用于制备啶酰菌胺的方法与流程

文档序号：17131690发布日期：2019-03-16 01:19阅读：213来源：国知局

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本申请要求于2016年8月4日向英国知识产权局提交的题为“用于制备啶酰菌胺的方法”的第1613458.7号英国专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

本发明涉及用于制备啶酰菌胺的方法，特别是涉及用于制备啶酰菌胺无水物的结晶变体ii的方法。

背景技术：

通用名称为啶酰菌胺的化合物2-氯-n-(4′氯[1，1′联苯基]-2-基)-3-吡啶甲酰胺具有结构式i：

啶酰菌胺是羧酰胺类杀真菌剂，并充当琥珀酸脱氢酶抑制剂(sdhi)，即线粒体的呼吸抑制剂。这种类别的羧酰亚胺化合物和这些化合物的活性首次在us4,001,416和us5,330,995中进行了描述。

啶酰菌胺具有作为杀真菌剂的活性，并且其现在以一系列用于处理真菌感染及其所产生的疾病的制剂是可商购的。

us7,087,239涉及烟酸苯胺和/或苯甲酰苯胺衍生物的结晶水合物。us7,087,239中具体例证了啶酰菌胺的水合物的合成和回收。该水合物被描述为通过首先制备啶酰菌胺无水物来获得，该啶酰菌胺无水物在合成过程结束时作为热二甲苯中的溶液获得。冷却后，从该溶液中结晶出啶酰菌胺并让其在烘箱中真空干燥。该无水物被指出具有以下物理特性：

us7,087,239公开了该水合物可以通过在40℃、在溶剂中将该无水物溶解到四氢呋喃(thf)中并将所得溶液添加到水中而形成。通过过滤从所得混合物中分离出沉淀物并使其干燥，以产出啶酰菌胺的一水合物。us7,087,239中公开的啶酰菌胺无水物的结晶变体在本文中被称作啶酰菌胺的结晶变体i。

us7,241,896涉及用于产生2-卤素-吡啶-甲酰胺的方法。公开和例证了啶酰菌胺的制备。在该实例中，啶酰菌胺是通过2-氯-3-烟酰基氯化物ii与2-(4-氯苯基)苯胺在水和二甲苯的存在下进行反应来合成的。在反应完成后，除去水相。然后必须用热的碳酸钠水溶液萃取剩余的溶液。用碳酸钠溶液萃取后，通过稳步冷却有机溶液来结晶出啶酰菌胺。

我们已经发现在水中研磨us7,087,239中公开的啶酰菌胺无水物的结晶变体是困难的。因此，直接将啶酰菌胺的结晶变体配制成需要研磨和/或磨细工艺的期望制剂不是一项简单的任务。这些制剂是，例如粒剂、微囊粒剂、片剂、水分散性粒剂、水分散性片剂、水分散性粉剂或用于种子处理的水分散性粉剂、粉剂制剂、以及活性化合物以分散形式存在的制剂，例如悬浮剂、油基悬浮剂、悬乳剂或用于种子处理的悬浮剂。在配制成悬浮剂之前，需要将啶酰菌胺的结晶变体水化。

us7,501,384公开了声称为啶酰菌胺无水物的新结晶变体。us7,501,384中公开的结晶变体在本文中被称作啶酰菌胺的结晶变体ii。在us7,501,384中提出，啶酰菌胺的结晶变体ii更适用于制造各种制剂，否则这些制剂需要长时间的研磨/磨细工艺。

us7,501,384描述了该啶酰菌胺无水物的结晶变体ii可以通过包含如下步骤的方法制备：

a)将啶酰菌胺的结晶变体i的无水物溶解在极性有机溶剂或芳香烃中；以及

b)通过冷却该溶剂来沉淀啶酰菌胺的结晶变体ii的无水物。

us7,501,384中公开的制备啶酰菌胺无水物的结晶变体ii的替代方法包含：

a)将啶酰菌胺的结晶变体i加热至150℃以上直至熔化；以及

b)冷却添加了啶酰菌胺的结晶变体ii的晶种的融化物。

us7,501,384将啶酰菌胺的结晶变体ii描述为具有以下性质：

使用西门子(siemens)的单晶衍射仪从啶酰菌胺的结晶变体ii的晶体学研究中获得的关键参数和单位晶胞在us7,501,384中如下给出：

以上示出的参数具有以下含义：

a，b，c＝晶胞的棱长；

α，β，γ＝相应的角度；以及

z＝晶胞中的分子数。

如果可以提供啶酰菌胺无水物的结晶变体ii的改进制备方法，特别是适用于在商业规模上应用、具有可重现的产率的变体ii产物的方法，将具有显著的优势。优选地，该方法操作简单并且易于控制。

因此，需要用于制备啶酰菌胺的改进的方法。特别地，如果用于制备啶酰菌胺的改进的方法能够以高产率产生无水物的结晶变体ii将是有利的。如果该方法操作简单，那将是进一步的优势。有利地，该改进的方法将采用最少的组分，优选易于处理的组分。

技术实现要素：

现在已经发现一种制备啶酰菌胺(特别是啶酰菌胺无水物的结晶变体ii)的改进的方法。特别地，已发现一种涉及2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺在溶剂体系中反应的新方法。

根据本发明，提供了一种制备啶酰菌胺无水物的结晶变体ii的方法，该方法包含：

(i)使2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺在溶剂体系中反应，同时从反应混合物中除去在该反应期间形成的氯化氢；以及

(ii)从步骤(i)中产生的反应混合物中回收啶酰菌胺无水物的结晶变体ii。

已经发现，本发明的方法以产率来产生啶酰菌胺无水物的结晶变体ii。该方法有利地可以采用最少数目的组分且操作简单，特别是在大规模或商业规模上。

在本发明的方法中，2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺进行反应。根据以下通用反应方案进行该反应：

2-氯-烟酰氯和4′-氯-联苯基-2-基胺都是已知的化合物并且是可商购的。

2-氯-烟酰氯和4′-氯-联苯基-2-基胺可以以任何合适的量存在于反应混合物中。在一优选的实施方案中，4′-氯-联苯基-2-基胺摩尔过量地存在，以确保2-氯-烟酰氯的完全反应。在该实施方案中，4′-氯-联苯基-2-基胺优选以至少10％、更优选至少20％的摩尔过量存在。可以采用至多50％的摩尔过量，优选至多30％。25％的摩尔过量的4′-氯-联苯基-2-基胺特别适用于许多实施方案。

2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺的反应在溶剂体系的存在下发生。溶剂体系最优选是单相溶剂体系，特别是单相有机溶剂体系。使用单相溶剂体系的能力是本发明方法的另一个优点。

该溶剂体系可以包含一种或更多种合适的溶剂。合适的溶剂是有机溶剂，包括极性有机溶剂和芳香烃。优选的有机溶剂包括醇(包括多元醇，例如二元醇)、腈、芳香族溶剂、卤代烷烃、及其混合物。

合适的醇的实例是c1至c8醇，优选c1至c5醇。该醇可以是直链或支链脂肪醇，更优选地是乙醇、丙醇和丁醇。该醇可以是脂环族醇，例如环己醇。该溶剂可以包含多元醇，例如二元醇。合适的二元醇的实例是单乙二醇和聚乙二醇，优选乙二醇和二甘醇。一种优选的溶剂是异丙醇。

合适的腈的实例是c3至c8腈，优选c3至c6腈。乙腈是一种优选的腈。

合适的芳香族溶剂是苯、甲苯和二甲苯。苯和甲苯是两种优选的芳香族溶剂。

合适的卤代烷烃的实例是c1至c8卤代烷烃，优选c1至c5卤代烷烃，更优选c1至c3卤代烷烃。该烷烃可以是直链或支链脂肪烷烃，更优选卤代乙烷、丙烷或丁烷。该烷烃可以是脂环族烷烃，例如卤代环己烷。合适的卤素部分包括氟、氯和溴，优选氯。烷烃可以包含单个卤素部分或者两个或更多个卤素部分。合适的卤代烷烃的实例包括二氯甲烷。

以上示出的溶剂在本领域是已知的并且是可商购的。

在本发明的方法的步骤(i)中，2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺进行反应，以产生啶酰菌胺。2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺的反应产生作为副产物的氯化氢。在本发明的方法中，在2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺发生反应的同时从反应混合物中除去氯化氢。以这种方式，避免了采取另外的步骤(例如通过添加大量碱)来中和氯化氢的需要。

氯化氢以气体的形式产生并存在于反应混合物中，并且可以在步骤(i)中以任何合适的方式从反应混合物中除去。在一优选的实施方案中，通过吸附从反应混合物中除去氯化氢。合适的吸附剂在本领域是已知的。一种优选的吸附剂包括氧化铝，特别是活性氧化铝。吸附剂可以进一步包含促进剂，例如碱金属。一种合适的吸附剂公开于us5,316,998中。

该方法的步骤(i)中的反应可在任何合适的温度下进行。步骤(i)在溶剂体系为液体的温度下进行。

2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺的反应优选在当固体啶酰菌胺在反应中形成就能从溶剂体系中结晶成固体的温度下进行。以这种方式，通过2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺的反应产生的啶酰菌胺在反应混合物中直接作为固体获得。

当2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺的反应完成，就可以冷却反应混合物以进一步结晶剩余在溶剂体系中的溶液中的任何啶酰菌胺。例如，可将反应混合物冷却至室温或约室温的温度，例如10℃至20℃。

在许多实施方案中，步骤(i)中的2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺的反应在大于10℃、更优选至少15℃、仍更优选至少20℃的温度下进行。在一些优选的实施方案中，步骤(i)中的反应在至少30℃、更优选至少40℃、仍更优选至少50℃的温度下进行，并且温度高于60℃适合于许多实施方案。步骤(i)中的反应温度低于反应混合物的沸点。优选地，温度低于80℃、仍更优选低于75℃、更优选仍低于70℃。已经发现65℃的反应温度适合于许多实施方案。

当该方法的步骤(i)中的2-氯-烟酰氯与4′-氯-联苯基-2-基胺的反应完成，就从反应混合物中回收啶酰菌胺产物。例如，可以通过结晶从反应混合物中回收啶酰菌胺。在从溶液中结晶啶酰菌胺之前或之后，可以通过过滤回收步骤(i)中产生的固体啶酰菌胺。可以使用任何合适的技术从步骤(i)中产生的反应混合物中结晶出啶酰菌胺。在一个优选的实施方案中，通过将反应混合物的温度充分降低以使固体啶酰菌胺结晶从反应混合物中结晶出啶酰菌胺。啶酰菌胺从反应混合物中结晶出的温度将取决于所采用的溶剂体系。使啶酰菌胺结晶的典型温度为5℃至20℃。从反应混合物中的溶液中回收啶酰菌胺的替代技术在本领域是已知的，并且包括从反应混合物中除去溶剂，例如通过使用真空或压缩空气，和/或通过将晶种引入反应混合物中。如果采用晶种，它们优选是啶酰菌胺的结晶变体ii的晶体。

当在反应混合物中获得固体啶酰菌胺产物，就可以回收该固体啶酰菌胺产物。回收的固体是啶酰菌胺的结晶变体ii。啶酰菌胺无水物的结晶变体ii可以使用任何合适的技术回收，例如通过除去溶剂和过滤中的一种或它们的组合。回收的啶酰菌胺的结晶变体ii优选在从反应混合物中回收后干燥。

如上所述，本发明方法特别的优点在于氯化氢在从步骤(i)中产生时即被从反应混合物中除去。还如上所述，这避免了需要采用大量的其他组分(例如碱)来中和氯化氢。通过用过量的4′-氯-联苯基-2-基胺操作该方法的步骤(i)，剩余在反应混合物中的微量的氯化氢通过与4′-氯-联苯基-2-基胺的反应被除去，这进一步改进了本发明方法的效率和优点。

附图说明

可以使用ftir光谱法记录ir光谱。

图1是啶酰菌胺无水物的结晶变体ii的ir光谱；

图2是啶酰菌胺无水物的结晶变体i的ir光谱。

具体实施方式

现在将仅为了例示的目的通过下列实施例描述本发明的实施方案。

在以下实施例中，所指示的百分比是重量百分比，除非另外说明。

实施例

实施例1

使用以下通用反应顺序来制备啶酰菌胺：

在20℃下，将3.5g2-氯-烟酰氯滴加到含有在30ml二氯甲烷中的5.0g4′-氯-联苯基-2-基胺的溶液的反应烧瓶中。将反应烧瓶与外部hcl吸附器连接，该吸附器含有包含活性氧化铝和碱金属促进剂的吸附剂。将反应烧瓶中的混合物在搅拌下维持在20℃2小时。

然后将所得混合物在搅拌下冷却至10℃，并使啶酰菌胺固体从溶液中结晶出来。基于所用的2-氯-烟酰氯，以相当于90％的产率的量回收啶酰菌胺固体。