(ph7.25)，并且缓冲液b是25mm磷酸钠、20％异丙醇(ph7.25)。通过将每个峰值百分比面积的总和乘以其相应的药物负荷并将加权总和除以100来确定dar。尺寸排阻色谱法。使用配备有7.8x300mmtsk-凝胶3000swxl柱(东曹生命科学公司，目录08541)的ultimate3000duallc系统(赛默科技公司)通过尺寸排阻色谱法(sec)分析adc的尺寸分布。将20ug的每种adc加载到柱上，并且使用等度梯度以1ml/min的100mm硫酸钠、0.8ml/min的100mm磷酸钠(ph6.8)洗脱17min。实例74：制备与糖皮质激素偶联的阿达木单抗以得到adc通过两步化学过程制备具有平均dar3.5的阿达木单抗mp-ala-ala类固醇adc：阿达木单抗的二硫键还原，然后用马来酰亚胺丙基丙氨酸-丙氨酸类固醇化合物编号88进行烷基化(偶联)。在第一步中，用三(2-羧乙基)膦(“tcep”)(≥1.8当量)还原阿达木单抗的有限数量的链间二硫键。然后使部分还原的阿达木单抗与化合物编号88(≥5当量)在dmso中偶联。参考图5(其示出了所得adc制剂的色谱解析)，adc是含有附接有零个药物接头分子(“e0”峰)、附接有两个药物接头分子(“e2”峰)、附接有四个药物接头分子(“e4”峰)、附接有六个药物接头分子(“e6”峰)和附接有八个药物接头分子(“e8”峰)的抗体的异质混合物，这取决于还原的链间二硫键的数量。hamblett等人，clincancerres[临床癌症研究]2004；10：7063-7070描述了色谱分离和分离同源e2和e4峰的方法。图5中使用的hic条件如下：柱是tosohtskgel丁基-npr，4.6mmx3.5cm，2.5μ，并且柱温是30℃。波长是280nm，运行时间是22分钟，注射体积是40μl，流速是0.5ml/分钟。流动相a：25mmna2hpo4(ph7.0)和1.5m(nh4)2so4，流动相b：25mmna2hpo4(ph7.0)/ipa＝75/25。梯度分布：时间(分钟)流动相a流动相b09010285151859518.19010229010hamblett等人，clincancerres[临床癌症研究]2004；10：7063-7070描述了色谱分离和分离同源e2和e4峰的方法。简而言之，在水解并调节至ph＜7.4之后，将宽分布混合物用3m硫酸铵/50mm磷酸盐缓冲液处理，以使硫酸铵的总溶液浓度达到大约0.8m。通过用0.5nnaoh溶液(4cv)消毒，用注射用水(wfi，0.5cv)冲洗并用0.8m硫酸铵/25mm磷酸盐缓冲液(4cv)平衡来制备预填充的疏水相互作用色谱(hic)柱(树脂丁基琼脂糖hp)。将宽分布/硫酸铵缓冲的溶液加载到hic柱上(近似加载，30mg蛋白质/ml树脂)，然后用0.8m硫酸铵/25mm磷酸盐缓冲液(2.5cv)洗涤。产物的洗脱如下：0.72m硫酸铵/25mm磷酸盐缓冲液(3cv)，未偶联的mab；0.56m硫酸铵/25mm磷酸盐缓冲液(4.5cv)，dar2adc；0.32m硫酸铵/25mm磷酸盐缓冲液(6.5cv)，dar4adc。然后通过超滤(milliporeultracel，30kd截留)，然后渗滤到wfi(8cv)中将dar2和dar4产物级分单独浓缩至大约30mg/ml。通过使用精氨酸缓冲液将产物溶液的ph调节至≥9，水解纯化的e4偶联物的琥珀酰亚胺以提供稳定的附着。将溶液在环境温度下保持≥2天，此时lc-ms分析确定水解完成＞90％。关于lc-ms色谱图的一部分，参见图6。图6中使用的sec条件如下：柱是tosohtsk-凝胶g3000swxl，5μ，7.8x300mm，柱是环境温度，波长是214nm，运行时间是55分钟，注射体积是10μl，流速是0.25ml/分钟，自动进样器温度是4℃。流动相：100mmna2hpo4&100mmna2so4(ph6.8)/ipa＝90/10。与mp-ala-ala-类固醇化合物编号88偶联的阿达木单抗的原始(图7)和解卷积(图8)ms数据。黑色方块和圆圈分别代表其中的琥珀酰亚胺水解和未水解的adc。水解和未水解adc的相对丰度用于确定水解转化率。水解用ph8.0、ph8.5和ph9.0的硼酸盐缓冲液以及ph8.0和ph9.0的精氨酸缓冲液进行偶联之后琥珀酰亚胺环的水解，以研究环水解速率。结果示于下表9中。实例75：小分子类固醇的体外活性糖皮质激素受体结合测定根据制造商的方案，使用polarscreentm糖皮质激素受体测定试剂盒red(thermofishera15898)测试小分子的糖皮质激素受体(gr)结合。简而言之，将化合物在dmso中连续稀释，然后以1：10稀释度转移到测定试剂盒缓冲液中。将化合物在测定试剂盒缓冲液中进一步1∶5稀释，并且将10μl转移到384孔低体积黑壁板(corning4514)中。将5μl的4xfluormonegsred储备溶液和5ul的4xgr全长储备溶液添加到含有测试化合物的每个孔中，并且将板在室温下避光孵育4小时。使用envision多标记读板仪(perkinelmer#2104-0010)测量每个板的荧光偏振(mp)，并且使用四参数曲线拟合分析数据以生成ec50值。结果示于下表10中。盐皮质激素受体细胞测定根据制造商的方案，使用nhrprocho-k1mr细胞系(discoverx目录号93-0451c2)测试小分子的盐皮质激素受体(mr)激动剂活性。简而言之，将培养基中的20,000个细胞/孔在37℃下在96半孔板(costar目录号3885)中铺板过夜。除去培养基并用测定培养基(30μl；0.3％dmso终浓度)中的连续稀释的小分子代替。将板在37℃下孵育过夜。除去培养基，用检测试剂(discoverx目录号93-0001；12μl/孔)代替，并且在室温(rt)下孵育60分钟。使用envision多标记读板仪(perkinelmer#2104-0010)测量每个板的发光，并且使用四参数曲线拟合分析数据以生成ec50值。结果示于下表10中。孕酮受体结合测定使用tr-fret孕酮受体共激活因子测定(thermofisher目录号a15903)的修改方案测试小分子的孕酮受体(pr)结合，在所述修改方案中用fluormoneal-red(thermofisher目录号pv4294)代替荧光素标记的共激活肽以改善测定信号。简而言之，将化合物在dmso中连续稀释，然后以1∶10稀释度转移到测定缓冲液(thermofisher目录号pv4301+5mmdtt)中。将10μl化合物一式两份地转移到96半面积黑色孔板(corning目录号3694)中。将5μl的pr-lbd蛋白(测定缓冲液中的4nm原液；thermofisher目录号p2899)添加到每个孔中。此外，还将测定缓冲液中的fluormoneal-red(12nm)和铽标记的抗gst单克隆抗体(mab)(20nm；thermofisher目录号pv3550)的5μl制备好的混合物添加到每个孔中。将板在室温(rt)下孵育2小时，并且然后使用envision多标记读板仪(perkinelmer#2104-0010)测量tr-fret发射比。使用四参数曲线拟合分析数据以生成ec50值。结果示于下表10中。雄激素受体结合测定使用tr-fret雄激素受体共激活因子测定(thermofisher目录号a15878)的修改方案测试小分子的雄激素受体(ar)结合，在所述修改方案中用fluormoneal-red(thermofisher目录号pv4294)代替荧光素标记的共激活肽以改善测定信号。简而言之，将化合物在dmso中连续稀释，然后以1∶10稀释度转移到测定缓冲液(thermofisher目录号pv4295+5mmdtt)中。将10μl化合物一式两份地转移到96半面积黑色孔板(corning目录号3694)中。将5μl的ar-lbd蛋白(测定缓冲液中的5nm原液；thermofisher目录号3009)添加到每个孔中。此外，还将测定缓冲液中的fluormoneal-red(20nm)和铽标记的抗gst单克隆抗体(mab)(30nm；thermofisher目录号pv3550)的5μl制备好的原液添加到每个孔中。将板在室温(rt)下孵育6小时，然后使用envision多标记读板仪(perkinelmer#2104-0010)测量tr-fret发射比。使用四参数曲线拟合分析数据以生成ec50值。结果示于下表10中。gre报告基因测定将实例78中描述的k562亲本gre(pgl4.36[1uc2p/mmtv/hygro])细胞以50,000个细胞/孔铺板在96孔组织培养物处理的白色板(costar：3917)上的50μl测定培养基(rpmi、1％csfbs、1％l-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠和1％meaa)中。将小分子gr激动剂化合物以100μm的起始浓度连续稀释并在100％dmso中连续稀释4倍。通过将2μl连续稀释的化合物转移到二级稀释板(1∶125稀释度)中的248μl测定培养基中将小分子化合物在测定培养基中进一步稀释。然后将细胞用25μl最终起始浓度为266.7nm(1∶3)的1∶125稀释的gr激动剂化合物或单独的培养基处理并且在37°、5％co2下孵育24小时。孵育24小时之后，将细胞用75μl的dual-glo荧光素酶测定系统(promega-e2920)处理10分钟，并且使用topcount或microbeta2(珀金埃尔默公司(perkinelmer))分析发光。雌激素受体结合测定使用tr-fret雌激素受体α共激活因子测定(thermofisher目录号a15885)的修改方案测试小分子的雌激素受体(er)α结合，在所述修改方案中用fluormonees2green(thermofisher目录号pv6045)代替荧光素标记的共激活肽以改善测定信号。简而言之，将化合物在dmso中连续稀释，然后以1∶10稀释度转移到测定缓冲液(thermofisher目录号pv4295+5mmdtt)中。将10μl化合物一式两份地转移到96半面积黑色孔板(corning目录号3694)中。将5μl的er-lbd蛋白(测定缓冲液中的5nm原液；thermofisher目录号4542)添加到每个孔中。此外，还将测定缓冲液中的fluormonees2green(12nm)和铽标记的抗gst单克隆抗体(mab)(8nm；thermofisher目录号pv3550)的5μl制备好的原液添加到每个孔中。将板在室温(rt)下孵育4小时，并且然后使用envision多标记读板仪(perkinelmer#2104-0010)测量tr-fret发射比。使用四参数曲线拟合分析数据以生成ec50值。结果示于下表10中。实例76：抗tnf-α免疫偶联物的稳定性基质稳定性测试抗tnfα类固醇adc对在生理条件下过早释放小分子有效载荷的敏感性。在这些实验中，将adc在血浆(人、猴、小鼠或大鼠)或缓冲液中一式两份地稀释，并且在37℃、5％co2下孵育6天。将每个样品在时间0分钟并在6天期间的不同时间点猝灭。然后使用lc/ms/ms分析样品，并且与相应小分子的标准曲线进行比较。计算小分子有效载荷随时间的％最大释放。结果总结于下表11中。表11：抗tnfα类固醇adc的稳定性这些结果证明，抗tnfα类固醇adc在缓冲液和多种物种的血浆中是稳定的，并且观察到最少的小分子释放。蛋白水解稳定性将类固醇adc对通过蛋白酶处理释放其有效载荷的敏感性与使用偶联至鼠cd-19抗体的vcmcmmae药物接头产生的adc进行比较。将adc(平均dar为4)与组织蛋白酶b或蛋白酶k一起孵育，并且通过lc-ms在不同时间点(0、1、4、7和24小时)分析有效载荷释放。结果示于图1中，并且证明类固醇adc抗外源性组织蛋白酶介导的来自adc的有效载荷的释放。这与已知的有效载荷接头(mcvcmmae)adc形成对比，在其中mmae在组织蛋白酶处理时大量释放。此数据表明，与已知的adc相比，类固醇adc对循环中组织蛋白酶活性导致的过早有效载荷释放不敏感得多。实际上，仅用蛋白酶k观察到类固醇释放，蛋白酶k是显示广泛切割特异性的丝氨酸蛋白酶。这表明类固醇adc的抗体部分需要在类固醇接头切割之前显著地分解代谢，并且有效载荷释放可以限于可以发生adc的抗体支架的消化的环境，例如溶酶体。组织蛋白酶b消化在缓冲液(25mmtris、50mmnacl和5％甘油)中制备0.2mg/ml组织蛋白酶b(西格玛公司(sigma))的储备溶液。为了产生组织蛋白酶b的10μg/ml工作溶液，将5μl的0.2mg/ml组织蛋白酶b原液与95μl活化缓冲液(50mm乙酸钠ph5、1mmedta和5mmdtt)混合并在37℃下孵育15分钟。用于adc消化，将20μl的100ug/mladc和20μl组织蛋白酶b工作溶液与160μl稀释缓冲液(50mm乙酸钠、1mmedta)混合。将样品在37℃下振荡孵育，并且在0、1、4、7和24小时之后取出40μl等分试样。向每个等分试样中添加160μl猝灭溶液(0.1％甲酸；1∶1meoh∶mecn；100nm氨磺丁脲)，并且如前所述通过lc-ms/ms检测释放的小分子。蛋白酶k消化在去离子(di)水中制备5mg/ml蛋白酶k(西格玛)原液。通过将50μl的5mg/ml蛋白酶k与950μl稀释缓冲液(1xhbss和1mmedta)混合制备蛋白酶k的0.25mg/ml工作溶液。用于adc消化，将20μl的100ug/mladc和40μl蛋白酶k工作溶液与140μl稀释缓冲液混合。将样品在37℃下振荡孵育，并且在0、1、4、7和24小时之后取出40μl等分试样。向每个等分试样中添加160μl猝灭溶液(0.1％甲酸；1∶1meoh∶mecn；100nm氨磺丁脲)，并且如前所述通过lc-ms/ms检测释放的小分子。实例77：抗tnf-α免疫偶联物的体内稳定性在小鼠中评估类固醇adc对药物接头损耗的敏感性。使mp-ala-ala-类固醇与人igg1mab(平均dar4)偶联并在ph9下孵育以催化硫代琥珀酰亚胺环的开环水解。中和之后，将类固醇adc注射到小鼠中，并且通过lc-ms在7天内监测药物接头损耗的动力学。在这些实验中，将配制在磷酸盐缓冲盐水中的adc以5mg/kg静脉内给予15只雄性dba/1小鼠。在给药后1hr、24hr、72hr、168hr和240hr处死三只小鼠。收集edta全血并制备血清用于通过质谱法进行体内dar分析。血清样品预稀释基于通过总抗体配体结合测定测量的adc的总抗体浓度，将血清样品在马血清(生命技术公司(lifetechnologies)，16050-122)中稀释。基于终浓度的估计稀释到10-30μg/ml的范围，这适合于磁珠结合能力的上限。免疫亲和性亲和纯化在蛋白质lobind管(北美艾本德(eppendorfnorthamerica))中，将350μl马血清添加到100μl每种预稀释的adc血清样品中至总体积为450μl，然后添加4μg生物素-抗人fc抗体(2μl生物素-抗人，2mg/ml溶液)。通过在轨道振荡器上以900rpm振荡，将样品在室温下孵育2小时(hr)。对于每个血清样品，在lobind管中用pbs缓冲液中的0.1％tween(pbst)平衡50μl链霉亲和素包被的磁珠(皮尔斯公司(pierce)，目录号88817)浆液。通过将lobind管放置在磁架上将磁珠拉到lobind管的侧面之后，通过移液管移除含tween20的磷酸盐缓冲盐水(pbst)缓冲液。将与抗人捕获试剂孵育2hr之后的血清样品转移到含有平衡磁珠的lobind管中，并且在轨道振荡器上在室温下以900rpm孵育1hr。磁珠孵育之后除去血清，并且将磁珠用500μlpbst(3次)彻底洗涤，然后用milliq水中的500μl5％meoh(3次)洗涤。通过将磁珠与50％meoh/milliq水中的100μl0.5％甲酸一起孵育15分钟来释放磁珠结合的adc。纯化的adc的还原通过将10μl还原试剂(从购自赛默科技公司的粉末和2mph7.5tris缓冲液中的10mmedta新鲜制备的10mmtcep)添加到100μl样品中还原释放的adc并在37℃下孵育30分钟。lc/ms分析通过温控(5℃)ctc自动进样器将还原样品(10μl)注入agilent6550qtoflc/ms系统中。在watersc-4，3.5μm，2.1x50mmi.d.hplc柱上实现样品洗脱。流动相是：a：在水中的0.1％甲酸和b：在mecn中的0.1％甲酸；流速是0.45ml/min；并且将柱室维持在40℃下。hplc梯度如下：在配备有以阳离子模式操作的dualagilentjetstream电喷雾电离(esi)源的agilent6550四极杆飞行时间(安捷伦科技公司(agilenttechnology)，圣克拉拉，加利福尼亚州)上进行还原的adc的高分辨率ms分析。以ms范围高达3,200m/z的扩大的动态范围(2ghz)模式操作质谱仪。将初级esi源用于lc/ms分析，并且将次级esi探针用于在922.009798m/z下输注校准溶液以实现实时ms校准。每天校准质谱仪。在日常操作中分析物相对于理论质量的典型质量误差小于±5百万分率。使用masshunterqualbrowserbuild5.0处理ms数据。ms谱解卷积使用masshunterbioconfirm软件包中的最大熵方法对多个带电离子质谱进行解卷积以得到中性分子量谱。将解卷积峰的强度用于计算dar。从解卷积ms谱计算dar值基于以下等式使用解卷积ms峰强度计算dar值：来自轻链(lc)的dar值：lcdar＝(2×lc^的峰强度)/((lc的峰强度+lc^的峰强度))lc和lc^分别是带有零个和一个药物接头的轻链。来自重链(hc)的dar值：hcdar＝2×(hc^的峰强度+2×hc^^的峰强度+3×hc^^^的峰强度)/(hc的峰强度+hc^的峰强度+hc^^的峰强度+hc^^^的峰强度)hc、hc^、hc^^和hc^^^分别是带有零个、一个、两个和三个药物接头的重链。总dar＝lcdar+hcdar结果结果示于图2中。此实例展现出在7天内从类固醇adc观察到药物接头的最小损耗。实例78：人和小鼠跨膜tnf-αgre报告基因细胞系的产生为了产生亲本细胞系，将k562细胞以500,000个细胞/孔接种到含2ml完全生长培养基(rpmi、10％fbs、1％l-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠和1％memneaa)的6孔培养皿(costar：3516)上，在37℃、5％co2下持续24小时。第二天，将1.5μg的pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro](promega：e316)、1.5ugpgl4.75[hrluc/cmv](promega：e639a)和3μl的plus试剂(invitrogen：10964-021)稀释到244ulopti-mem(gibco：31985-070)中并在室温下孵育15分钟。pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro]载体含有mmtvltr(鼠乳腺肿瘤病毒长末端重复)，其驱动荧光素酶报告基因luc2p响应于几种核受体(如糖皮质激素受体和雄激素受体)的活化而转录。pgl4.75[hrluc/cmv]载体编码荧光素酶报告基因hrluc(海肾(renillareniformis))并且设计用于高表达和减少异常转录。孵育之后，将稀释的dna溶液与1∶1lipofectamineltx溶液(invitrogen：94756)(13.2μl+256.8μlopti-mem)一起预孵育，并且在室温下孵育25分钟以形成dna-lipofectamineltx复合物。孵育之后，将500μl的dna-lipofectamine复合物直接添加搭含有细胞的孔中。将k562细胞在37°、5％co2下转染24小时。孵育之后，将细胞用3ml的pbs洗涤，并且用含有125μg/ml潮霉素b(invitrogen：10687-010)的完全生长培养基选择两周。产生“k562pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro]_pgl4.75[hrluc/cmv]”细胞。为了产生鼠跨膜tnf-αgre报告基因细胞系，将亲本细胞k562pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro]_pgl4.75[hrluc/cmv]以500,000个细胞/孔接种到含2ml完全生长培养基(rpmi、10％fbs、1％l-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠和1％memneaa)的6孔培养皿(costar：3516)上，在37℃、5％co2下持续24小时。第二天，将编码未标记小鼠tnf的3μg的mfl_tnfadna(origene：mc208048)和3μl的plus试剂(invitrogen：10964-021)稀释到244ulopti-mem(gibco：31985-070)中并在室温下孵育15分钟。孵育之后，将稀释的dna溶液与1∶1lipofectamineltx溶液(invitrogen：94756)(13.2ul+256.8ulopti-mem)一起预孵育，并且在室温下孵育25分钟以形成dna-lipofectamineltx复合物。孵育之后，将500μl的dna-lipofectamine复合物直接添加搭含有细胞的孔中。将亲本k562pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro]_pgl4.75[hrluc/cmv]细胞在37℃、5％co2下转染24小时。孵育之后，将细胞用3ml的pbs洗涤，并且用含有125μg/ml潮霉素b(invitrogen：10687-010)和250μg/mlg418(gibco：10131-027)的完全生长培养基选择两周。产生“k562小鼠fl-tnfagre(pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro])”细胞。为了产生人跨膜tnf-αgre报告基因细胞系，用质粒htnfδ1-12c-mycpcdna3.1(-)质粒构建体转染亲本细胞k562pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro]_pgl4.75[hrluc/cmv]。此质粒是编码tace抗性跨膜tnf(即缺少氨基酸77-88的seqidno：1)的pcdna3.1(thermofisher目录号v79020)。(参见perezc等人cell[细胞]63(2)：251-8(1990)，其讨论了tace抗性跨膜tnf。)然后将这些细胞系用于后续实例中描述的tnf-α报道基因测定中。实例79：抗tnf-α免疫偶联物在gre跨膜tnf-α报告基因测定中的活性将k562亲本gre(pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro])细胞和k562mfl-tnf-a或htnfδ1-12gre(pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro])细胞以50,000个细胞/孔铺板在96孔组织培养物处理的白色板(costar：3917)上的50μl测定培养基(rpmi、1％csfbs、1％l-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠和1％meaa)中。将细胞用25μl的测定培养基中的3x连续稀释的鼠或人抗tnf-α抗体药物偶联物、类固醇化合物或单独的培养基处理并且在37℃、5％co2下孵育48小时。孵育48小时之后，将细胞用75μl的dual-glo荧光素酶测定系统(promega-e2920)处理10分钟，并且使用topcount(珀金埃尔默公司)分析发光。使用四参数曲线拟合分析数据以生成ec50值。将％最大活化相对于被认为是最大活化的100nm地塞米松标准化。使用鼠tnf-α细胞系的结果示于下表12中，并且使用人tnf-α细胞系的结果示于下表13中。在下表12中，a是指8c11。在下表13中，a是指阿达木单抗(seqidno：66和73)。如前所述(参见adc分析程序)，通过sec测定百分比(％)单体。实例80：多种抗人tnf-α免疫偶联物在gre跨膜tnf-α报告基因测定中的活性抗人tnfα免疫偶联物的制备使用在实例36中的通用半胱氨酸偶联方案下突出显示的条件使所有蛋白质都与化合物编号99偶联。如下表14中所示，将半胱氨酸添加(下划线)工程化进抗tnf序列中以允许偶联。表14：用于免疫偶联物的抗人tnfα抗体的氨基酸序列1kronqvistj等人proteinengineering，design&selection[蛋白质工程，设计与选择]21(4)：247-255(2008)抗人tnfα免疫偶联物在gre报告基因测定中的活性在如实例79描述的条件下，测试抗人tnfα免疫偶联物(也称为抗人tnfαadc或抗htnfα类固醇adc)在k562亲本gre(pgl4.36[luc2p/mmtv/hydgro])和k562htnfδ1-12gre(pgl4.36[luc2p/mmtv/hydgro])细胞系中的活性。表15中示出的结果表明，所有测试的抗htnfα类固醇adc都展现出与其对亲本细胞系的活性无关的强力抗原依赖性活性。表15：抗人tnfαadc在人跨膜tnfagre报告基因测定中的体外活性(adc浓度针对mw和dar标准化)抗人tnfα免疫偶联物与人tnfα的结合使用抗人fc/抗人f(ab′)2捕获(用于除亲和体和奥左拉珠单抗adc之外的所有adc)或直接nhs/edc介导的胺偶联方法(仅用于奥左拉珠单抗adc)，在25℃下通过在biacoret200仪器(通用医疗集团)上进行的基于表面等离子体共振的测量来测定抗htnfα类固醇adc与重组可溶性tnfα三聚体的结合动力学。将大约10000ru的山羊抗人iggfc多克隆抗体(赛默飞世尔科技公司(thermofisherscientificinc.)，目录号31125)或山羊抗人f(ab′)2多克隆抗体(杰克逊免疫研究实验室公司(jacksonimmunoresearchlaboratories，inc.)，目录号109-006-006)在10mm乙酸钠(ph4.5)中稀释到5μg/ml，并且根据制造商的说明书和程序使用标准胺偶联试剂盒固定在cm5生物传感器芯片上。用1m乙醇胺封闭生物传感器表面上未反应的部分。对于直接胺偶联方法，将大约750ru的奥左拉珠单抗类固醇偶联物直接固定在cm5芯片上。在测定缓冲液hbs-ep+(10mmhepes(ph7.4)、150mmnacl、3mmedta、0.05％tween20)中进行芯片制备和结合动力学测量。对于捕获形式的结合动力学测量，每个测定循环由以下步骤组成：1)以0.5μg/ml的浓度并以5μl/min的流速捕获测试表面上的测试adc持续60s；2)将分析物(人tnfα或仅缓冲液)以50μl/min注射到参考和测试表面上持续300s，这之后以50μl/min监测解离600秒；3)通过将10mm甘氨酸-hcl(ph1.5)或100mmhcl(用于直接偶联的adc)注射到参考和测试表面上使捕获表面再生。对于直接胺偶联形式的结合动力学测量，仅进行步骤2)和步骤3)。在测定期间，所有测量都参考单独的空白表面(即没有捕获的测试抗体或固定的纳米抗体)，并且仅缓冲液注射用于双重参考。tnfα注射的浓度的范围分别为2倍稀释系列中的50nm至0.39nm。对数据进行处理并使用biacoret200评估软件整体拟合至1∶1结合模型，以确定结合动力学速率常数ka(m-1s-1)和kd(s-1)以及平衡解离常数kd(m)。进行两次独立实验。表16中报告的值是来自这些实验的平均值。表16：抗htnfα类固醇adc与人tnfα的结合亲和力(nd＝未测定)实例81：抗htnfα类固醇adc在脂多糖刺激的人pbmc细胞因子释放测定中的活性原代人外周血单核细胞(pbmc)购自生物专业公司(biologicalspecialtycorporation)(目录号214-00-10)，在50mlpbs中洗涤，重悬于含5％dmso的fbs中，等分并在液氮中冷冻保存直至使用。将pbmc解冻，重悬于补充有2％fbs和1％青霉素-链霉素的rpmi中，并且铺板在细胞测定板(costar#3799)中。将细胞与不同浓度的抗htnfα类固醇adc在37℃和5％co2下一起孵育4小时。然后用100ng/mllps刺激细胞过夜。第二天，将板以1000rpm旋转5分钟，并且将100μl上清液培养基直接转移到另外的96孔板中并分析il-6(msd，#k151akb)和il-1β(msd，#k151agb)浓度。使用非线性回归将剂量响应数据拟合至s形曲线，并且借助于graphpad5.0(格拉夫派得软件公司(graphpadsoftware，inc.))计算ic50值。表17中示出的结果证明，抗htnfα类固醇adc在抑制促炎细胞因子il-6和il-1β从活化的原代免疫细胞中释放方面具有强力活性。表17：抗人tnfαadc在lps刺激的人pbmc细胞因子释放测定中的体外活性(n＝2)实例82：在l929细胞中抗tnf-α免疫偶联物在tnfa诱导的细胞毒性测定中的活性l929是通过用放线菌素d预处理致敏的鼠非整倍体纤维肉瘤细胞系。用tnfa处理启动细胞凋亡和随后的细胞死亡。使用0.05％胰蛋白酶收获对数期的l929细胞，用d-pbs洗涤两次并通过cedex计数。将细胞以1e6个细胞/ml重悬于含有4μg/ml放线菌素d的测定培养基中，并且向所有孔中添加50μl。将抗鼠tnfα类固醇adc(与化合物71偶联的抗鼠tnfα8c11；也称为抗鼠mtnfα类固醇adc)抗鼠tnfmab(8c11)在测定培养基中稀释至4×浓度，并且进行连续1∶3稀释。将小鼠tnfα稀释至600pg/ml的4x浓度。将抗mtnf类固醇adc和抗mtnfmab(125μl)以1∶2稀释方案添加到mtnfα(125μl)中，并且允许伴随轻轻振荡在室温下孵育1小时。将抗体/mtnfα(或adc/mtnfα)混合物一式三份地以50μl/孔添加到孔中。将板在37℃、5％co2下孵育20小时。为了量化活力，将10μl的wst-1试剂(roche目录号11644807001)添加到孔中。将板在测定条件下孵育3.5小时，以500×g离心，并且将75μl上清液转移到elisa板(costar目录号3369)中。使用spectromax190elisa酶标仪在od420-600nm下读板。对数据进行分析，并且使用graphpadprism5中的s形剂量响应(可变斜率)拟合计算ic50值。抗mtnfα类固醇adc具有与未偶联的抗mtnfαmab(ic501.5nm)相当的中和效力(ic501.9nm)。在上述条件下测试抗人tnfα免疫偶联物的中和活性。结果示于表18中，并且表明测试的抗人tnfα免疫偶联物展现出强力的人tnfα中和。表18：在l929细胞中抗htnfα类固醇adc对人tnfα诱导的细胞毒性的中和效力(nd＝未测定)实例83：抗mtnf-α类固醇adc与小鼠fcγ受体的结合使用基于spr(表面等离子体共振)的biacoret200仪器(通用医疗集团)评估抗mtnf-α类固醇adc(与化合物71偶联的抗mtnf8c11)和抗mtnf-αmab与重组小鼠fcgr(全部来自r&d系统公司(r&dsystems))的结合。将fcgr直接固定在两个、三个和/或四个cm5型sbiacore芯片的流动池表面上，以达到约1000-2000ru(共振单位)的密度。将每个biacore芯片中的一个流动池的空白修饰表面用作参考表面。每个实验由缔合阶段和解离阶段组成。缔合阶段由以50ul/min的流速以及4000nm、2000nm、1000nm、500nm、250nm、125nm、62.5nm、31.25nm和0nm(对于fcgriib和fcgriii)与100nm、50nm、25nm、12.5nm、6.25nm、3.13nm、1.56nm和0nm(对于受体i和iv)的浓度滴定所有流动池上的亲本mab和adc组成。解离阶段由流速为50ul/min的运行缓冲液(hbs-ep+，ph7.4，通用医疗集团)的连续流动组成。监测缔合阶段和解离阶段各5min(受体i和iv)或1min(受体ii和iii)。在每个结合循环之后，用流速为100ul/min的100mmhcl的5s脉冲使芯片表面再生。使用biacore评估软件将原始数据拟合至1∶1(fcgri和iv)或稳态(受体iib和iii)结合模型。结果示于表19中。ka是缔合速率常数(1/ms)；kd是解离速率常数(1/s)；kd是平衡解离常数(m)。表19：抗tnf-α免疫偶联物与小鼠fcγ受体的结合亲和力实例84：抗mtnf-α类固醇adc在接触性超敏反应模型中的活性在急性接触性超敏反应模型中评估抗mtnfα类固醇adc，所述模型使用迟发型超敏反应(dth)(t细胞驱动的)通过施用致敏剂(异硫氰酸荧光素(fitc))引发急性皮肤炎症。通过减少耳肿胀的能力来测量抗mtnfα类固醇adc的功效。包括类固醇生物标志物皮质酮和前胶原1型n-末端前肽(p1np)作为读数，以分别评估抗mtnfα类固醇adc治疗对下丘脑-垂体-肾上腺(hpa)轴和骨转换的推定影响。耳肿胀在第0天，将小鼠全身麻醉并将腹部剃毛。使用微量移液器，通过表皮施用400ul的fitc溶液(在1∶1丙酮∶dbp中的1.5％溶液)在腹部上致敏小鼠。6天后，在用fitc耳激发前1小时向小鼠给药媒介物或治疗剂。对于耳激发，将小鼠全身麻醉并且通过在右耳上施用20μlfitc进行激发。激发后24小时，将小鼠全身麻醉，并且通过卡尺测量其耳厚度。计算激发耳与未激发耳之间的差异。耳激发后72小时，给小鼠以1mpkip注射acth，并且在acth后30min进行末端采血。收集血浆并且分析p1np、皮质酮、游离类固醇和大分子水平。释放的游离类固醇和内源性皮质酮的量化在8种不同浓度水平下，在终浓度从0.03nm至0.1μm的小鼠血浆中制备类固醇的校准曲线。在pbs缓冲液中的70mg/ml牛血清白蛋白溶液中制备范围从0.3nm至1μm终皮质酮浓度的皮质酮校准曲线。将含0.1％甲酸的160μlmecn溶液添加到40μl研究血浆样品或校准标准品中。将上清液用蒸馏水稀释，并且注入30μl最终样品溶液用于lc/ms分析。在连接到shimadzuac20hplc系统的absciex5500三重四极杆质谱仪上量化释放的游离类固醇和皮质酮，所述系统与以阳离子模式操作的电喷雾电离源相接。使用watersxbridgebehc18，2.1x30mm，3.5μm柱进行色谱分离。流动相a是在milliqhplc水中的0.1％甲酸，并且流动相b是在mecn中的0.1％甲酸。从0.6至1.2分钟施加从2％流动相b至98％流动相b的线性梯度。总流动时间是2.6min，流速为0.8ml/min。质谱仪在源温度为700℃下以正mrm模式操作。血浆p1np的量化在基于蛋白质胰蛋白酶消化的lc/ms平台上量化血浆p1np。通过添加mecn/0.1m碳酸氢铵/dtt混合物使血浆样品部分沉淀并完全还原。收集上清液并且通过添加碘乙酸烷基化。通过胰蛋白酶消化烷基化蛋白质，并且通过lc/ms分析所得胰蛋白酶肽。通过使用掺入马血清(非干扰替代基质)中的合成胰蛋白酶肽产生校准曲线。将稳定的同位素标记的侧翼肽(在胰蛋白酶肽的两个末端上有3-6个氨基酸延伸)用作mecn/dtt蛋白质沉淀混合物中添加的内标，以使消化效率和lc/ms注射标准化。使用columnexchromentabb-c18，2.1x150mm，5μm柱进行色谱分离。流动相a是在milliqhplc水中的0.1％甲酸，并且流动相b是在mecn中的0.1％甲酸。从0.6至3min施加从2％流动相b至65％流动相b的线性梯度。总流动时间是8min，流速为0.45ml/min。absciex4000qtrap质谱仪在源温度为700℃下以正mrm模式操作，以量化p1np。血浆中总adc的量化使用mesoscalediscovery(msd)平台通过配体结合测定来测量总抗体(adc和骨架mab)的浓度。将生物素标记的小鼠tnf用作抗mtnfα类固醇adc的捕获试剂，并且使用sulfo-tag偶联的山羊抗小鼠检测抗体进行检测。通过在匹配基质中连续稀释adc分子产生校准曲线，并且使用qc样品来鉴定测定。结果结果示于下表20中：表20：抗mtnfα类固醇adc对chs炎症模型中耳肿胀和类固醇生物标志物的活性的比较这些结果证明，抗mtnfα类固醇adc可以获得与小分子类固醇治疗相当的有效响应，同时避免对皮质酮和p1np产生不良影响。进行另外的接触性超敏反应(chs)研究以解决是否需要将类固醇有效载荷与抗tnfmab偶联以提高功效。根据上述方案，向小鼠i.p.给药一次媒介物、抗mtnfαmab(10mpk)、抗mtnfα类固醇adc(10mpk)(化合物编号139)或与等同量的小分子类固醇共同给药(在单次i.p.注射中同时递送)的抗mtnfαmab以匹配adc化学计量的混合物。对于10mpk剂量的dar为4的抗mtnfα类固醇adc，将其计算为4μg小分子类固醇(化学品编号42)。图9中示出的结果证明，当与抗mtnfαmab和小分子类固醇的组合或单独的抗mtnfαmab相比时，抗mtnfα类固醇adc治疗在减少耳炎症方面具有显著增加的功效。实例85：抗mtnf-α类固醇adc在胶原诱导的关节炎中的活性在胶原诱导的关节炎(cia)关节炎模型中评估抗mtnfα类固醇adc(化合物编号137)影响疾病的能力。在这些实验中，雄性dba/1j小鼠获自杰克逊实验室(jacksonlabs)(巴港，缅因州)。使用6至12周龄的小鼠。将所有动物在12小时光照/黑暗循环下保持在恒定温度和湿度下，并且随意喂食啮齿动物食物(labdiet5010pharmaserv，弗雷明汉，马萨诸塞州)和水。abbvie是aaalac(实验动物护理评估和认证协会(associationforassessmentandaccreditationoflaboratoryanimalcare))认可的，并且所有程序都得到了机构动物护理和使用委员会(institutionalanimalcareandusecommittee，iacuc)的批准并由主治兽医监督。监测体重和状况，并且如果展示出＞20％体重减轻，则对动物实施安乐死。用含有溶于0.1n乙酸中的100μg的ii型牛胶原(md生物科学公司(mdbiosciences))和200μg热灭活的结核分枝杆菌h37ra(完全弗氏佐剂，difco，劳伦斯，堪萨斯州)的100μl乳液在尾根部皮内(i.d.)免疫雄性dba/j小鼠。用胶原免疫后21天，用pbs中的1mg酵母聚糖a(西格玛公司，圣路易斯，密苏里州)对小鼠进行ip加强免疫。加强免疫后，每周监测小鼠的关节炎3至5次。使用dyer弹簧卡尺(dyer310-115)评估后爪的爪肿胀。在疾病的第一临床体征的第24天和第28天之间征募小鼠，并且将其分进具有相同关节炎严重程度的组中。在征募时开始早期治疗性处理。向动物口服(p.o.)给药一次在0.5％hpmc/0.02％tween80媒介物中的类固醇(化合物编号3)(10mpk)或腹膜内(i.p.)给药一次0.9％生理盐水中的抗mtnfαmab(10mpk)(8c11)或抗mtnfα类固醇adc(10mpk)(化学品编号137)。在给药后24小时和72小时，通过尾部切口收集血液用于抗体暴露。在终末时间点收集爪用于组织病理学。在终末时间点通过心脏穿刺收集血液用于全血细胞计数(sysmexxt-2000iv)。通过方差分析确定统计学显著性。结果示于图3中，并且证明与单独的抗mtnfαmab或小分子类固醇相比，单剂量的抗mtnfα类固醇adc通过改善爪肿胀约6周可以展示出延长的作用持续时间。在旨在解决抗mtnfα类固醇adc的tnf靶向功能的单独研究中，向动物i.p.给药一次抗mtnfαmab(10mpk)或抗mtnfα类固醇adc(10mpk)(化学品编号145)或同种型类固醇adc(10mpk)(化合物编号224)：所述同种型类固醇adc识别在小鼠中不表达的抗原-鸡蛋卵白蛋白。两种adc都具有相同的药物负荷。小分子类固醇(3mpk)每日口服给药一次(q.d)。结果示于图10中，并且证明单剂量的抗mtnfα类固醇adc与21天期间每天给药的小分子类固醇具有相同的功效。单剂量的非靶向同种型类固醇adc仅具有部分功效，类似于在相同时间范围内单独的抗mtnfmab。百分比表示与媒介物相比的％抑制。在整个研究过程中对动物体重的评估(图11)揭示除了抗mtnfα类固醇adc组之外的所有处理组都减轻了体重。相比之下，抗mtnfα类固醇adc处理的小鼠在整个21天研究中展示出正常的体重增加。实例86：多种抗mtnf-α类固醇adc在胶原诱导的关节炎中的活性在小鼠关节炎模型中测试几种具有不同类固醇有效载荷或药物：抗体比(dar)的抗mtnfα类固醇adc的功效。根据实例85中概述的程序进行研究。结果示于下表21中。表21：抗mtnfα类固醇adc在关节炎模型中的功效实例87：抗htnf-α免疫偶联物在人tnf转基因tg1278tnf敲除胶原抗体诱导的关节炎小鼠模型中的活性在人tnfα转基因关节炎小鼠模型中评估抗人tnfαadc的功效。如前所述的(moorea等人jtranslmed[转化医学杂志]12(1)：285(2014))使用人tnf转基因tg1278tnf敲除小鼠实施胶原抗体诱导的关节炎(caia)模型(moore，arjtranslmed[转化医学杂志]12：285(2014))。在第0天，向小鼠腹膜内(i.p.)给予8mg靶向ii型胶原(arthritomabt)的不同表位的单克隆抗体混合物。在第3天，向小鼠i.p.注射10μglps来增强疾病的病理。从研究的第3天开始至第14天每天评估动物的关节炎评分。每组使用8只雄性小鼠，并且一周两次i.p.给予试验物或pbs媒介物持续两周。结果示于图4中，并且证明与抗人tnfαmab(阿达木单抗)相比，抗人tnfαadc可以显著降低疾病评分。实例88：抗mtnfα类固醇adc对峰值炎症的活性进行小鼠cia实验以确定抗mtnfα类固醇adc对具有峰值炎症的动物的功效。对于后期治疗剂给药，在疾病的第一临床体征时征募小鼠，并且在征募后6天给药。在疾病的第7天在向所有其他组给药时处死一组动物，以通过微型计算机断层摄影术(μct)和组织学分析提供关节炎变化的基线。在第6天向所有动物给药一次媒介物(0.9％生理盐水)、抗mtnfαmab(10mpk)(8c11)或抗mtnfα类固醇adc(10mpk)(化学品编号145)并且在第21天处死。收集关节炎后爪并且进行μct分析。然后将相同的爪用于组织学评估。在实验结束时，通过心脏穿刺收集全血以评估全血细胞计数(cbc)。微型计算机断层摄影术(μct)在胫骨/腓骨处完整地取出后爪并固定在10％福尔马林中。使用各向同性体素和300毫秒积分时间，在高分辨率设置(1000次投射/180°，在2048x2048像素重建下)下在55kvp、145μa下通过μct(scancomedicalag，micro-ct40)扫描爪。围绕感兴趣的区域从胫骨接合处延伸到踝部手动绘制100个切片(1.8mm)的圆柱形轮廓。利用0.8西格玛高斯(sigmagauss)通过scanco软件进行评估，上阈值为1000并且下阈值为320。组织学评估将来自处理的小鼠的后爪浸没固定在10％中性缓冲福尔马林中，并且在calrite溶液中部分脱钙48小时，以允许修剪跗骨的外侧和内侧边缘。然后将爪放回calrite中约48小时以完成脱钙。将样品常规处理，包埋在石蜡的矢状平面中，切成5微米并用苏木精和曙红染色。使用0-4标度用显微镜评估载玻片是否存在炎症/血管翳形成、嗜中性粒细胞浸润、骨侵蚀和软骨损伤：0＝不存在，1＝轻度，2＝中度，3＝明显，4＝严重。图12中示出的结果证明，单剂量的抗mtnfα类固醇adc可以逆转已确立的疾病并且将爪肿胀减少至接近基线。相比之下，单剂量的抗mtnfαmab对炎症具有最小作用。如通过μct测量的治疗对跗骨流失的影响示于图13中。结果证明，与单独的抗mtnfαmab相比，在炎症峰值时给予的单剂量的抗mtnfα类固醇adc能够显著抑制疾病介导的关节骨侵蚀。处理的cia小鼠的关节的组织学评估结果示于图14-17中。它们证明，相对于年龄匹配的媒介物对照，到第21天，在峰值疾病时给予的单剂量的抗mtnfα类固醇adc使得炎症、血管翳形成、骨侵蚀和软骨损伤显著减少(p＜0.001)，并且疾病水平与在基线(媒介物d6)处在对照中观察到的水平相当。在评估的六个爪中的两个中，与在第6天基线(治疗前)小鼠和第21天媒介物处理的小鼠中100％的发病率相比，在第21天在抗mtnfα类固醇adc处理的动物的跗骨/趾骨关节中没有检测到疾病。相比之下，相对于在d21时的年龄匹配的媒介物对照，在峰值疾病下单剂量的抗mtnfαmab不抑制炎症、骨侵蚀、血管翳形成或软骨破坏。疾病水平比基线对照更严重，并且观察到炎症改善的轻微趋势。分析全血以评估治疗中外周血细胞亚群的变化。图18-23中示出的结果证明，用单剂量的抗mtnfα类固醇adc可以解决在患病动物中观察到的一些外周血细胞群的增加。用抗mtnfα类固醇adc处理观察到总体白细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞的统计学上显著的减少。实例89：抗mtnf-α类固醇adc和抗cd163adc的比较为了证明抗tnf免疫偶联物在治疗炎性疾病中的增强的治疗功效，我们将其活性与靶向血红蛋白清道夫受体cd163的adc进行了比较，一种在文献中描述的具有靶向抗炎功能的糖皮质激素免疫偶联物方法(graversennjh等人的pct国际申请wo2011039510a2；graversenjh等人，mol.ther.[分子治疗]20(8)：1550-8(2012))。小鼠cd163gre报告基因细胞系的产生类似于实例78中描述的，但是用cho-k1细胞代替k562细胞，产生亲本细胞系。然后在实例78中描述的条件下用编码小鼠cd163的质粒(origene目录号mr216798)转染所得亲本细胞系chopgl4.36[luc2p/mmtv/hygro]_pgl4.75[hrluc/cmv]。使用所得细胞系chomcd163gre(pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro])测试抗mtnf-α和抗小鼠cd163免疫偶联物(也称为抗mcd163免疫偶联物或抗mcd163类固醇adc)的体外活性。抗小鼠cd163免疫偶联物的制备从如所述的克隆3e10b10的vh和vl序列(来自pct国际申请wo2011/039510a2的seqidno：87/88)产生嵌合大鼠抗小鼠cd163migg2a/k抗体。使用在实例36中的通用半胱氨酸偶联方案下突出显示的条件使此抗体与化合物编号99偶联，以得到4的药物：抗体比(dar)。抗小鼠cd163免疫偶联物在小鼠cd163gre报告基因测定中的活性在实例79中描述的条件下测试抗小鼠cd163免疫偶联物对chomcd163gre(pgl4.36[luc2p/mmtv/hygro])细胞系的活性。包括抗mtnfα类固醇adc(化学品编号145)作为阴性对照。表22中的结果证明抗小鼠cd163免疫偶联物(化学品编号223)：在小鼠cd163gre细胞系上显示出与抗mtnfα类固醇adc无关的抗原依赖性活性。表22抗小鼠cd163免疫偶联物在小鼠胶原诱导的关节炎中的活性在ra的胶原诱导的关节炎(cia)模型中评估抗小鼠cd163类固醇免疫偶联物影响爪肿胀的能力。还在同一研究中评估与抗mcd163类固醇adc具有相同的药物-接头和dar的对照抗mtnfα类固醇adc(化合物139)，并且还包括两种adc的亲本mab作为处理组。根据实例85中概述的程序进行实验。结果示于图24中，并且证明虽然抗mcd163类固醇adc在单剂量处理后的最初几天内最初减少了爪肿胀，但是这种作用是短暂的。相比之下，单剂量的抗mtnfα类固醇adc足以在整个研究期间完全抑制炎症。应当理解，具体实施方式部分而不是
发明内容和摘要部分旨在用于解释权利要求。
发明内容和摘要部分阐述了如诸位发明人所考虑的本披露的一个或多个但不是全部示例性实施例，并且因此并不旨在以任何方式限制本披露和所附权利要求。上文已经借助于示出指定功能及其关系的实现的功能构建块描述了本披露。为了便于描述，本文任意定义了这些功能构建块的边界。可以定义替代边界，只要适当地执行指定功能及其关系即可。具体实施方式的前述描述将如此充分地揭示本披露的一般性质，使得其他人可以在不背离本披露的一般概念的情况下通过应用本领域技术范围内的知识无需过度实验而容易地修改和/或调整此类具体实施例的多种应用。因此，基于本文给出的教导和指导，这些调整和修改旨在落入所公开实施例的等效物的含义和范围内。应理解，本文中的措辞或术语是出于描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。披露的广度和范围不应受任何上述示例性实施例的限制，而应仅根据所附权利要求及其等效物来限定。当前第1页12