经皮吸收制剂的制造装置的制作方法

专利名称：：经皮吸收制剂的制造装置的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种经皮吸收制剂的制造装置，特别地涉及能优选地用药剂浸透(impregnating)粘合片的粘合层的装置。
背景技术：
：经皮吸收制剂一般通过将包含药物的粘合层层压在基本上不可渗透药物的栽体上而制备。这种经皮吸收制剂一般通过将在有机溶剂中包含药物的粘合剂溶液施用至前述栽体，用干燥的空气等千燥该粘合层以蒸发该粘合剂溶液中的有机溶剂，并且当需要时，交联所迷粘合剂来制备。然而，当药物被包含在粘合剂溶液中时，因为由于药物和粘合层组分的相互作用而产生的不期望的现象可根据所述药物和所述粘合层组分的组合而产生，制剂的确定需要考虑消耗的时间和费用。而且，当对粘合层进行交联处理时，因为不希望的现象如交联失败、药物变性等应归于某一种类的交联剂和药物的相互作用，制剂的确定需要考虑消耗的时间和费用。为了消除这种可能性，包括如下步骤的生产方法是有利的施用粘"安慰剂")、当需要时施用交联处理，用药液(即液体药物和/或药物溶液)涂覆粘合层的表面，和使所述药物浸入(soakinto)所述粘合层。JP-A-H11-50284(V^开了一种连续制备包含液体的压敏皮肤粘合片材料的方法，其通过混合包含所述液体的涂层栽体和聚合物基质层制备°,、,、，、、,压敏皮肤粘合剂中。因此，用液体药剂有效地浸透压敏皮肤粘合刑可能有困难。而且，因为该出版物涉及包含液体而不是压敏皮肤粘合剂的涂层栽体，该出版物阻止启示本领域普通技术人员将液体组分加入到粘合层中。而且，该出版物没有具体地公开关于其中公开的制造装置用药剂浸透基质层的方法，更不用说提出适于用涂覆药物溶液浸透所述粘合层的时间和用于浸透的粘合片移动区段(section)。如上所述，常规技术没有公开或建议能方便和有效地生产经皮吸收制剂，同时避免在经皮吸收制剂的生产中将药物加入粘合剂溶液引起的不利因素的装置。本发明的一个目的是提供一种能生产经皮吸收制剂的制造装置，其直接将药液，即液体药物和/或药物溶液施用至粘合层，所述经皮吸收制剂具有在剥落时更少物理皮肤刺激和粘附期间良好的感觉。
发明内容本发明人为尝试解决上述问题进行了深入细致的研究，发现目标经皮吸收制剂可以通过如下方法获得单独构造粘合片的粘合层作为用于用粘合剂和液体组分构造经皮吸收制剂的基质，选择药液、粘合剂和液体组分这样的组合以允许用药液浸透粘合层，并设定在将药液施用至粘合片的粘合面之后粘合片要移动的区段的给定距离，从而完成本发明。因此，本发明通过下述方案表征。(1)一种经皮吸收制剂的制造装置，包括粘合片供应部件，其在通道中提供带状第一粘合片，其中所述粘合片具有至少一个粘合层，该粘合层包括粘合剂和与该粘合剂相容的液体组分，药液施用部件，其将给定量的药液施用到移动的粘合片的粘合面上，该药液是液体药物和/或药物溶液，其中确定药液、粘合剂和液体组分的组合以允许用药液浸透(impregnation)粘合层，和用于浸透的移动区段，其设置在通道中药液施用部件之后，在此期间使粘合片移动施用的药液浸入粘合层所必需的时间。(2)上述(1)的装置，其中确定药液、粘合剂和液体组分的组合以获得20。至60。的药液与粘合面的接触角。(3)上述(1)或(2)的装置，其中药液是药物溶液或液体药物。(4)上迷(1)至(3)任意一项的装置，其中构造药液施用部件，以从设置在粘合面附近的输送头将给定量的药液排出在粘合面上。(5)上述(4)的装置，其中输送头出口的形状是覆盖不少于粘合面整体宽度一半的缝槽(slot)，以便在覆盖不少于粘合面整体宽度一半的区域上排出药液。(6)上述(4)或(5)的装置，其中通道包括与粘合片背面接触的辊，该辊具有水平旋转轴，以如下方式构造所述通道，使得粘合片的粘合面沿着辊自下而上地旋转180。，并且输送头设置在辊的最低点和最高点之间的中间点附近-90。至+90。范围内。(7)上述(4)至(6)任意一项的装置，其中定向输送头，以将在输送头的下游测定的由粘合面与药液排放方向形成的角01设定为8O。至110。。(8)上述(1)至(7)任意一项的装置，进一步包括在通道中用于浸透的移动区段之后的、用于将带状剥离衬垫粘附到移动粘合片的粘合面上的剥离村垫层压部件。(9)上述(1)至(8)任意一项的装置，其中通道进一步包括在用于浸渍的移动区段之后的、用于提供带状第二粘合片的第二粘合片供应部件，其具有用于将第二粘合片的粘合面粘附到第一粘合片的粘合面上的构造。图1仅仅图示了本发明的制造装置的主要部件。图2为本发明的制造装置的药液施用部件的放大图。图2(a)为当从侧面看时输送头的剖面图。图2(b)图示了排出的药液从层状至水滴状的演变。图3显示了药液施用部件的优选的实施方案。图中每个符号显示下述的A:粘合片供应部件，B:药液施用部件；C:用于浸透的移动区段，D:剥离村垫供应部件，E:剥离衬垫层压部件，F:产物接收部件，1:栽体片，2:粘合层，3:粘合片，4:药液，5:剥离衬塾。具体实施例方式本发明的制造装置特别地具有用于浸透的移动区段，其在所述粘合片在给定长度的通道中移动期间，使通过药液施用部件施用于粘合片的药液浸入所述粘合片。因为所述粘合层包含液体组分，当粘合片在通道移动时，在短时间内所述药液可以完全浸入所述粘合层。而且，因为用于浸透的移动区段以如下方式形成，使得粘合片可以移动而使粘合层的药液涂覆面不接触其它元件，该药液基本上均匀地浸入所述粘合片。因此，本发明的制造装置特别适于通过用药液浸透包含液体组分的粘合片而连续和有效地生产经皮吸收制剂。另外，即使生产粘合片领域中的本领域普通技术人员也不能预知的是，即使当将以液滴形式的药液通过药液施用部件施用于粘合片时，该药液在所述粘合片在通道上移动期间浸入粘合片，包含实际上对均匀性无害的药物的经皮吸收制剂可以根据本发明的制造装置制备。图l仅仅图示了本发明的制造装置(所述装置)的主要部件。虽然在图中的粘合片是层压材料，为了容易理解作用效果，以夸大的方式绘制每层的厚度。如图所示，所述装置具有向所述通道提供带状第一粘合片3的粘合片供应部件(A)。在下文中，所述"带状第一粘合片"仅简单地表示为"粘合片"，除了当需要与下文提及的"第二粘合片"区别时。在本发明中，所述粘合片在切成用于连续生产的片状产物和加工片状产物之前，其具有长带状形状和原始宽度，在纵向移动。所述片供应部件本身的详细机构没有显示。所述通道是粘合片的通过路径，其由辊、导板等組成。粘合片3包括至少一个粘合层2，所述粘合层2进一步包括粘合剂和液体组分，其中所述液体组分与所述粘合剂相容。所述粘合剂和液体组分的每种物质的详细组成如下所述。所述粘合片的优选实施方案包括栽体片1和粘合层2的层压材料，如图1所示。本发明的装置包括用于施用给定量的药液4至移动的粘合片3的粘合面2a(即粘合层2的两个主要表面，对施用的药物暴露的表面)的药液施用部件(B)。在本文中，[被施用到药液施用部件(B)的药液]和[包含在所述粘合片的粘合层中的粘合剂，一种液体组分]之间的关系对于构造所迷装置是重要的。在本发明中，在药液施用部件(B)中施用的药液需要相对快速地浸入或转入粘合层，不能作为单独的液体剩余在所述粘合面上，从而形成浸透状态。因此，在本发明中，预先选择[药液]和[包含在粘合层中的粘合剂，液体组分]的关系，其中如上所述，在施用该药液至该粘合面后，该药液快速地浸入该粘合层，得到经皮吸收制剂。药液的具体实例和相应物质的组合及优选的施用方法如下所迷。根据如上所述选择的[药液]和[包含在粘合层中的粘合剂，液体组分]的组合，所述装置具有用于浸透的移动区段(c)，其在通道中的药液施用部件之后形成。在用于浸透的移动区段(c)中，粘合片移动而不使粘合层的药液施用表面(用药液涂覆的粘合面)与其它元件接触至少一段时间，该时间适于所施用的药液完全浸入所述粘合层。所述"适于将施用的药液完全浸入所述粘合层的时期"不仅指将施用的药液完全浸入所迷粘合层需要的最短时间，而且指必要的多余时间。片的移动中的"其它元件"指当与所述粘合面接触时相反地影响药液浸入粘合层的元件，例如与粘合面接触形成以改变所迷粘合片的前进方向的辊或导向板、粘附以得到产物的剥离衬垫等。在图1中，在移动穿过用于浸透的区段(C)后，首先与粘合面接触的其它元件为剥离衬垫5，其位于下文提及的剥离村垫层压部件(E)中的粘合面上。在粘合片的常规制造装置中，将包含药物、有机溶剂等的粘合剂溶液施用于带状栽体、剥离衬垫等，并且在涂覆后，立即用在通道中形成的源自干燥装置如干燥器等的热空气等蒸发涂覆的粘合片以除去在所述粘合剂溶液中的有机溶剂等。因此，即使建议在这种常规装置中从粘合层除去液体组分，也未建议用液体组分浸透。不用说，在常规装置中也未建议用于浸透的移动区段，其是本发明独特的，其中所述粘合片可以移动适于涂覆的药液完全浸入粘合层的给定时间。根椐本发明的粘合片的制造装置，可以通过只移动该粘合片穿过这种移动区段，而不用设定该粘合片作为干燥装置的靶点，粘合层就可主动地被药液浸透。因此，根椐本发明的制造装置，因为没有放置粘合层中的药物和粘合层，在将粘合剂溶液施用于带状栽体、剥离衬垫等后，在由于来源于干燥装置的热、气压等的恶劣条件下，对所述粘合层的不利影响会减少。特别地，在本发明中可以抑制由药物的分散、散射或热变性引起的常规缺陷。在本发明中，因为形成了用于浸透的移动区段(C)，施用于粘合面以在其中溶胀的药液可以自然地浸入所述粘合层而不与其它元件干扰性接触，至少在通过该区段期间，由此可以荻得均匀的且优选的经皮吸收制剂。在说明用于浸透的药液施用部件(B)和移动区段(C)的详细实施方案之前，现在说明药液、包含在粘合层中的粘合剂和液体组分及作为生产目标的经皮吸收剂的实施方案，它们是确定优选的实施方案的前提。在本发明中的药液包括液体药物，其为液体状态的药物、其中药物溶于任意液体的药物溶液，其中细药物颗粒基本上均匀地分散在任意液体中的药物分散液及其混合物。因为制备步骤方便，药物溶液或液体药物作为药液是优选的，并且液体药物是更优选的。前迷液体的实例包括有机化合物和/或无机化合物等，其可以是其一种或多种的組合。考虑到与药物的相容性和与粘合刑的相容性，这种液体优选是有机化合物。所述液体有机化合物的实例包括脂肪酸烷基酯、的;例被包含在粘合层中的液体S机化合物r可以从中选择与要用于所述液体组分的物质无关的液体。为了有效地将药液浸入粘合层中，要包含在药液中的液体和要包含在粘合层中的液体组分优选是相同的。另外，所述药物溶液可包含增稠剂、聚合树脂等。药液的药物浓度没有特别地限制，只要所述药物以超过0wt。/。的比例包含并且所述药液是液体。当使用药物溶液或药物分散液时，所述药物的浓度少于100wt%，并且当使用液体药物时，将液体药物用作药液而不用溶剂稀释。换言之，因为药液可以是药物本身，药液的药物浓度不超过100\\^%。所迷药物没有特别地限制，并且可以穿过皮肤向哺乳动物给药的药物，即经皮吸收药物是优选的。这种药物的具体实例包括全身麻醉药、镇静药、抗癫痫药、解热和抗炎镇痛药、晕船药、精神病药、骨骼肌肉松弛药、自主神经系统药物、解痉药、抗震颤麻痹药、抗组胺药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降血压药、血管收缩剂、冠状血管扩张剂、外周血管扩张剂、抗动脉^硬化药、心血管药、呼吸刺激剂、止咳药和祛痰药、激素药、用于脓性疾病的外用药、止痛药'止痒药收敛药'抗炎药、用于寄生皮肤病的药物、止血药、痛风药、糖尿病药、抗肿瘤药、抗生素、化疗药、麻醉药、抗抑郁药、戒烟助刑等。本文提及的液体药物指在室温或在25。C显示流动性的药物，即其粘度为0.05-100,000mPa's的药物。所迷液体药物的实例包括依美斯汀、克罗他米通、戈洛帕米、硝化甘油、特比萘芬、奥昔布宁、卜阻滞药、烟碱及其衍生物等。考虑到经皮吸收制剂的生产效率，快速浸入粘合层的药液是优选的，这种药液的实例包括烟碱。虽然所述药液的粘度没有特别地限制，考虑到应用的容易性，0.05-100000mPa.s是优选的。在保持药液样品的温度在25'C的同时用E型粘度计测定本文提及的液体药物或药液的粘度。虽然浸入粘合层的所述药物的量可以适当地根据给药目的确定，但所述药物优选地以粘合层的约l-40wt%，更优逸l-20wtQ/。，最优选5-20wtn/。的比例包含在内。当其少于lwt。/o时，治疗效果可能变得不足，当其超过40wt。/。时，可能产生皮肤刺激，其可导致经济不利因素。当药液显示出特定的接触角，即90-180°，并且所述药液直接施用于一般粘合层时，所述药液受所述粘合层的排斥且不会立即浸入该粘合层，其可能损害用于经皮吸收所述药液的经皮吸收制剂的生产效率。因此，如下所述，将适于用药液浸透的液体组分加入到所述粘合层中，由此可以使用本发明的制造装置有效地生产经皮吸收制剂。因为粘合层包含大量的液体组分，所以将由所述装置生成的经皮吸收制剂的优选剂型优选地为层压品，其中所迷粘合层在载体片上形成。另外，作为该产品的实施方案，优选地用剥离衬垫覆盖所述粘合层的粘合面。当所述制剂的最终形式为层压品如上述提及的那种时，在所述装置上形成的层压丄r或相k地可以是其中粘合t层在剝离辟于垫上形成的层压品。可以使用任一个实施方案，只要药物可以被施用于所述层压品的粘合层的表面。当提供其中粘合层在剥离衬垫上形成的层压品时，在该粘合层的两个主表面中，栽体片被置于施用药物的粘合面上，并且当使用时，该剥离衬垫側面的粘合面是接触活生物体的面。其它层可存在于所述栽体片和所述粘合层之间，视需要而定。所述装置的粘合片供应部件(A)可以由用于将粘合片供料至通道所需的机构提供，例如保持包括缠绕粘合片的材料辊、重绕和供料该材料辊的装置，用于分离所述剝离衬垫和当时缠绕其的装置等。这种机构可以是在所迷装置的外部协同运转的不同的装置。在这种情况下，所述装置的粘合片供应部件仅仅是接受入口，或者用于接受从所述装置外传送的粘合片和排出该粘合片至通道的装置等。所述装置的粘合片供应部件可以是任意的，只要其构造成将粘合片供料至通道。虽然作为所迷粘合层的构造组分的粘合剂，可以使用在经皮吸收制剂领域中通常使用的粘合剂，例如橡胶粘合剂、乙烯基粘合剂、丙烯酸系粘合剂等，但具有能交联处理的性质的粘合剂是优逸的。所述橡胶粘合剂的实例包括包含硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、丁笨橡肢、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶等作为主要组分的粘合剂。所述乙烯基粘合剂的实例包括包含聚乙烯醇、聚乙烯基烷基醚、聚乙酸乙烯酯等作为主要组分的粘合剂。虽然丙烯酸系粘合剂没有特别的限制，但其中(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要組分共聚合的共聚物是优选的，因为交联处理容易进行。作为(甲基)丙烯酸烷基酯，其中所述烷基部分为具有4至18个碳原子的直链、支链或环状烷基(例如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、2-乙基己基、环己基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯为优选的。一种或多种这些(甲基)丙烯酸坑基酯可以组合使用。在这些中，优选降低玻璃化转变温度的单体以在环境温度提供粘合性，并且其中烷基部分为具有4至8个碳原子的直链、支链或环状烷基(例如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、环己基等，优逸丁基、2-乙基己基或环己基，特别优逸2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯是更优选的。其中烷基具有4至8个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯的实例包括丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸环己酯和甲基丙烯酸环己酯是优选的，丙烯酸2-乙基己基酯是最优选的。另外，作为与上迷单体共聚合的第二组分，可以使用具有当使用交联剂时可以成为交联点的官能团的单体。在本发明中，优选地使用包含羟基或羧基作为官能团的乙烯基单体。作为第二组分单体，可以使用例如(甲基)丙烯酸羟乙酯(例如丙烯酸2-羟乙基酯)、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、曱基富马酸、柠康酸、戊彿二酸等。这些第二单体组分中的一种或多种可以組合使用。除了上迷第二单体組分外，可以共聚合第三单体组分。使用所述组分用于控制粘合层的内聚性或控制药液的溶解度和释放性能。所迷第三单体组分的实例包括乙烯基酯如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等，乙烯基醚如甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等，乙烯基酰胺如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等，(曱基)丙烯酸烷基酯，含羟基的单体如(甲基)丙紼酸羟丙酯、丙烯酸oc-羟曱基酯等，含酰胺基的单体如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺等，含烷氧基的单体如(曱基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯等，乙烯基单体如苯乙烯、乙烯基吡淀、乙烯基咪唑、乙烯基吗啉等等。这些第三单体组分的一种或多种可以组合使用。在本发明中，当使用上述的(曱基)丙烯酸烷基酯和上述的第二单体组分的共聚物作为丙烯酸系粘合剂时，虽然没有特别的限制，但是例如共聚可以通过以(甲基)丙浠酸烷基酯:第二单体-约40_".9:0.1-10的重量比混合进行。而且，当使用上述的第三单体组分时，虽然没有特别的限制，但是共聚可以通过以(甲基)丙烯酸烷基酯第二单体第三单体-约40-99.9:0.1-10:0-50的重量比混合进行。所述聚合反应可以通过本身已知的方法进行，实例包括其中加入上迷单体与聚合引发剂(例如过氧苯甲酰、2,2，-偶氮二异丁腈等)，和在50-7(TC在溶剂(乙酸乙酯等)中反应5-48小时的方法。在上述粘合剂中，从交联处理可以使用交联剂容易地进行的方面来说，硅橡胶和丙烯酸系粘合剂是优选的粘合剂。特别地，从当包含下述的液体组分时，药液可以容易地浸入粘合层的方面来说，丙烯酸系粘合剂是优选的。在本发明中，将与上述粘合剂相容的液体组分包含在粘合层中。所述[与粘合剂相容的液体组分]不仅包括化学溶出物，而且包括基本上均匀的分散液。在本发明中，因为粘合片包含液体组分，所以可以抑制所述液体施用期间药液流出在粘合表面上。因此，所迷药液可以均匀地施用，并快速地浸入所述粘合片。因此，有可能直接将药液施用至粘合层，并连续地生产经皮吸收制剂，同时保持高度精确含量的均匀性。.另外，当从皮肤上剥落经皮吸收剂时，所述液体组分增塑粘合刑以赋予其柔软的感觉，并有效地减少由于对皮肤粘附的疼痛和皮肤剌激。另外，液体组分调节药液相对于不施用药物的粘合层(即在施用药液之前)的接触角至适于浸泡的20-60°等。因此，所述液体组分可以是任意的，只要其能通过例如增塑粘合剂、调节药液相对于粘合层的接触角、改善粘合层的吸收速度等生产经皮吸收制剂。当同时使用多个药物时，也可以使用具有用于改善经皮可吸收性的吸收促进作用的药物。作为液体组分，从与粘合剂的相容性方面来说，有机化合物是优选的。其实例包括脂肪和油类如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等，有机溶剂如二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二曱基十二烷基酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等，液体表面活性剂，增塑剂如己二酸二异丙基酯、邻苯二甲酸(二)酯(例如邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二曱酸二(2-乙基己基)酯等)、癸二酸二乙酯等，烃如液体石蜡等，脂肪酸烷基S旨(例如其中坑基部分为具有1至13个碳原子的直链、支链或环状烷基的醇和具有8至18个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的酯等，具体地为油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、月桂酸乙酯等)，脂肪酸甘油酯(例如甘油和具有8至16个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的酯等，具体地为三(辛酸/癸酸)甘油酯等)，脂肪酸丙二醇酯(例如丙二醇和具有8至16个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的酯等，具体地为二辛酸丙二醇酯等)，脂肪酸酯如吡咯烷酮羧酸烷基酯等，脂族二羧酸烷基酯(例如其中烷基部分为具有1至4个碳原子的直链、支链或环状烷基的醇和具有6至16个碳原子的饱和或不饱和脂族二羧酸的酯等，具体地为己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯等)，高级醇如辛基十二烷醇等，硅油，乙氧基化硬脂醇等。其一种或多种可以以混合物使用。在这种液体有机化合物中，上述脂肪酸烷基酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等)和脂肪酸甘油酯(例如三(辛酸/癸酸)甘油酯等)是优选的，并且肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和脂肪酸甘油酯是特别优选使用的。在脂肪酸甘油酯中，三(辛酸/癸酸)甘油酯是特别优选的。在本发明中，药液相对于不含药物的粘合层(即施用药液以前)的接触角优选地通过上述液体组分调节至20-60°。当所迷接触角大于60°时，施用的药液在所述粘合面上被排斥，不能获得均匀的施用。当所述接触角小于20。时，药液在粘合片上流动，不能荻得均匀的施用。将所述接触角降低至小于20。，需要将上述液体组分的比例设定为非常高的水平，其引起粘附力、内聚性、粘性等的不平衡粘合性能，并且容易产生剥落和粘合剂残余物。所述接触角更优选地为25°-55°之内，最优选地在25。-50。之内。如本文使用的"接触角"指当使l.lnL的药液液滴接触粘合面的表面时获得的接触角，该接触角在室温(23士2'C)、相对湿度(60±10%RH)的条件下l秒后测定，除非有特定限制。药液相对于粘合面的接触角具体地如下测定将样品固定在玻璃载片上，粘合层的粘合面向上，并将该玻璃固定在装置上。使药液液滴(l，l^L)接触所述粘合面，在上述条件下l秒后测定接触角。连续地，每9秒测定接触角的时程变化达3分钟。详细地，一使用接触角测量设备(ModelDropMaster700，KyowaInterfaceScienceCo.，Ltd制造)测定上述接触角.所述测定装置的测定功能如下测定范围接触角0-180°，测定精度接触角士l。，分辨率接触角O.l。，测定位置的确定在PC显示上进行，给定量的液滴制剂自动，液体接触控制/液体接触识别自动，接触角分析自动。将(交联的)粘合层固定在玻璃栽片上，剥离村垫的表面向上，并将玻璃固定在装置上。剥离所述剥离衬垫，使药液液滴接触粘合层暴露的粘合面，在室温23士2。C、相对湿度60±10%RH的条件下1秒后测定接触角。调节所述药液液滴的量至l.lnL。当需要时，每9秒连续测定所述接触角的时程变化达3分钟。为了稳定地生产经皮吸收制剂，所施用的药液快速吸收进入粘合层的过程是必需的，实际上，粘合层对药液的吸收已被证实。因此，药液在粘合面上的接触角是不稳定的，其中粘合剂对药液的吸收降低了接触角。当接触角的降低(变化率)高时，可以提供稳定的生产条件。在本发明中，在如下式所定义的药液相对于粘合剂的接触角中，优逸地使用如下粘合层，其显示出在滴加药液l秒后的接触角相对于在滴加药液3分钟的接触角变化率不少于15%。接触角的变化率={(接触角的改变量)/(1秒后的接触角)}><100，其中(接触角的改变量)=(3分钟后的接触角)-(1秒后的接触角)当药液为烟碱时，优选地通过适当调节所迷液体組分的种类或数量来调节烟碱在粘合层中的渗透速率(浸入速度)在0.3-6.7mg/cn^.min的范围内。当所述渗透速率不少于0.3mg/cn^'min时，给定量的烟碱可以以适当的移动速度和在用于浸透的适当的移动区段浸入粘合层，其抑制了烟石成的成分分散。当渗透速率不超过6.7mg/cn^mm时，所述液体组分在粘合层中的比例在优选的范围内，粘合性能如粘附力、凝固状态(coagulationposer)、粘性等是良好平衡的，其抑制了分离和粘合剂残余物。当药液为烟碱时，渗透速率的更优选范围为0.5-5.0mg/cm2'min,最优选的范围为0.8-3.8mg/cm2*min。为了测定落入该范围的渗透速率，粘合剂和液体组分在粘合层中的混合比为(1:0.25)-(1:1.8)的重量比，考虑到皮肤刺激，其优选为(1:0.4)-(1:1.6)。换句话说，液体组分优选地以大量包含。特别地，当所述药液是烟碱时，优选地使用脂肪酸烷基酯，特别是肉豆蔻酸异丙酯，脂肪酸甘油酯，更特别是三(辛酸/癸酸)甘油酯等作为液体组分，并且设定所述粘合剂和所述液体组分在粘合层中的混合比落入上述范围之内。为了获得经皮吸收性和粘合性之间的特别良好的平衡，同时使用脂肪酸烷基酯和脂肪酸甘油酯是优选的。为了容易地获得所述液体组分的上述混合比，交联的丙烯酸系粘合剂是优选的。药液与粘合剂的接触角也通过部分地混合与加入到所述粘合剂中相同的液体组分和用于施用的药液而降低。这是本发明人发现的现象。加入的液体组分的含量越大，所迷接触角可以降低得越多。然而，因为药液将以规定量施用，所以当所述液体组分的含量非常大时，所述液体需要非优逸地以大量施用。当要加入的所述液体组分的含量非常小时，所述接触角降低的作用变小。因此，相对于所述药液和所述液体组分的整个混合物，要加入到药液中的所迷液体組分的比例优选地为l-50wt%,更优选5-30wt。/。，仍更优选10-20wt%。虽然粘合层的厚度没有特别地限制，但其通常为约40-250pm,优选50-240nm，从药液的皮肤粘合性和经皮吸收性方面来说，其优选为60-200，更优选70-200,为了提供用于施用于人类皮肤等的适当的凝固能力，优选地对粘合层进行交联处理。交联处理的实例包括使用交联剂如异氰酸酯化合物(例如CORONATEHL(商品名，由JapanPolyethyleneCorporation制备)等)、金属螯合物(例如由钛、锆、锌或铝组成的金属螯合物，具体地是乙酰乙酸乙酯二异丙氧化铝)、有机过氧化物、环氧化合物、三聚氛胺树脂、金属醇盐等的化学交联处理，和使用UV、y-射线、电子射线等的物理交联处理。在这些中，从反应性和处理的方面来说，使用交联剂如由异氰酸酯化合物、钛、锆、锌或铝组成的金属醇盐或金属螯合物等的化学交联处理是优选的。这些交联剂在施用和千燥前不会产生溶液的增稠现象，因此，其在可操作性方面非常优越。相对于100重量份的粘合剂，所述交联剂的混合量为约0.01-5.0重量份。在该范围内，粘合层显示出粘合层的粘合性能和皮肤的粘附之间良好的平衡，并且抑制了在剥落期间出现的粘合剂残余物和皮肤刺激。化学交联处理可以通过本身已知的方法进行。一般，该处理可以通过加入交联剂和加热所述混合物至不低于交联反应温度的温度来进行。加热温度和时间可以根据交联剂的种类适当地选择。一般，加热温度为约50-140'C，加热时间为约l天-l周。虽然对所述栽体片的材料或组织没有特别地限制，但选用不允许浸透所迷粘合层的药液穿过所述栽体片通过和损失引起含量降低者。换句话说，由对所述药液不渗透的材料制备者是优选的。作为优选的栽体片，可以使用例如聚酯、尼龙、丝龙、聚乙烯、聚丙彿、乙晞-乙酸乙烯酯共聚物、聚(氯乙烯)、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚(对苯二甲酸乙二酯)等的单层膜及其一种或多种的层压膜等。在这些中，为了改善栽体片和粘合层之间的粘合性(固定性能)，优选地制造例如无孔片的层压片的栽体片，所述层压片由上述材料及下述的多孔片组成，并且在所述多孔片侧上形成粘合层。这种多孔片没有特别地限制，只要其改善了所述栽体片和所迷粘合层之间的固定性能。例如，可以提及在纸、织造织物、非织造织物(例如聚(对苯二甲酸乙二酯)非织造织物等)、上述膜(例如聚酯、尼龙、丝龙、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(氯乙烯)、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚(对笨二曱酸乙二酯)等的单层膜及其一种或多种的层压膜等)上进行机械性穿孔处理的片材，并且紙、织造织物、非织造织物(例如聚(对苯二曱酸乙二酯)非织造织物等)是特别优选的。考虑到所述整个制剂的固定性能和柔韧性的改善，所迷栽体片的厚度优选在10-500pm的范围之内。当使用织造织物或非织造织物作为多孔片时，所述织物的重量含量优选地为5-50g/m2，从固定性能的改善方面来说，所述织物的重量含量优选地为8-40g/m2。由无孔片和多孔片制备的层压片的实例包括聚(对苯二曱酸乙二酯)膜和聚(对苯二甲酸乙二酯)非织造织物的层压片等。上述药液与粘合剂的接触角和浸入粘合层的速率与不同于药液的药物相同。可以适当地选择所述粘合层的厚度、所述粘合层的交联处理等以提供用于每种药物的最佳值。作为提供给所述装置的粘合片的生产方法，可以提及下述实施方案。(i)充分搅拌根据需要加入的粘合剂、液体组分和交联剂的混合溶液。将所述溶液施用于栽体(或剥离衬垫)并干燥，得到具有粘合层的层压品。当该步骤是与所述装置无关的不同步骤时，可以将剥离衬垫(或栽体)一次性放置在所述粘合层上。而且，当需要时可以进行交联处理如加热等。(ii)然后，将具有待用药物施用的暴露的粘合面的粘合片从粘合片供应部件提供至所述通道。在经过药液施用部件和用于浸透的移动区段后，将用于完成产物所必需的片材如剝离衬垫、栽体片等适当地层压在其上。当所述移动的粘合片作为第一粘合片时，将带状第二粘合片供料在其上，并且第一粘合片和第二粘合片可以以如下方式彼此粘附，以使第一粘合片的粘合面粘附到第二粘合片的粘合面上。该过程旨在增裯所述粘合层。简单的施用方法不足以增稠粘合层超过给定的水平。然而，通过彼此粘附两种片材，粘合层可以容易地被增稠。粘合层的厚度越大意味着药物的总含量越大，因为第二粘合片的粘合层包含药物。因此，在粘附后可以较长时间地提供更大量的药物。在这种生产实施方案中，在通道中用于浸透的移动区段之后形成供给带状第二粘合片的第二粘合片供应部件，其中第二粘合片以与粘附剥离衬垫相同的方式粘附到移动的第一粘合片上。在这种生产实施方案中，可以使用所述栽体片之一作为剝离片(剥离衬垫)。而且，包含在第二粘合片的粘合层中的药物可以与包含在第一粘合片的粘合层中的药物组合物相同或不同。作为用于直接将药液施用于药液施用部件中粘合面的方法，可以使用在印刷领域中使用的印刷方法。例如，可以提及诸如凹版印刷涂布器、苯胺印刷涂布器(flexocoater)、压延涂布器、喷涂器、帘流涂布器、喷射涂布器、模头涂布器、喷墨等技术。当在印刷方法中需要调节粘度时，可以适当地加入添加剂以达到经皮吸收性和粘度不受影响的程度。这些方法可以施用于一般需要高精度的薄膜涂层。当如在本发明中要求药物含量均匀性时，有利地使用这些方法。另外，因为药液用作在本发明中的施用液体，施用方法优选为可以获得高施用精确性者，即使采用具有低粘度的施用液体。而且，因为药液具有非常高的毒性，施用方法理想地为对于生产工人高度安全者，其理想地不是开放系统。考虑到这些点，使用具有模头涂布器或压电系统的墨喷印刷机的方法是特别优选的，因为其在涂覆精确性方面优越，并可以容易地转变成封闭系统。用于在药液施用部件中施用药液的最优选的装置的构造为例如模头涂布器。在模头涂布器中，将药液提供至输送头bl,其被称为使用来自供应罐(没有显示)的计量泵(没有显示)的"才莫头(die)"。如图1所示，构造由栽体片l(或剥离衬垫)支撑的粘合层(包含液体组分)2以穿过托膜辊Rl和输送头bl之间的间隙，将药液从设置在所述粘合面2a附近的输送头bl定量和均匀地排出在粘合面2a上。图l示意性显示了一种实施方案，其中药液以给定量从模头的顶部排出至粘合面上，所述模头为输送头bl。在图l的实施方案中，所迷药液连续地排出。然而，由于排放量、粘合片的供料量和药液与粘合面之间的接触角之间的关系，所迷药液在施用后立即再分成水滴，而不会在所述粘合面上连续地形成液层。图l示意性显示了这种过程。图2(b)为示意性显示从所迷模头顶部排出的部分药液从层状到水滴的透视图。而且，图l示意性显示了分裂成逐渐浸入用于浸透的所述移动区段中所述粘合层的小部份的药液。在该图中，通过阴影显示浸入所述粘合层的所述药液。由于排放量、粘合片的供料量和药液与粘合面之间的接触角之间的关系，所述连续排出的药液可逐渐地浸入用于浸透的所迷移动区段中的所述粘合层，同时在所述粘合片的粘合面上形成液层。所述模头是模头涂布器的输送头，其实例包括帘流模头、超级模头(ultradie)、唇式模头、缝型模头等。在这些中，其出口形状类似于能覆盖不少于所述粘合面的一半宽度，优选整个宽度的缝槽以便药液可以在不少于粘合面的一半宽度，优选整个宽度上排放的缝槽是优选的，因为可以高精度地施用低粘度溶液。缝型模头出口的开口形状如图2(b)所示为具有细缝槽空隙(t)作为短边的矩形，并且提供输送头以使矩形的长边的方向与所述粘合面的宽度方向相同。所述输送头的位置没有特别地限制，只要所述出口与粘合片成对角。如图1所示，使得用于改变所述片材前进方向的辊R1与粘合片的背面(在粘合面对边上的表面)接触的位置是优选的。当粘合片由辊R1托膜(支撑)时，粘合层的表面保持光滑，并且可以容易地控制要施用的药液的精确量。如图1所示，施用粘合片以通过具有水平旋转轴的辊R1支撑。当所述粘合面2a沿着辊自下而上旋转180度时，所述输送头的位置优选在其中所述辊存在于所述粘合片背面上的范围内(即在图3(b)中，粘合片沿着所迷辊R1的最低点至最高点移动的范围；换言之，在中间位置m附近土90度的范围之内)。在这种情况下，因为作为托膜的辊与所述粘合片的背面密切接触，所述粘合层的表面和所述输送头之间的间隙是稳定的，虽然所述粘合片的厚度变化。因此，可以准确地控制所述间隙，并且生产是稳定的。在图3(b)的实施方案中，所述输送头位置的更优选范围在粘合片沿着水平辊Rl运动的最低点和最高点之间的中点(m)附近(-20。)至(+S0。)范围之内。在指定的范围内，所述中点m附近土20。是优选的，±10。是特别优选的。当将所述输送头设定在所述水平辊的最低点附近时，需要大致直上地排出所述药液，并且所述药液可部分地沿着所述输送头的外侧向下运动。施用至粘合面的药液可能在浸入之前向下运动，使得所迷药液的施用不均匀。,另外，当将输送头设置在所迷水平辊的最高点附近时，需要k致直下地排出所迷药液。虽然向下排出不会极大地影响施用性本身，但操作者需要从底部至顶部盯着看出口以完成精调，导致用于调节的操作性困难。相反，当将所迷输送头设置在最低点和最高点之间的中点(m)附近时，所述药液可以在大致水平方向排出。因此，涂覆状态的监测、精调等是容易的。所述输送头的位置对于所述粘合片沿着辊自下而上180。的转动和沿着辊以小于180。的角度改变方向是相同的。所述输送头(特别是缝口模头)的姿势，即所述粘合面与所述药液的排出方向形成的角度没有限制。然而，在所述输送头的下游侧(如图3(a)所示，其中所述粘合片进一步从所述输送头的位置移动的侧面)测定的角度ei优选地在80。-UO。的范围内，更优选在85°-100。的范围内。当由所述粘合面与药液的排出方向形成的角度ei少于80。时，所述药液向着所述粘合片供应部件的侧面(上游側)过量排出，因此可引起滴落。相反，当所述角度ei超过iio。时，所述药液朝着下游侧的方向过量排出，从而可能难以获得光滑施用。在图l的实施方案中，构造通道以使所述粘合面2a在所述输送头bl的出口前面向上和向下移动。而且，构造通道以使在通过所述出口后所述粘合面2a立即改变移动方向90。，并且所述粘合面2a作为上表面水平地移动。用这种方法，可以提供缩小化整个制造装置的效果。计量泵的实例包括注射器泵、齿轮泵、mohno泵、膜式泵、磁泵等。从高精度等方面来说，注射器泵是优选的，齿轮泵和磁泵也是优选的。泵的计量精确度作为具有对药液施用的含量均匀性有影响的因素是重要的。除了计量泵的种类外，其当然是重要的，驱动所述泵的电动机也同样重要。优选使用显示出由扰动引起旋转数改变较少的伺服电动机。而且，在施用药液期间粘合面的运动速度(粘合片的移动速度)及其精确度同样重要。可仅仅通过转数和旋转精确度及计量泵的移动速度大致地确定所述药液的施用量和施用精确度。根椐本发明的生产方法，因为药液的吸收速率是足够快的，计量泵的转数和线速度的精确度可以直接作为施用精确度。另外，影响药液施用的含量均匀性的因素包括药液供给线内部的压力变化和模头内部药液的流变特性。药液供给线内部的压力变化不仅由计量泵的精确度水平引起，而且由在供给线中的气泡引起。希望除去药液供给线中的气泡。至于药液供给，当将托膜辊RH殳定用于构成水平旋转轴时，药液理想地主要提供给穿过所述托膜辊R1的转动轴的水平面和所述托膜辊R1的外部圆周表面交叉部分，以使气泡可以被容易地除去。而且，气泡俘获装置(没有显示)理想地设置在所述管线中。对于药液供给线的管道，优选地使用薄管来容易地除去气泡。所述管直径的结构根据所述药液的供应量改变，一般可能是不确定的。然而，当所述药液的供应量为约3mL/min时，所述管的内径理想地为2-4mm。所述管的材料可以是任意的，只要其不能被药液侵蚀。因为所述药液可能是有毒物质，不锈的(stainless)是优选的。即使当所述管的材料被药液侵蚀，也可以将具有对药液耐腐蚀性的涂层施涂至所述管的内部。为了证实所述管内的气泡，也优选地使用Teflon(注册商标)管。待施用药物的粘合面可具有约±50nm的细微凹面和凸面。另外，所述粘合面可以成尺寸为约±50nm的波状，取决于所述分散液在所述粘合层中的厚度。当其超过土50nm时，施用量可能变得不匀。在该装置中，将药液直接用作施用液体而没有溶于辅助物质如溶剂等中。因此，施用液体具有低粘度，并且施用线速度可以增加，其对于生产率和施用精确性非常有益。在所述模头中的施用液体的流变特性对于均匀地施用同样重要。特别地，在宽模头中的宽度方向中的均匀性取决于所述模头的内部结构。因此，优选地使用充分设计用于施用液体的模头。将对药液惰性的金属膜或塑料膜用作垫片，并放入模头中，由此可以调节排出缝槽的间隙。作为垫片，可以使用具有多种厚度的膜。对药液惰性的金属膜的实例包括不锈膜、锌箔膜、钛箔膜等。对药液惰性的塑料膜的实例包括聚(对苯二甲酸乙二酯)膜、Teflon(注册商标)膜、乙酸纤维素膜、聚(氯乙烯)膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酰胺膜等。而且，考虑到机械强度，所述垫片的最优选材料为聚(对苯二甲酸乙二酯)膜和不锈膜。所述垫片的厚度受施用厚度和施用线速度的影响。当施用厚度为15-20nm时，20pm-100pm是优选的。如图2(a)所示，所述模头的顶面和粘合面2a之间的间隙优选为50Hm-1000nm，特别优选100800pm。当所述间隙少于50nm时，由于粘合层的表面上的凹面和凸面，分散液的施用量变得显著，而当其超过1000nm时，可能发生滴落。而且，考虑到施用液体可能为有毒物质，希望提供自动洗涤模头接头、模头的内部、管道和槽的机构。而且，考虑到药液从暴露部分的挥发，希望在所述药液的暴露部分上设置防护革或在工作室中安装通风装置。虽然药液一般在室温下施用，要施用的药液的温度优选地保持在给定的水平，因为室温的变化改变药液的比重以及施用量。为了保持药液的温度在给定的水平，可以将保持恒温的装置提供在模头、管道和槽上。当施用具有高温的药液时，药液渗入粘合层的速率增加，但因为药液的挥发，工人可能处于危险中。因此，从工人安全的方面来说，药液优选地在低温施用。药液的温度优选地保持在0-40'C，优选5-30°C，更优选10-25'C。温度变化优选在土2。C之内。当将烟碱用作药液时，应优选地避免在没有湿度控制的地方以高湿度长期保存，因为烟碱具有吸湿性。然而，在非常低的湿度下，烟碱可能由于静电火花着火。因此，希望在控制湿度获得40-60%的相对湿度的地方施用。虽然用于浸透的移动区段(C)的长度可以根据药液的种类变化，其优选为70mm-30000mm,更优选IOOOmm-20000mm。当其小于70mm时，存在可能不能保证充分的浸透时间的担心，而当其超过30000mm时，存在装置按比例放大在经济上不利的担心。进一步给出其中药液为烟碱的具体实例。当使用烟碱作为药液时，用于浸透的移动区段(C)的长度根据每单位面积的烟碱施用量(供应量)、烟碱在粘合层中的渗透速率和粘合片的供料速率确定。用于浸透的移动区段的长度为最小长度。当可以采用较大规模的装置时，即使在以使其它固体不接触粘合面的方式测定区段后，在考虑上述范围时，粘合片也可以继续移动。烟；威在粘合层中的渗透速率优选为0.3mg/cm2'mm-6.7mg/cm2.min，更优选0.5mg/cm2.min-5.0mg/cm2.minn，最优选0.8mg/cm2.min-3.8mg/cm2.min(min-分钟)。当其不超过6.7mg/cm、min时，所述液体组分在粘合层中的比例在优选的范围之内，并且粘合性能如粘附力、凝固能力、粘性等良好地平衡，其抑制了剥落和粘合剂残余物。当渗透速率不小于0.3mg/cm、min时，在施用步骤期间，给定量的烟碱可以有效地浸入粘合层。从处理效果和经济方面来说，每单位面积的烟碱施用量优选对于具有最低浓度的制剂为约1.6(mg/cm2)，而且对于具有最高浓度的制剂为约5.5(mg/cm2)。如上所述，烟碱在粘合层中的渗透速率优选为约0.3-6.7(mg/cm、mm)(混合粘合剂和液体组分以获得这种渗透速率)。此时，施用在粘合层的粘合面上的所有烟碱渗透所需时间优选为约15秒-1100sec，更优选20-660sec，最优选25-410sec(sec=秒)。至少这一范围的时间由用于浸透的移动区段保证。另一方面，从粘合片的强度和稳定的施用方面来说，粘合片的移动线速度优选为0.064mm/sec-2000mm/sec，更优选0.64mm/sec-200mm/sec，最优选4.7mm/sec—27mm/sec。当用于浸透的移动区段的长度比前述范围短时，在粘合面上保持为液体的药液接触其它元件，不能得到均匀涂层。当用于浸透的移动区段的长度比前述范围长很多时，也不优选地出现了缺点，例如整个装置变得比相应得范围更大等。在药液的施用期间，如前所述，因为施用精确性仅仅取决于计量泵的转数和在通道中的粘合片的供料速率之比，所以可以形成用于控制计量泵和线速度之间的电信号或用于转数的反馈的机构，希望将其设计成能自动地以响应增加的线速度的给定速率增加泵的转速。而且，用于将带状剥离衬垫粘附至移动的粘合片的药物浸透粘合层的剥离衬垫层压部件(E)是在通道中用于浸透的移动区段之后形成的。在图l的实施方案中，在两个辊R2和R3之间的粘合片通过期间，同时由剥离衬垫供应部件(D)提供的剝离衬垫5被粘附至粘合片3，并且作为最终产品被输送至产物接收部件(F)，辊R2和R3为剥离衬垫层压部件(E)的主要部件。关于在剥离衬垫供应部件(D)中提供剥离村垫的装置的构造，和用于同时将剥离衬垫层压在剥离衬垫层压部件(E)中的粘合面上的机构和技术本身，可以使用通常已知的粘合片生产技术。作为剥离衬垫，可以使用一般用作经皮吸收制剂的村垫。例如，可提及用已知的剥离处理剂(例如包含长链烷基的聚合物、硅氧烷聚合物、氟聚合物等)处理聚(对苯二甲酸乙二酯)膜剥离等。所述剥离衬垫的厚度一般为25-500nm。在图l的构造中，所迷通道的最终部件为产物接收部件(F)。所述产物接收部件(F)可以是作为辊用于缠绕通过赋予剥离衬垫5而作为产物完成的经皮吸收制剂(带状产物)的部件，或同时在所述装置外面工作的缠绕装置，或用于提供经皮吸收制剂至下一个加工装置的简单出o。通过所述装置产生的经皮吸收制剂的形状和尺寸没有特别地限制，可以是根据粘附部位等的任意形状和尺寸。形状可以是例如带子、片材等。制剂的尺寸为例如5-S0cm2。用于药物辅助治疗，该治疗符合通常实施的或将要在未来实施的戒烟计划，其旨在抑制吸烟者(特别是希望戒烟的那些人)的日常吸烟等。虽然通过本发明的方法生产的经皮吸收制剂的剂量根据药物的种类、患者的年龄和体重、疾病的严重性等而变化，包含5-120mg药物的经皮吸收制剂通常以每O.5-2天一次的频率施用于5-30cm2的成年人皮肤。实施例(粘合剂溶液的制备)在氮气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)、丙烯酸(3份)和乙酸乙酯(200份)装在烧瓶中，加入偶氮二异丁腈(0.3份)作为聚合引发剂，并开始聚合。62。C，并且滴加乙酸乙酯。进行聚合反应，并制备粘合剂溶液。(在剥离衬垫上粘合层的形成)在反应容器中测定用量对应于粘合剂固相含量(59.79份)的上述粘合剂溶液。加入棕榈酸异丙酯(10份)，然后向所述粘合剂溶液中加入COCONADMT(30份，由KAOCORPORATION制造，三(辛酸/癸酸)甘油酯)和乙酰丙酮铝(相对于粘合剂0.35°/o,SIGMA-ALDRICHCorporation制造)，充分4觉拌该混合物。将获得的溶液施用于聚(对苯二曱酸乙二酯)剝离衬垫的一个表面上至干燥后厚度为70nm，该表面已经被剥离处理。在70。C干燥2分钟后，进一步在90。C干燥该表面2分钟以形成粘合层。(栽体的粘附)将2pm厚的聚(对苯二甲酸乙二酯)膜层压在聚酯非织造织物(织物重量12g/m"上，挤塑成型得到栽体。将所述栽体的非织造织物側面粘附到上述粘合层的粘合面上，得到层压品。其后，将所述层压品紧紧密封，并在6(TC放置48小时。交联所述粘合层，得到交联的粘合层，获得在粘合层中没有药物的安慰剂粘合片。作为经皮吸收制剂的制造装置，生产在图l中显示的装置。将不含剥离衬垫的安慰剂粘合片3由粘合片供应部件(A)送至通道，同时分离所述安慰剂粘合片的第一剥离衬垫以暴露所迷粘合面。提供模头涂布器作为在药液施用部件(B)上的施用装置。使用所述模头涂布器，将没有形成盐的游离形式的烟碱施用于所述交联的粘合层的粘合面。将装有35pm厚的聚(对苯二甲酸乙二酯)垫片的模头涂布器设置在水平位置，并设置模头的输送头垂直于交联的粘合层。为了在沖压出尼古丁含量为1.8mg/cn^的烟碱经皮吸收制剂之前获得片材，将所述模头顶部和交联的粘合层之间的间隙设定为500pm，将经过施用部件的安慰剂粘合片的线速度设定为2m/min，将游离形式的烟碱的供应量设定为3.6mL/min,并且将施用宽度设定为IOcm。在这些条件下，施用烟碱。在这点上，如图2(b)所示，在将烟碱排出在所述粘合片的表面上后，烟碱立即以液滴状态存在于所述交联的粘合层的粘合面上。然而，烟碱均匀地浸入所述交联的粘合层，同时所述粘合片移动通过通道的用于浸透的移动区段(C)。此后，将剥离处理的聚(对苯二甲酸乙二酯)剥离村垫的剥离处理表面粘附到施用烟碱的表面上以得到宽度为10cm和长度为78m的烟碱经皮吸收制剂的粗片材(rawsheet)。在施用开始后从0.5m开始每2m从所述粗片材中沖压出方形片(5cm勺以得到经皮吸收制剂，所述片的中心为在纵向上距所迷粗片材的一个边缘的末端2cm，并且距另一个边缘的末端2cm。通过HPLC测定每个经皮吸收制剂的尼古丁含量。结果显示在表i中。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>从以上表l清晰可见，在一个经皮吸收制剂的粗片材的两个边缘上的尼古丁含量为平均值(A)(1.81mg/cm2),标准偏差(SD)(0.02mg/cm2)，相对标准偏差。/。(CW。，SD+AxlOO)(1.10%)，并且发现所迷经皮吸收制剂均匀地包含烟碱。工业实用性根椐本发明的制造装置，可以有效地生产其中将药液直接施用于粘合层的经皮吸收制剂，其减少了由于热历史、散射由分解引起的损失，在分离时对皮肤引起的物理刺激更少，并且提供在粘附期间良好的感觉。本申请基于在日本提交的专利申请2006-343395，在此将其内容全文引入作为参考。权利要求1.一种经皮吸收制剂的制造装置，包括粘合片供应部件，其在通道中提供带状第一粘合片，其中所述粘合片具有至少一个粘合层，该粘合层包括粘合剂和与该粘合剂相容的液体组分，药液施用部件，其将给定量的药液施用到移动的粘合片的粘合面上，该药液是液体药物和/或药物溶液，其中确定药液、粘合剂和液体组分的组合以允许用药液浸透粘合层，和用于浸透的移动区段，其设置在通道中药液施用部件之后，在此期间使粘合片移动施用的药液浸入粘合层所必需的时间。2.权利要求1的装置，其中确定药液、粘合刑和液体组分的组合以获得20°至60°的药液与粘合面的接触角。3.权利要求l的装置，其中药液是药物溶液或液体药物。4.权利要求1的装置，其中构造药液施用部件，以从设置在粘合面附近的输送头将给定量的药液排出在粘合面上。5.权利要求4的装置，其中输送头出口的形状是覆盖不少于粘合面整体宽度一半的缝槽，以便在覆盖不少于粘合面整体宽度一半的区域上排出药液。6.权利要求4的装置，其中通道包括与粘合片背面接触的辊，该辊具有水平旋转轴，以如下方式构造所述通道，使得粘合片的粘合面沿着辊自下而上地旋转180°，并且输送头设置在辊的最低点和最高点之间的中间点附近-90°至+90°范围内。7.权利要求4的装置，其中定向输送头，以将在输送头的下游测定的由粘合面与药液排放方向形成的角ei设定为80°至110°。8.权利要求1的装置，进一步包括在通道中用于浸透的移动区段之后的、用于将带状剥离村垫粘附到移动粘合片的粘合面上的剥离村垫层压部件。9.权利要求l的装置，其中通道进一步包括在用于浸透的移动区段之后的、用于提供带状第二粘合片的第二粘合片供应部件，其具有用于将第二粘合片的粘合面粘附到第一粘合片的粘合面上的构造。全文摘要本发明公开了一种经皮吸收制剂的制造装置，包括粘合片供应部件A，其在通道中提供带状第一粘合片3，其中所述粘合片具有至少一个粘合层，该粘合层包括粘合剂和与该粘合剂相容的液体组分，用于将给定量的药液施用至粘合面2b的药液施用部件B，和用于浸透的移动区段C，其设置在通道中药液施用部件B之后，在此期间使粘合片移动施用的药液浸入粘合层而没有使所述粘合层的药液涂覆面接触其它元件所必需的时间。文档编号A61K9/70GK101204383SQ200710199389公开日2008年6月25日申请日期2007年12月20日优先权日2006年12月20日发明者二宫和久,冈田胜博,明见仁,菊池俊悦,里田史朗申请人:日东电工株式会社