一种3,3’-双吲哚酮类化合物的制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3，3′-双吲哚酮类化合物的制备方法。

背景技术：

3，3′-双吲哚酮类化合物因其独特的结构特点和生理活性，引起了化学家和生物学家广泛持久的关注。3，3′-双吲哚酮类化合物不仅具有较高的生物活性(可考现有技术文献1等：Synthesis of 2-Oxindoles Sharing Vicinal All-Carbon Quaternary Stereoeenters via Organocatalytic Aldol Reaction，Subhadip De等，J.Org.Chem.2016，81，12258)，而且是许多重要天然产物全合成的关键中间体(可考现有技术文献2等：Organocatalytic Michael Addition of Indoles to Isatylidene-3-aeetaldehydes：Applicatiion to the Formal Total Synthesis of(-)-Chimonanthine，Renrong Liu等，Org.Lett.2013，15，2266)。

对于3，3′-双吲哚酮类化合物的合成，最通用的制备方法一个是通过靛红衍生物与吲哚酮衍生物的缩合反应随后经过对双键的还原来实现的。另一个方法是通过碱催化体系下吲哚酮衍生物的自偶联来实现的。然而，前者步骤繁琐且需要使用的原料及助剂价格昂贵，后者使用当量的碱造成了试剂的浪费和环境的污染，这些不足都限制了这些方法的使用。

技术实现要素：

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、成本低、环境友好的制备3，3′-双吲哚酮类化合物的新方法。该方法以2-吲哚酮衍生物、在铜催化剂和过氧化二叔丁基为氧化剂的条件下进行反应，制备获得3，3′-双吲哚酮类化合物。

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

式II的2-吲哚酮类化合物在铜催化剂、过氧化二叔丁基为氧化剂的条件下，加热搅拌反应一段时间，得到式I所示的3，3′-双吲哚酮类化合物(式一)。

上述式I、式II中，所述R₁表示所连接苯环上的一个或多个取代基，选自氢、C₁-C₂₀的烷基、C₁-C₂₀的烷氧基、C₁-C₂₀的烷硫基、C₆-C₂₀的芳基、C₃-C₂₀的杂芳基、C₃-C₂₀的环烷基、硝基、卤素、-OH、-SH、-CN、-COOR₆、-COR₇、-OCOR₈、-NR₉R₁₀；其中，R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀各自独立地表示氢、C₁-C₂₀的烷基、C₆-C₂₀的芳基、C₃-C₂₀的杂芳基、C₃-C₂₀的环烷基中的任意一种或多种。

其中，上述各取代基中的烷基、芳基、杂芳基、环烷基部分可任选地被一个或多个选自C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、卤素、-NO₂、-CN、-OH、C₆-C₂₀的芳基、C₃-C₆的环烷基所取代。

优选地，所述R₁表示所连接苯环上的一个或多个取代基，选自C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、C₁-C₆的烷硫基、C₆-C₁₄的芳基、C₃-C₁₂的杂芳基、C₃-C₈的环烷基、硝基、卤素、-OH、-SH、-CN、-COOR₆、-COR₇、-OCOR₈、-NR₉R₁₀；其中，R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀各自独立地表示氢、C₁-C₆的烷基、C₆-C₁₂的芳基、C₃-C₁₂的杂芳基、C₃-C₈的环烷基中的任意一种或多种。且各取代基中的烷基、芳基、杂芳基、环烷基部分可任选地被一个或多个选自C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、卤素、-NO₂、-CN、-OH、C₆-C₁₂的芳基、C₃-C₆的环烷基所取代。

进一步优选地，所述C₁-C₆的烷基可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基；所述C₁-C₆的烷氧基可以选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基；所述的C₆-C₁₂的芳基可以选自苯基、萘基、蒽基；所述的C₃-C₁₂的杂芳基可以选自噻吩基、咪唑基、吡啶基；所述的C₃-C₈的环烷基可以选自环丙基、环丁基、环已基；其中上述各基团可以任选地被一个或多个选自C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、卤素、-NO₂、-CN、-OH、C₆-C₁₂的芳基、C₃-C₆的环烷基所取代。

R₂表示氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₅-C₁₄芳基、C₅-C₁₄杂芳基。其中上述各R₂基团可以任选地被一个或多个选自C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、卤素、-NO₂、-CN、-OH、C₆-C₁₂的芳基、C₃-C₆的环烷基所取代。

优选地，所述R₂基团定义中C₁-C₆的烷基可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基；所述C₅-C₁₄芳基优选为苯基或萘基；所述的C₃-C₆的环烷基选自环丙基、环丁基、环已基。

R₃表示氢、叔丁氧羰基(Boc)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆酰基、C₃-C₆环烷基、C₅-C₁₄芳基、C₅-C₁₄芳基-C₁-C₆烷基、C₅-C₁₄杂芳基。其中上述各R₃基团可以任选地被一个或多个选自C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、卤素、-NO₂、-CN、-OH、C₆-C₁₂的芳基、C₃-C₆的环烷基所取代。

优选地，所述R₃基团定义中C₁-C₆的烷基可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基；所述C₅-C₁₄芳基优选为苯基；所述C₅-C₁₄芳基-C₁-C₆烷基优选为苄基。

在本文中，如无特殊说明，所述杂芳基的杂原子应当理解为本领域常见的杂原子种类，例如可以选自O、S或N。

在前述式一的反应中，所述的铜催化剂选自醋酸铜、硫酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化亚铜的一种或几种的混合物。

在前述式一的反应中，所述的反应不需要使用保护气氛，即在空气条件下进行。

在前述式一的反应中，所述的一定温度的温度范围为100-130℃，优选为120℃。所述反应的反应时间可以通过本领域常规技术手段例如GC-MS或TLC板进行监测，一般反应时间为1-8小时，优选为3-5小时。

本发明中，所述反应的典型操作如下：

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式II的2-吲哚酮类化合物，再加入铜催化剂和过氧化二叔丁基；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，加热搅拌反应一段时间，反应完全后，经后处理得到式I的3，3′-双吲哚酮类化合物。

其中，式II的2-吲哚酮类化合物、铜催化剂和过氧化二叔丁基的投料摩尔比为1∶0.05-0.2∶1-3；优选地，式II的2-吲哚酮类化合物、铜催化剂和过氧化二叔丁基的投料摩尔比为1∶0.1∶2。

所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷，得到目标产物3，3′-双吲哚酮类化合物。

本发明的有益效果如下：

1.本发明的方法发现了无碱体系中2-吲哚酮的自偶联新途径。

2.本发明的方法经过C(sp³)-H官能团化，C-C偶联的反应过程。

3.本发明的方法反应使用廉价低毒的铜催化剂，环保经济。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。

实施例1-13反应条件优化

如反应式二所示，以式II-1的3-甲基-2-吲哚酮化合物为反应原料，制备式I-1的3，3′-双吲哚酮类化合物，探讨了不同反应条件对于合成工艺优化结果的影响，选择出其中具有代表性的实施例1-13，结果如表一所示：

其中实施例1的典型操作如下：

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式II-1的2-吲哚酮类化合物(0.3mmol)，再加入Cu(OAc)₂(0.03mmol)和过氧化二叔丁基(0.6mmol)；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，于120℃加热搅拌反应4小时，经TLC监测反应完全，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到式I-1的目标化合物，产率80％。d.r.＝19∶1，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.48(s，1.9H)，10.31(s，0.1H)，8.01(d，J＝3.2Hz，0.1H)，7.80(t，J＝5.1Hz，0.1H)，7.40(d，J＝1.6Hz，0.1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，0.1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1.9H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1.9H)，6.78(t，J＝7.2Hz，1.9H)，6.54(d，J＝7.6Hz，1.9H)，1.58(s，5.7H)，1.55(s，0.3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.8，141.4，132.3，128.3，123.4，121.5，109.4，50.4，17.6；HRMS m/z(ESI)calcd for C₁₈H₁₇N₂O₂⁺([M+H]⁺)293.1285，found 293.1284。

表一：

a 反应温度为100℃

实施例2 不加铜催化剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为5％。

实施例3 不加氧化剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为8％。

实施例4 用CuSO₄作为铜催化剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为29％。

实施例5 用CuCl₂作为铜催化剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为34％。

实施例6 用CuBr₂作为铜催化剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为28％。

实施例7 用CuI作为铜催化剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为60％。

实施例8 用TBHP作为氧化剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为62％。

实施例9 用K₂S₂O₈作为氧化剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为50％。

实施例10 用甲苯(Toluene)作为溶剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为70％。

实施例11 用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为41％。

实施例12 用氯苯(PhCl)作为溶剂，其余条件同实施例1，目标产物收率为53％。

实施例13 反应温度为100℃，其余条件同实施例1，目标产物收率为69％。

由上述实施例1-13可以看出，最佳的反应条件为实施例1的反应条件，即催化剂选择Cu(OAc)₂、氧化剂选择过氧化二叔丁基、溶剂选择为1，4-Dioxane、反应温度设定为120℃。在获得最佳反应条件的基础上，发明人进一步在该最佳反应条件下，选择不同取代基的反应原料以制备各种3，3′-双吲哚酮类化合物。

实施例14

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式II-2所示的2-吲哚酮(0.3mmol)，再加入Cu(OAc)2(0.03mmol)和过氧化二叔丁基(0.6mmol)；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，于120℃加热搅拌反应4小时，经TLC监测反应完全，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到式1-2的目标化合物，产率83％。d.r.＝19∶1，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.88(s，0.1H)，10.39(s，1.9H)，8.14(d，J＝8.4Hz，0.1H)，7.85(s，0.1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，0.1H)，6.93(s，1.9H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1.9H)，6.44(d，J＝7.6Hz，1.9H)，2.63(s，0.3H)，2.33(s，0.3H)，2.15(s，5.7H)，1.56(s，5.7H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.9，139.0，132.5，130.0，128.5，124.3，109.1，50.4，21.3，17.8；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₀H₂₁N₂O₂⁺([M+H]⁺)321.1598，found 321.1597。

实施例15

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式III-3所示的2-吲哚酮(0.3mmol)，再加入Cu(OAc)₂(0.03mmol)和过氧化二叔丁基(0.6mmol)；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，于120℃加热搅拌反应4小时，经TLC监测反应完全，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到式I-3的目标化合物，产率63％。d.r.＞20∶1，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.47(s，2H)，7.09(d，JJ＝7.2Hz，2H)，6.96(t，J＝7.6Hz，2H)，6.78(t，J＝7.2Hz，2H)，1.58(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.8，141.4，132.3，128.3，123.4，121.5，109.4，50.4，17.6；HRMS m/z(ESI)calcd for C₁₈H₁₅Cl₂N₂O₂⁺([M+H]⁺)361.0505，found 361.0507。

实施例16

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式II-4所示的2-吲哚酮(0.3mmol)，再加入Cu(OAc)₂(0.03mmol)和过氧化二叔丁基(0.6mmol)；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，于120℃加热搅拌反应4小时，经TLC监测反应完全，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到式I-4的目标化合物，产率76％。d.r.＞20∶1，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.47(s，2H)，7.08(d，J＝7.2Hz，2H)，6.96(t，J＝7.6Hz，2H)，6.78(t，J＝7.6Hz，2H)，1.58(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.8，141.4，132.3，128.3，123.4，121.5，109.4，50.4，17.6；HRMS m/z(ESI)calcd for C₁₈H₁₅Br₂N₂O₂⁺([M+H]⁺)448.9495，found 448.9493。

实施例17

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式II-5所示的2-吲哚酮(0.3mmol)，再加入Cu(OAc)₂(0.03mmol)和过氧化二叔丁基(0.6mmol)；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，于120℃加热搅拌反应4小时，经TLC监测反应完全，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到式I-5的目标化合物，产率70％。d.r.＞20∶1，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.37(s，2H)，6.88(s，2H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，6.38(d，J＝8.0Hz，2H)，2.66-2.61(m，2H)，2.16(s，6H)，2.10-2.05(m，2H)，0.31(t，J＝6.8Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.0，140.1，129.9，129.8，128.5，124.5，108.8，56.6，22.0，21.4，9.0；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₂H₂₅N₂O₂⁺([M+H]⁺)349.1911，found 349.1913。

实施例18

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式II-6所示的2-吲哚酮(0.3mmol)，再加入Cu(OAc)2(0.03mmol)和过氧化二叔丁基(0.6mmol)；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，于120℃加热搅拌反应4小时，经TLC监测反应完全，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到式I-6的目标化合物，产率65％。d.r.＞20∶1，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.81(s，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(s，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.13-2.08(m，2H)，0.35(t，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：178.5，141.5，131.3，128.6，125.7，123.9，110.8，57.0，21.9，8.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₀H₁₉Cl₂N₂O₂⁺([M+H]⁺)389.0818，found 389.0820。

实施例19

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式II-7所示的2-吲哚酮(0.3mmol)，再加入Cu(OAc)₂(0.03mmol)和过氧化二叔丁基(0.6mmol)；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，于120℃加热搅拌反应4小时，经TLC监测反应完全，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到式I-7的目标化合物，产率63％。d.r.＞20∶1，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.46(s，2H)，7.04(d，J＝7.6Hz，2H)，6.95(t，J＝7.6Hz，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.69-2.62(m，2H)，2.12-2.07(m，2H)，0.32(t，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.0，142.5，129.6，128.3，123.7，121.4，109.1，56.6，22.0，8.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₀H₁₉Br₂N₂O₂⁺([M+H]⁺)476.9808，found 476.9806。

实施例20

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式II-8所示的2-吲哚酮(0.3mmol)，再加入Cu(OAc)₂(0.03mmol)和过氧化二叔丁基(0.6mmol)；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，于120℃加热搅拌反应4小时，经TLC监测反应完全，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到式I-8的目标化合物，产率66％。d.r.＞20∶1，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.46(s，2H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，6.95(t，J＝7.6Hz，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，2H)，6.49(d，J＝7.6Hz，2H)，2.69-2.64(m，2H)，2.13-2.08(m，2H)，0.32(t，J＝7.2Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.0，142.5，129.6，128.2，123.7，121.4，109.1，56.6，22.0，8.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₀H₂₁N₂O₂⁺([M+H]⁺)321.1598，found 321.1596。

实施例21

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式H-9所示的2-吲哚酮(0.3mmol)，再加入Cu(OAc)₂(0.03mmol)和过氧化二叔丁基(0.6mmol)；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，于120℃加热搅拌反应4小时，经TLC监测反应完全，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到式I-9的目标化合物，产率60％。d.r.＝10∶1，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.33(t，J＝9.6Hz，0.2H)，7.27（t，J＝8.0Hz，1.8H)，7.07-7.00(m，0.4H)，6.91-6.85(m，3.6H)，6.74(s，0.2H)，6.61(s，1.8H)，3.10(s，0.5H)，2.86(s，5.5H)，1.54(s，5.5H)，1.38(s，0.5H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：178.2，177.2，143.8，143.1，133.4，131.0，129.4，128.9，123.7，123.4，122.8，121.8，108.9，108.7，56.4，51.3，26.3，26.1，17.7(2)；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₀H₂₁N₂O₂⁺([M+H]⁺)321.1598，found 321.1599。

实施例22

向Schlenk封管反应器中加入一颗磁力搅拌子，加入式II-10所示的2-吲哚酮(0.3mmol)，再加入Cu(OAc)2(0.03mmol)和过氧化二叔丁基(0.6mmol)；然后将反应器置于配备磁力搅拌的油浴锅中，于120℃加热搅拌反应4小时，经TLC监测反应完全，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正已烷)得到式I-10的目标化合物，产率61％。d.r.＞20∶1，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.09(m，4H)，7.00(t，J＝3.2Hz，2H)，1.63(s，6H)，1.58(s，18H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：175.6，148.5，138.5，129.3，129.0，124.1，123.0，114.3，84.4，51.9，28.1，16.6；HRMS m/z(ESI)calcd for C₂₈H₃₃N₂O₆⁺([M+H]⁺)493.2333，found 493.2331。

以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。