一种异硫氰酸酯类化合物的缓释制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释制剂，具体地，所述缓释制剂含有(a)治疗有效量的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和(b)药学上可接受的载体。本发明的缓释制剂稳定，相容性好，具有良好的缓释效果，适合临床应用。
【专利说明】一种异硫氰酸酯类化合物的缓释制剂
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，具体地，本发明涉及一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释制剂。
【背景技术】
[0002]PCT申请W02007/056941 (异硫氰酸酯类化合物在前列腺疾病及皮肤癌中的应用)报道了异硫氰酸酯类化合物在前列腺疾病治疗和预防中的作用。上述异硫氰酸酯类化合物具备质量可靠、技术成熟等特点，但在临床应用上则存在很多不足之处。研究表明，异硫氰酸酯类化合物在人体内的半衰期很短，约2h，属于快速代谢和排泄的药物，因此，采用普通的制剂形式，患者需通过多次服药来维持所需的血药浓度，才可达到期望的治疗效果，这给患者带来诸多不便。而且，前列腺增生疾病属于慢性疾病，需要长期服用药物，而前列腺增生患者大部分是老年人，为了服药方便和增强老年人服药的依从性，非常有必要对常规制剂进行进一步开发，为此，需要开发异硫氰酸酯化合物的缓释剂型，以满足上述需求。
[0003]缓控释制剂在临床应用方面，具有给药频率低、方便给药、吸收完全，血药浓度波动小、毒副作用少、对胃肠道的刺激小、患者顺应性好等优点。然而，异硫氰酸酯类化合物性质非常活泼，异硫氰酸酯类化合物(ITCs)分子中，-N=C=S中的C有高度的亲电性，能够与很多亲核试剂发生亲核加成反应，如氨基、羟基、硫醇、β -羰基、羧酸等具有亲核性的基团都会与ITCs发生亲核加成反应，生成相应的硫脲，而现有的很多药学上可接受的药物辅料都具有上述基团。ITCs还能够与食品中的其它成分如蛋白质、氨基酸、乙醇及食品中的添加剂发生反应，导致主药含量下降及杂质产生。同时，由于ITCs与大多数药物辅料不能相容，且易于挥发，成型性和溶解性均不佳，致使其难以制成稳定、可商品化的缓释制剂形式。
[0004]综上所述，本领域尚缺乏一种性能较好的缓释型异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的药物组合物。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种稳定的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释制剂。
[0006]本发明的第一方面，提供了一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的制剂，所述制剂含有:
[0007](a)治疗有效量的活性成分，所述活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和
[0008](b)药学上可接受的载体；
[0009]且所述制剂为缓释制剂。
[0010]在另一优选例中，所述活性成分是式(I)所示的异硫氰酸酯类化合物或式(II)所示的衍生物:
[0011]A-NCS (I)
[0012]在式I中:
[0013]NCS为异硫氛酸酷基；
[0014]A 为一XR1 或一CR2R3R4，其中
[0015]X 为-(CH2) η_，η 为 0-6 的整数；
[0016]R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基娃基、取代或未取代的苯基；
[0017]所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代:卤素原子、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、二氣甲硫基、叔丁氧基擬基、乙氧基擬基；
[0018]R2, R3, R4各自独立地为H、苯基或CV3烷基；
【权利要求】
1.一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的制剂，其特征在于，所述制剂含有: Ca)治疗有效量的活性成分，所述活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和 (b)药学上可接受的载体； 且所述制剂为缓释制剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述异硫氰酸酯类化合物如式(I)所示，其衍生物如式(II)所示: A-NCS (I) 在式I中: NCS为异硫氛酸酷基； AS-XR1 或一CR2R3R4，其中 X为-(CH2)n-, η为0-6的整数; R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基娃基、取代或未取代的苯基； 其中，所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代:卤素原子、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、二氣甲硫基、叔丁氧基擬基、乙氧基擬基； R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或Cu烷基；
TT C.H a
I Il(II) A—N—C-R5 在式II中: A如式I中所定义； R5为氢或通过硫原子与的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团:N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(CV6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸((；_6烷基)酯。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂中包含缓释材料和/或生物可降解高分子材料，且 所述的缓释材料选自下组:蜡类或油脂类材料、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、壳多糖、聚乙烯，或其组合； 所述的生物可降解高分子材料选自下组:多糖类、蛋白质类、聚乳酸、乳酸与羟基乙酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚羟基脂肪酸酯、聚羟基丁酸酯，或其组合。
4.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述缓释材料的用量占制剂总重量的5-90wt%，较佳地为10-70wt% ;和/或 所述生物可降解高分子材料的用量占制剂总重量0-95wt%，较佳地为10-85wt%。
5.如权利要求1?3任一所述的制剂，其特征在于，所述制剂中还包括选自下组的一种或多种成分:稀释剂、吸附剂、增溶剂、粘合剂，和任选的润滑剂。
6.如权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有选自下组的一个或多个特征: (i)所述的稀释剂选自下组:葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、糖粉、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、硬脂酸棕榈酸甘油酯，或其组合； (?)所述的吸附剂选自下组:乳糖、甘露醇、糊精、环糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、硅酸镁铝、微粉硅胶、白陶土，或其组合； (iii)所述的增溶剂选自下组:聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、苯甲酸苄酯、环糊精、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、月旨肪酸山梨坦、硬脂酸聚氧乙烯酯、蔗糖酯，或其组合； (iv)所述的粘合剂选自下组:聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯、蔗糖、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸钠、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素衍生物、玉米朊，或其组合； (v)所述的润滑剂选自下组:硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、硅酸镁、三硅酸镁、硬质富马酸钠，或其组合。
7.如权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有以下的一个或多个特征: 稀释剂和吸附剂占制剂总重量0-90wt% ； 增溶剂占制剂总重量0-50wt% ； 粘合剂占制剂总重量0-50wt% ； 润滑剂占制剂总重量0-10wt%。
8.如权利要求1?7任一所述的制剂，其特征在于，所述制剂除包含所述的治疗有效量的活性成分外，还包含以下的一种或多种组分: 缓释材料，所述缓释材料占制剂总重量为10-70wt% ； 生物可降解高分子材料，所述生物可降解高分子材料占制剂总重量为10-85wt% ； 稀释剂和吸附剂，所述的稀释剂和吸附剂占制剂总重量为20-80wt% ； 增溶剂，所述的增溶剂占制剂总重量为5-20wt% ； 粘合剂，所述的粘合剂占制剂总重量为5-10wt% ;和 润滑剂，所述的润滑剂占制剂总重量为0.l-5wt%。
9.如权利要求1所述制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 提供活性成分，所述活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物； 将缓释材料熔融，并与所述活性成分混合，形成第一分散体； 将所述第一分散体与其他辅料混合，并制成制剂。
10.如权利要求1所述制剂的用途，其特征在于，用于治疗或预防肿瘤、前列腺疾病、皮肤疾病、脱发、炎症。
【文档编号】A61K47/42GK104173272SQ201310205609
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月27日 优先权日:2013年5月27日
【发明者】程景才, 顾国林, 王永霞 申请人:无锡杰西医药科技有限公司