一种青霉素类抗生素的吸入制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及含有青霉素类抗生素的吸入制剂和用途，青霉素类抗生素制成吸入剂，可以以更低的剂量治疗肺部细菌感染，同时对哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治疗效果，尤其是干粉吸入剂后，过敏物质青霉噻唑酸和青霉烯酸的含量经过长期放置并没有提高，并且在吸入治疗肺部细菌感染或是治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎时，发生过敏的可能性大大降低。
【专利说明】一种青霉素类抗生素的吸入制剂
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及含有青霉素类抗生素的吸入制剂和用途。
【背景技术】：
[0002] 青霉素类抗生素是一类含有β_内酰胺结构的抗生素，分为半合成青霉素、天然 青霉素。天然青霉素是从青霉菌培养液中提得，含G、K、X、F和双氢F等。半合成青霉素是 在中间体6-氨基青霉烷酸（6-APA)侧链上加入不同基团得到。
[0003] 青霉素类抗生素药物的主要给药途径是口服或者注射，也可以将通过雾化吸入治 疗肺部细菌感染引起的疾病，但是这种雾化吸入存在较为明显的缺点，首先是雾化吸入需 要较长时间，而青霉素类抗生素在水中放置时间较长，会增加过敏物质青霉噻唑酸和青霉 烯酸的出现。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物，与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白，为 一种速发的过敏源，是产生过敏反应最主要的原因；后者还可与体内半胱氨酸形成迟发性 致敏原-青霉烯酸蛋白，与血清病样反应有关，将明显提高使用者发生过敏的可能，其次是 喷出的雾气有一定压力，阻止口腔周围空气进入呼吸道，使吸入气体氧分压较低，第三是哮 喘、慢性阻塞性肺疾病患者肺功能较差，而超声雾化吸入的雾低温度低，吸入后易导致小气 道痉挛，使患者出现胸闷、呼吸困难症状，第四是雾化后药物粒径控制准确，大量药物在面 部、口腔粘膜等部位沉积，在支气管、肺部等目标部位沉积较少，造成不良反应增加，药物利 用度较少，易分解，疗效较差，第五是使用不便，大部分药物具有不良口味，病人的顺受性较 差，所以在日常治疗中抗细菌的药物尤其是青霉素类抗生素一般不采用雾化吸入。
[0004] 哮喘、慢性阻塞性肺炎均属于呼吸道炎症造成的气流受限疾病，近年来随着吸烟、 空气、过敏源增加等的影响，发病率逐年提高,上述疾病患病人数多，死亡率高，社会经济负 担重，已成为影响人类健康的重要的公共卫生问题。目前治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎的治疗 主要是以吸入剂为主，复方药物则主要以糖皮质激素、肾上腺素 β 2-受体激动剂为主。目 前还没有发现抗细菌药物尤其是青霉素类抗生素在治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻 塞性肺炎中的使用。
【发明内容】
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[0005] 我们惊奇的发现青霉素类抗生素制成吸入剂，可以以更低的剂量治疗肺部细菌感 染，同时对哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治疗效果，尤其是干粉吸入剂后，过敏物质 青霉噻唑酸和青霉烯酸的含量经过长期放置并没有提高，并且在吸入治疗肺部细菌感染或 是治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎时，发生过敏的可能性大大降低，我们估 计一方面与青霉素类抗生素制成干粉吸入剂后，吸入至肺部过程中干粉可能更加稳定，不 太容易分解为过敏物质青霉噻唑酸和青霉烯酸，另一方面制成吸入剂后，使用剂量明显下 降，过敏物质青霉噻唑酸和青霉烯酸总量下降明显，两方面共同作用从而达到使过敏发生 的可能性大大下降。
[0006] -种可吸入药物组合物，其特征是由青霉素类抗生素作为活性成分及其一种或几 种适用于吸入给药的药用辅料组成。
[0007] 所述青霉素类抗生素为青霉素（G)、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素 V (苯氧 甲基青霉素)、苯唑西林、氯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、阿 扑西林及其可药用的盐中的一种或几种。
[0008] 所述的可药用的盐为钠盐、钾盐中的一种。
[0009] 所述药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。
[0010] 所述活性成分(青霉素类抗生素)的D90粒径为1?10 μ m，优选为1-7 μ m，更优选 为4?6 μ m〇 toon] 所述的药物组合物为由青霉素类抗生素作为活性成分及其一种或几种适用于 干粉吸入给药的药用辅料组成干粉吸入剂，优选活性成分D90粒径为1?10 μ m，优选为 1-7 μ m，更优选为4?6 μ m。
[0012] 上述的药用辅料含有载体、附加剂中的一种或几种。
[0013] 上述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种，所述氨基酸为 甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种，所述糖类为单糖、二糖、衍生糖。所述单糖为甘露 醇、果糖、葡萄糖，所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖为八醋 酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸 海藻糖酯。
[0014] 上述载体还可以是糖类与卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种的组合。
[0015] 上所述载体还可以是乳糖。上述的乳糖优选为α -乳糖一水合物，β -无水乳糖， 无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖、无水乳糖中的一种或几种，优选乳糖为无水乳糖。
[0016] 上述的载体的平均粒径为20?80 μ m，优选平均粒径为35?45 μ m。
[0017] 上述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。其中所述表面 活性剂为泊洛沙姆，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，所述活性 成分的总和与载体的重量比为1 :〇. 1~2。
[0018] 所述活性成分的总和与载体的重量比为1 :0. 5~1。
[0019] 药物组合物为干粉吸入剂时，其特征是以单次或多次剂量的的方式分装为胶囊 剂。
[0020] 药物组合物为气雾剂时，其特征是所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾剂 的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。所述的抛射剂为氢氟烷烃类化合物中的一种或几 种。所述的抛射剂优选为1，1，1，2 -四氟乙烷（HFA134a)、l，1，1. 2, 3, 3, 3 -^b氟丙烷（HFA 227)中的一种或两种。所述的抛射剂优选为1，1，1，2 -四氟乙烷（HFA134a)。所述附加剂 中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。所述溶剂为乙醇、丙二醇中的一种 或几种。所述药物组合物，其特征是配方为：作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-50%，以 及余量的抛射剂。
[0021] 上述的药物组合物在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎药物中的应用。
[0022] 上述的药物组合物在制备治疗肺部感染细菌药物中的应用。
[0023] 所述的干粉吸入剂的制备方法为：将活性成分、药物辅料粉碎达到所需要的粒径 后进行混合。
[0024] 所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶 上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的 气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶
[0025] 或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷 后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。
[0026] 应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活 性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优 选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
[0027] 所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261. X中所公开气雾剂瓶 和阀门系统。
[0028] 所述的药物组合物在制备治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺疾病的药 物中的应用
[0029] 本专利中所说的药物的剂量以药物本身的重量计，不包括其盐或酯的重量，例如 青霉素（G)钾100mg,实际上指的是青霉素100mg,而不是青霉素的钾盐100mg。
[0030] 本发明中的粒径为等效体积径，是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激 光法所测的直径为等效体积径。
[0031] D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意 义是粒径小于它的的颗粒数量占90%，该数值可以通过激光粒径仪进行检测。
[0032] 平均粒径是指中位径，可以用激光粒度仪检测。
【具体实施方式】
[0033] 本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用 流能磨（使用南京大学仪器厂QM-3A)的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。 喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器（如Buli Minispray，190型，德国或QW -500,锡山市林洲干燥机厂），将固体物料制成所需要的粒 径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以 为：进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为0. lcm，喷嘴空气流 速 800ml/min，进样速度 50mL/h。
[0034] 干粉吸入剂采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名： Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。干粉吸入剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用 时取出，装入干粉吸入剂吸入器(上海天平制药厂）使用。
[0035] 下面实施例中所测定的药物雾(滴)粒分布量是按照2010版药典附录XH中的方法 进行检测。
[0036] 在实施例中，以下药物的组合，其中Pg/单位是指药物中最小的给药单位，如干粉 吸入剂是指μ 8/粒(胶囊型）或μ8/吸（多剂量)，气雾剂是指μ8/喷。D90粒径是指活性成 分2中的所有药物作为一个样品，其累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径，它的物理 意义是粒径小于它的的颗粒占90%。
[0037] 实施例1
[0038] 按照下表将活性成分1用流能磨微粉化，D90粒径见下表，无水乳糖8g用流能磨 微粉化至平均粒径36 μ m，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，每粒 胶囊中的活性成分见下表。
[0039]
【权利要求】
1. 一种可吸入药物组合物，其特征是由青霉素类抗生素作为活性成分及其一种或几种 适用于吸入给药的药用辅料组成。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述青霉素类抗生素为青霉素（G)、普鲁 卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素 V (苯氧甲基青霉素)、苯唑西林、氯唑西林、氨苄西林、阿莫 西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、阿扑西林及其可药用的盐中的一种或几种。
3. 如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其特征是所述药物组合物为干粉吸入剂或 气雾剂。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述活性成分的D90粒径为1?10 μ m。
5. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物为由青霉素类抗生素 作为活性成分及其一种或几种适用于干粉吸入给药的药用辅料组成干粉吸入剂。
6. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征是活性成分的D90粒径为4?6 μ m。
7. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征是所述的药用辅料含有载体、附加剂中的 一种或几种。
8. 如权利要求7所述的药物组合物，其特征是所述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷 脂酰胆碱中的一种或几种。
9. 一种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎药物中的应 用。
10. -种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗肺部感染细菌药物中的应用。
【文档编号】A61K9/72GK104208060SQ201310205623
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年5月29日 优先权日:2013年5月29日
【发明者】孙亮, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司