含有抗细菌药物的复方吸入制剂的制作方法

含有抗细菌药物的复方吸入制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及含有抗细菌药物的复方吸入制剂的组分和用途，当微量抗细菌的药物与治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎的药物形成复方时产生较好的作用，尤其是在抗细菌的药物与糖皮质激素药物、抗胆碱药共同组成三方复方药物时疗效更加明显。
【专利说明】含有抗细菌药物的复方吸入制剂

【技术领域】：
[0001] 本发明涉及含有抗细菌药物的复方吸入制剂的组分和用途。

【背景技术】：
[0002] 抗细菌药物是对细菌具有抑制和杀灭作用物质的统称，主要是治疗细菌对哺乳动 物的感染。抗细菌药物的主要给药途径是口服或者注射，也可以将通过雾化吸入治疗肺部 细菌感染引起的疾病，但是这种雾化吸入存在较为明显的缺点，首先是产生的雾气主要为 水蒸汽，稀释空气后使氧分压降低，持续超声雾化吸入后，水蒸汽占据整个呼吸道，氧气无 法到达肺泡而导致患者缺氧，其次是喷出的雾气有一定压力，阻止口腔周围空气进入呼吸 道，使吸入气体氧分压较低，第三是哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者肺功能较差，而超声雾化 吸入的雾低温度低，吸入后易导致小气道痉挛，使患者出现胸闷、呼吸困难症状，第四是雾 化后药物粒径控制准确，大量药物在面部、口腔粘膜等部位沉积，在支气管、肺部等目标部 位沉积较少，造成不良反应增加，药物利用度较少，易分解，疗效较差，第五是使用不便，大 部分药物具有不良口味，病人的顺受性较差，所以在日常治疗中抗细菌的药物雾化吸入较 少米用。
[0003] 哮喘、慢性阻塞性肺炎均属于呼吸道炎症造成的气流受限疾病，近年来随着吸烟、 空气、过敏源增加等的影响，发病率逐年提高,上述疾病患病人数多，死亡率高，社会经济负 担重，已成为影响人类健康的重要的公共卫生问题。目前治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎的治疗 主要是以吸入剂为主，复方药物则主要以糖皮质激素、肾上腺素 β 2-受体激动剂为主。目 前还没有发现抗细菌药物在治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎中的使用。


【发明内容】
：
[0004] 我们惊奇的发现，当微量抗细菌的药物与治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎的药物形成 复方时产生较好的作用，尤其是在抗细菌的药物与糖皮质激素药物、抗胆碱药共同组成三 方复方药物时疗效更加明显。
[0005] 我们认为可能是由于抗细菌的药物对呼吸道细胞进行了某种影响，从而造成了其 他治疗呼吸道疾病的药物更易发生疗效。
[0006] 本发明提供了一种可吸入复方药物组合物，由糖皮质激素、抗胆碱药物、白三烯受 体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂、磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺素 β 2-受体激动剂、Η1受体拮抗 剂7类药物中的2-3种类别不同的药物与抗细菌药物作为活性成分，并且和一种或几种适 用于吸入给药的药用辅料组成。上述的药物组合物，所述的载体的平均粒径为30?40 μ m。
[0007] 上述的药物组合物，其特征在于药物组合物在制备治疗非微生物感染造成的哮 喘、慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用
[0008] 上述的药物组合物，其特征在于该组合物由糖皮质激素、肾上腺素 β 2-受体激动 齐U、抗细菌的药物作为活性成分，并且和一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。
[0009] 所述的药物组合物，含有糖皮质激素、抗胆碱药物、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞 膜稳定剂、磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺素 β 2-受体激动剂、HI受体拮抗剂中两种类别不同 的药物。
[0010] 所述的药物组合物，含有可吸入的药物为糖皮质激素、抗胆碱药物、白三烯受体拮 抗剂、肥大细胞膜稳定剂、磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺素 β 2-受体激动剂、H1受体拮抗剂中 的三种类别不同的药物。
[0011] 所述药物组合物，所述Η1受体拮抗剂为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替 利嗪、阿司咪唑、酮替芬、依巴斯汀、非索非那定、阿伐斯汀、甲喹吩嗪、咪唑斯汀及其盐中的 一种或几种，优选为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、依巴斯汀、咪唑斯汀、阿 伐斯汀、甲喹吩嗪、酮替芬及其盐酸盐、富马酸盐中的一种或几种。更优选为氯雷他定、地氯 雷他定、盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪中的一种或几种。
[0012] 所述药物组合物，所述糖皮质激素为曲安奈德、倍氯米松、氟替卡松、莫米松及其 酯、环索奈德或布地奈德中的一种或几种。
[0013] 所述药物组合物，所述抗胆碱药物为异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵中的一种。
[0014] 所述药物组合物，所述白三烯受体拮抗剂为扎鲁司特、普鲁司特、孟鲁司特、曲尼 司特中的一种。
[0015] 所述药物组合物，所述肥大细胞膜稳定剂为色甘酸钠、奈多罗米中的一种。
[0016] 所述药物组合物，所述磷酸二酯酶抑制剂为Rolipram, roflumilast、 Denbufylline 中的一种。
[0017] 所述药物组合物，所述肾上腺素 β 2-受体激动剂为沙丁胺醇、特布他林、非诺特 罗、丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗、西巴特罗、班布特罗、齐帕特罗、马布特罗、西布特罗、溴 布特罗、阿福特罗、茚达特罗及其可药用盐中的一种或几种。优选硫酸沙丁胺醇、硫酸特布 他林、盐酸齐帕特罗、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗、马来酸茚达特罗中的一种。
[0018] 所述药物组合物，所述抗细菌的药物为头孢类、喹诺酮类抗生素、氨基糖甙类、大 环内酯类抗生素中的一种或几种。
[0019] 所述大环内酯类抗生素为十四元环大环内酯类抗生素中的一种或几种。
[0020] 所述大环内酯类抗生素为红霉素丙酸酯、醛竹桃霉素、地红霉素、琥乙红霉素、克 拉霉素、罗红霉素或依托红霉素及其光学异构体中的一种。
[0021] 所述氨基糖甙类抗生素药物为链霉素、阿卡米星、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素 及其光学异构体中的一种。
[0022] 所述头孢类抗生素为头孢噻吩钠、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头 孢硫脒、头孢克洛、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林、头孢替唑、头孢呋辛酯、头孢 呋辛钠、头孢孟多、头孢替安、头孢美唑、头孢西丁、头孢丙烯、头孢尼西、头孢雷特、头孢噻 肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢匹胺头孢替坦、头孢克肟、头 孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢地秦、头孢布坦、头孢地尼、头孢特仑、头孢拉奈、拉氧头孢、头 孢布烯、头孢米诺、头孢罗齐、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑南及其光学异构体中的一种。优 选为头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢呋辛钠、头孢孟多、头孢替安、头孢美唑、头孢西丁、头孢丙 烯、头孢尼西、头孢雷特、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑南及其光学异构 体中的一种。
[0023] 所述喹诺酮类抗生素为诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、司帕沙星、洛美 沙星、托氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、加替沙星、帕珠沙星、莫西沙星、曲伐沙星、格帕沙星、 普卢利沙星、克林沙星、吉米沙星及其光学异构体中的一种。
[0024] 所述的药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。所述活性成分的D90粒径为1? 10 μ m，优选为1-7 μ m，更优选为3?6 μ m。
[0025] 所述药物组合物优选为干粉吸入剂。
[0026] 所述的药物组合物，制备成干粉吸入剂时，所述的药用辅料包括载体、附加剂中的 一种或几种。
[0027] 所述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种。所述氨基酸为 甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种。
[0028] 所述糖类为单糖、二糖、衍生糖，单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖为麦芽糖、 海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸 乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。
[0029] 所述载体是糖类与卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种的组合。优选为乳糖。
[0030] 所述的乳糖为α -乳糖一水合物，β -无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥 乳糖、无水乳糖中的一种或几种。优选为无水乳糖。
[0031] 所述的干粉吸入剂，所述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或 几种。
[0032] 所述表面活性剂为泊洛沙姆。
[0033] 所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
[0034] 所述干粉吸入剂，其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1 :1~1000。优 选为1 :1?200。
[0035] 所述干粉吸入剂，其特征是单次或多次剂量的形式包装为胶囊剂的方式分装。 [0036] 所述的药物组合物，制备成气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用 的抛射剂和其它可选附加剂。上述的药物组合物，其特征是所述的抛射剂为氢氟烷烃类化 合物中的一种或几种，优选抛射剂为为1，1，1，2 -四氟乙烷（HFA134a)、l，1，1.2,3,3,3 - 七氟丙烷（HFA 227)中的一种或两种，更优选抛射剂为1，1，1，2 -四氟乙烷（HFA134a)。
[0037] 上述的气雾剂药物组合物，其特征是附加剂中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙 二醇、乙醇或油酸，优选为乙醇、丙二醇中的一种或几种。
[0038] 如权利要求1所述的药物组合物，所述的药用辅料的平均粒径为20?80 μ m。
[0039] 上述药物组合物制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装。
[0040] 所述吸入组合物，制成气雾剂时，配方为：作为溶剂的乙醇重量百分比含量为 5-20%，以及余量的抛射剂。
[0041] 所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶 上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的 气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶
[0042] 或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷 后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。
[0043] 应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活 性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优 选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
[0044] 所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261. X中所公开气雾剂瓶 和阀门系统。
[0045] 本专利中所说的药物的剂量以药物本身的重量计，不包括其盐或酯的重量，例如 孟鲁斯特钠 l〇〇mg，实际上指的是孟鲁斯特100mg，而不是孟鲁斯特的钠盐100mg。
[0046] 本发明中的粒径为等效体积径，是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激 光法所测的直径为等效体积径。
[0047] D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意 义是粒径小于它的的颗粒数量占90%，该数值可以通过激光粒径仪进行检测。
[0048] 平均粒径是指中位径，可以用激光粒度仪检测。

【具体实施方式】
[0049] 本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用 流能磨（使用南京大学仪器厂QM-3A)的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。 喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器（如Buli Minispray，190型，德国或QW -500,锡山市林洲干燥机厂），将固体物料制成所需要的粒 径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以 为：进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为0. lcm，喷嘴空气流 速 800ml/min，进样速度 50mL/h。
[0050] 粉雾剂采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps)，每 个实施例按照1〇〇〇粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉 雾剂吸入器(上海天平制药厂）使用。
[0051] 下面实施例中所测定的药物雾(滴)粒分布量是按照2010版药典附录XH中的方法 进行检测。
[0052] 在实施例中，活性成分2为以下药物的组合，其中Pg/单位是指药物中最小的给药 单位，如干粉吸入剂是指Kg/粒(胶囊型）或Kg/吸(多剂量)，气雾剂是指Kg/喷。D90粒径 是指活性成分2中的所有药物作为一个样品，其累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径， 它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90%。
[0053]

【权利要求】
1. 一种可吸入复方药物组合物，其特征是由糖皮质激素、抗胆碱药物、白三烯受体拮抗 齐?、肥大细胞膜稳定剂、磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺素 β 2-受体激动剂、H1受体拮抗剂7类 药物中的2-3种与抗细菌药物作为活性成分，并且和一种或几种适用于吸入给药的药用辅 料组成。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述抗细菌的药物为头孢类、喹诺酮类 抗生素、氨基糖甙类、大环内酯类抗生素中的一种或几种。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物为干粉吸入剂或气雾 剂。
4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征是制备成干粉吸入剂，所述的药用辅料包 括载体、附加剂中的一种或几种。
5. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征是所述载体是乳糖。
6. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征是所述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、 抗静电剂中的一种或几种。
7. 如权利要求4所述药物组合物，其特征是所述活性成分的总和与载体的重量比为1 : 1?1000。
8. 如权利要求4所述药物组合物，其特征是所述的载体的平均粒径为20?80 μ m。
9. 如权利要求3所述药物组合物，其特征是所述的药物组合物，制备成气雾剂，所述的 药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
10. 如权利要求3所述药物组合物，其特征是配方为：作为溶剂的乙醇重量百分比含量 为5-20%，以及余量的抛射剂。
【文档编号】A61P11/06GK104208700SQ201310205625
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】孙亮, 姚民芳, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司