一种含有头孢类抗生素、糖皮质激素的复方的吸入制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种含有头孢类抗生素、糖皮质激素的复方的吸入制剂和用途，头孢类抗生素制成吸入剂，可以以更低的剂量治疗肺部细菌感染，同时对哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治疗效果。
【专利说明】一种含有头孢类抗生素、糖皮质激素的复方的吸入制剂
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种含有头孢类抗生素、糖皮质激素的复方的吸入制剂和用途。
【背景技术】：
[0002] 哮喘、慢性阻塞性肺炎均属于呼吸道炎症造成的气流受限疾病，近年来随着吸烟、 空气、过敏源增加等的影响，发病率逐年提高,上述疾病患病人数多，死亡率高，社会经济负 担重，已成为影响人类健康的重要的公共卫生问题。目前治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎的治疗 主要是以吸入剂为主，复方药物则主要以糖皮质激素、肾上腺素 β 2-受体激动剂为主。目 前还没有发现抗细菌药物尤其是青霉素类抗生素在治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻 塞性肺炎中的使用。
[0003] 糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自 身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气 管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤 的综合治疗。
[0004] 中国文献"吸入性激素药代学和药效学"（王长征，实用医院临床杂志，2007年1 月第4卷第1期，16-18)指出，吸入类激素（ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环 索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性 和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是 仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等 不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS (次大剂量）还不能有效地控制多数中重度哮 喘。
[0005] 头孢类抗生素是一种分子中含有头孢烯的半合成抗生素，属于β -内酰胺类抗 生素，可以由7-氨基头孢烷酸（7-ACA)、7-氨基去乙酰氧基头孢烯酸（7-ADCA)与7-氨 基-7-甲氧基头孢烯酸等结构经化学修饰而制得。
[0006] 头孢类抗生素药物因具有抗菌作用强、耐β-内酰胺酶、临床疗效高、毒性低、过 敏反应较青霉素少等优点在临床上得到广泛的应用。但随着头孢类药品应用的范围越来越 广其引起的过敏反应案例也越来越多，过敏反应给患者带来很大的危害，轻则产生药疹， 重则发生过敏性休克，甚至危及生命。因此，解决抗生素过敏原因，提高用药安全有着非 常积极的意义。
[0007] 过敏反应是抗原抗体反应，引起过敏反应必须要有致敏原。而头孢菌素药物本身 不引起过敏反应，只有与蛋白或多肽等大分子载体结合或头孢菌素本身在生产、贮存使用 过程中聚合成高分子杂质，成为全抗原，诱导机体产生IgE抗体，从而导致速发型过敏反 应。头孢菌素高分子杂质有外源性和内源性两种，外源性一般来源于早期头孢菌素的生 产，是通过发酵工艺形成杂质，是其主要致敏原。近年来通过半合成生产工艺的改进分离 提纯，产品中外源性杂质已日趋减少。而内源性杂质是源于头孢菌素自身聚合的产物。聚 合物可来自生产过程，也可在贮存中形成，甚至使用过程中B-内酰胺环开环自身聚合， 生成的高分子聚合物，这些聚合物可引起过敏反应。有文献证明4种头孢菌素（如头孢噻 肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶）中分离收集到能引发动物过敏反应的基本无抗菌活性 的高分子聚合物。《中国药典》（2010版）也将头孢类抗生素中的聚合物作为药物的重要检 测指标进行检测，检测头孢菌素中的高分子杂质含量对于过敏反应的出现具有一定的指导 意义。
[0008] 头孢类抗生素药物的主要给药途径是口服或者注射，也可以将通过雾化吸入治疗 肺部细菌感染引起的疾病，但是这种雾化吸入存在较为明显的缺点，首先是雾化吸入需要 较长时间，而头孢类抗生素在水中放置时间较长，会增加过敏物质出现。其次是喷出的雾气 有一定压力，阻止口腔周围空气进入呼吸道，使吸入气体氧分压较低，第三是哮喘、慢性阻 塞性肺疾病患者肺功能较差，而超声雾化吸入的雾低温度低，吸入后易导致小气道痉挛，使 患者出现胸闷、呼吸困难症状，第四是雾化后药物粒径控制准确，大量药物在面部、口腔粘 膜等部位沉积，在支气管、肺部等目标部位沉积较少，造成不良反应增加，药物利用度较少， 易分解，疗效较差，第五是使用不便，大部分药物具有不良口味，病人的顺受性较差，所以在 日常治疗中抗细菌的药物尤其是头孢类抗生素一般不采用雾化吸入。
[0009] 哮喘、慢性阻塞性肺炎均属于呼吸道炎症造成的气流受限疾病，近年来随着吸烟、 空气、过敏源增加等的影响，发病率逐年提高,上述疾病患病人数多，死亡率高，社会经济负 担重，已成为影响人类健康的重要的公共卫生问题。目前治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎的治疗 主要是以吸入剂为主，复方药物则主要以糖皮质激素、肾上腺素 β 2-受体激动剂为主。目 前还没有发现抗细菌药物尤其是头孢类抗生素在治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞 性肺炎中的使用。
【发明内容】
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[0010] 我们惊奇的发现头孢类抗生素制成吸入剂，可以以更低的剂量治疗肺部细菌感 染，同时对哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治疗效果。
[0011] 一种可吸入药物组合物，其特征是由一种头孢类抗生素、一种糖皮质激素作为活 性成分及其一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。
[0012] 所述头孢类抗生素为头孢噻吩钠、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头 孢硫脒、头孢克洛、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林、头孢替唑、头孢呋辛酯、头孢 呋辛钠、头孢孟多、头孢替安、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢甲 肟、头孢匹胺、头孢替坦、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢地秦、头孢布坦、头孢地尼、头孢特 仑、头孢拉奈、拉氧头孢、头孢布烯、头孢米诺、头孢罗齐、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑南及 其可药用的盐中的一种或几种。
[0013] 所述头孢类抗生素优选为头孢噻吩钠、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉 定、头孢克洛、头孢哌酮、头孢呋辛酯、头孢呋辛钠、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑 肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢吡肟、头孢匹罗及其可药用的盐中的一种或几种。
[0014] 所述糖皮质激素为环索奈德、氟替卡松、莫米松、布地奈德、倍氯米松、曲安奈德、 甲泼尼龙、曲安西龙、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松或其酯、盐中的 一种或几种，优选为环索奈德、氟替卡松、莫米松、布地奈德、倍氯米松、曲安奈德或其酯、盐 中的一种或几种。所述糖皮质激素的酯为醋酸酯、丙酸酯、糠酸酯中的一种。所述糖皮质激 素的盐为磷酸钠盐、醋酸钠盐、琥珀酸钠盐中的一种。
[0015] 所述药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。
[0016] 所述活性成分的D90粒径为1?10 μ m，优选为1-7 μ m，更优选为4?6 μ m。
[0017] 所述的药物组合物为由一种头孢类抗生素、一种糖皮质激素作为活性成分及其一 种或几种适用于干粉吸入给药的药用辅料组成干粉吸入剂，优选头孢类抗生素 D90粒径为 1?10 μ m，优选为1-7 μ m，更优选为4?6 μ m。
[0018] 上述的药用辅料含有载体、附加剂中的一种或几种。
[0019] 上述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种，所述氨基酸为 甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种，所述糖类为单糖、二糖、衍生糖。所述单糖为甘露 醇、果糖、葡萄糖，所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖为八醋 酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸 海藻糖酯。
[0020] 上述载体还可以是糖类与卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种的组合。
[0021] 上所述载体还可以是乳糖。上述的乳糖优选为α -乳糖一水合物，β -无水乳糖， 无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖、无水乳糖中的一种或几种，优选乳糖为无水乳糖。
[0022] 上述的载体的平均粒径为20?80 μ m，优选平均粒径为35?45 μ m。
[0023] 上述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。其中所述表面 活性剂为泊洛沙姆，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，所述活性 成分的总和与载体的重量比为1 :〇. 1~2。
[0024] 所述活性成分的总和与载体的重量比为1 :0. 5~1。
[0025] 药物组合物为干粉吸入剂时，其特征是以单次或多次剂量的的方式分装为胶囊 剂。
[0026] 药物组合物为气雾剂时，其特征是所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾剂 的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。所述的抛射剂为氢氟烷烃类化合物中的一种或几 种。所述的抛射剂优选为1，1，1，2 -四氟乙烷（HFA134a)、l，1，1. 2, 3, 3, 3 -^b氟丙烷（HFA 227)中的一种或两种。所述的抛射剂优选为1，1，1，2-四氟乙烷（HFA134a)。所述附加剂 中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。所述溶剂为乙醇、丙二醇中的一种 或几种。所述药物组合物，其特征是配方为：作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-50%，以 及余量的抛射剂。
[0027] 上述的药物组合物在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎药物中的应用。
[0028] 上述的药物组合物在制备治疗肺部感染细菌药物中的应用。
[0029] 上所述的药物组合物，其特征是所述头孢类抗生素的剂量为0· 01-20mg/kg/天， 优选为 〇· 5-10mg/kg/ 天。
[0030] 所述的干粉吸入剂的制备方法为：将活性成分、药物辅料粉碎达到所需要的粒径 后进行混合。
[0031] 所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶 上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的 气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶
[0032] 或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷 后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。
[0033] 应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活 性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优 选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
[0034] 所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261. X中所公开气雾剂瓶 和阀门系统。
[0035] 所述的药物组合物在制备治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺疾病的药 物中的应用
[0036] 本专利中所说的药物的剂量以药物本身的重量计，不包括其盐或酯的重量，例如 头孢（G)钾lOOmg，实际上指的是头孢lOOmg，而不是头孢的钾盐100mg。
[0037] 本发明中的粒径为等效体积径，是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激 光法所测的直径为等效体积径。
[0038] D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意 义是粒径小于它的的颗粒数量占90%，该数值可以通过激光粒径仪进行检测。
[0039] 平均粒径是指中位径，可以用激光粒度仪检测。
【具体实施方式】
[0040] 本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用 流能磨（使用南京大学仪器厂QM-3A)的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。 喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器（如Buli Minispray，190型，德国或QW -500,锡山市林洲干燥机厂），将固体物料制成所需要的粒 径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以 为：进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为0. lcm，喷嘴空气流 速 800ml/min，进样速度 50mL/h。
[0041] 干粉吸入剂采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名： Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。干粉吸入剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用 时取出，装入吸入器(上海天平制药厂）使用。
[0042] 在实施例中，以下药物的组合，其中Pg/单位是指药物中最小的给药单位，如干粉 吸入剂是指μ 8/粒(胶囊型）或μ8/吸（多剂量)，气雾剂是指μ8/喷。D90粒径是指活性成 分2中的所有药物作为一个样品，其累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径，它的物理 意义是粒径小于它的的颗粒占90%。
[0043] 糖皮质激素药物（活性成分2)用流能磨微粉化，D90粒径见下表：
[0044]
【权利要求】
1. 一种可吸入药物组合物，其特征是由一种头孢类抗生素、一种糖皮质激素作为活性 成分及其一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述头孢类抗生素为头孢噻吩钠、头孢 氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫脒、头孢克洛、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙 腈、头孢匹林、头孢替唑、头孢呋辛酯、头孢呋辛钠、头孢孟多、头孢替安、头孢噻肟、头孢哌 酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢替坦、头孢克肟、头孢泊肟 酯、头孢地秦、头孢布坦、头孢地尼、头孢特仑、头孢拉奈、拉氧头孢、头孢布烯、头孢米 诺、头孢罗齐、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑南及其可药用的盐中的一种或几种。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述糖皮质激素为环索奈德、氟替卡松、 莫米松、布地奈德、倍氯米松、曲安奈德、甲泼尼龙、曲安西龙、氢化可的松、泼尼松、泼尼松 龙、地塞米松、倍他米松或其酯、盐中的一种或几种。
4. 如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其特征是所述药物组合物为干粉吸入剂或 气雾剂。
5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物为由头孢类抗生素作 为活性成分及其一种或几种适用于干粉吸入给药的药用辅料组成干粉吸入剂。
6. 如权利要求10所述的药物组合物，其特征是所述的药用辅料含有载体、附加剂中的 一种或几种。
7. 如权利要求4所述药物组合物，其特征是所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾 剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
8. -种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎药物中的应 用。
9. 一种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗肺部感染细菌药物中的应用。
10. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述头孢类抗生素的剂量为 0· 01_20mg/kg/ 天。
【文档编号】A61P31/04GK104208076SQ201310205792
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】孙亮, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司