本发明涉及一种苯甲酸阿格列汀的简便制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术：
苯甲酸阿格列汀(alogliptinbenzoate)，化学名为2-({6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶基-1-(2h)-基}甲基)苯甲腈苯甲酸盐，是由日本武田公司开发的一种二肽基肽酶ⅳ(dpp-ⅳ)抑制剂，于2011年9月上市。它用于治疗ⅱ型糖尿病，是一种高选择性的dpp-ⅳ活性抑制剂，能维持胰高血糖素样肽(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)的水平，促进胰岛素的分泌，发挥降糖疗效。苯甲酸阿格列汀的结构式如下：
目前，阿格列汀的合成路线主要有以下几种：
专利文件cn102134231(wo2005095381)、us20110212982公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，以6-氯尿嘧啶为原料，与2-氰基溴苄发生取代反应，再经过甲基化、与(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生亲核取代反应得到阿格列汀，然后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀，合成路线如路线1：
该方案总收率不足25％，且工艺中使用了dmf/dmso混合溶剂，后处理困难以及难以回收利用；使用了危险试剂nah，需要无水的反应条件，不适合工业化生产；另使用了甲基化试剂碘甲烷属于剧毒品且价格较高；使用(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐作原料，3位氨基未保护，容易发生二取代副反应，反应选择性一般。
中国专利文件cn103980249、cn104193726、cn104672210和cn104592195等在上述路线基础上报道了一种改进方法：以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料与2-氰基溴苄发生取代反应得到1,3-二取代尿嘧啶，再与(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐取代得到阿格列汀，最后与苯甲酸在甲醇或乙醇中成盐得到苯甲酸阿格列汀。该类方法避免了甲基化试剂的使用，但使用(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐作为初始原料，反应选择性不高。
专利cn102942556报道了一种苯甲酸阿格列汀的合成路线：以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，依次与2-氰基溴苄反应、(r)-3-boc-氨基哌啶发生取代反应，再经过脱叔丁氧羰基保护得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀，合成路线如路线2：
该路线使用甲苯、乙醇等作为反应溶剂，较dmf/dmso更易处理，更加环保，每一步收率也较高，使用叔丁氧羰基(boc)保护的氨基哌啶，减少了副反应的发生；但是与(r)-3-boc-氨基哌啶取代时以乙醇作为溶剂，而碳酸钾在乙醇中几乎不溶，导致反应耗时过长，达10小时，且本步反应后处理需反复萃取洗涤，工艺繁琐，不合适工业化。此外cn10303063和cn103524483报道了与路线2类似方法，但使用邻苯二甲酸酐代替了boc酸酐作为氨基保护试剂，与路线2存在同样的问题。
专利文件cn104086527报道了一种新的苯甲酸阿格列汀的合成方法，以丙二酸单乙酯作原料，在氯化亚砜作用下生成酰氯，再与(r)-3-boc-氨基哌啶反应得到中间体(r)-3-(3-boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，再与1-(2-氰基苄基)-3-甲基脲在醇钠或氢化钠作用下关环，接着酸性脱保护得到游离阿格列汀，最后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀，合成方法如路线3：
该路线使用丙二酸单乙酯代替目前主流工艺中的6-氯尿嘧啶或6-氯-3-甲基尿嘧啶，降低了成本，且整个工艺避免高沸点、高毒溶剂的使用，环保易回收。但是路线过长，操作繁琐，且原料1-(2-氰基苄基)-3-甲基脲来源少，不易直接采购得到，通常需自行合成，会使工艺更为复杂，不适合工业化。
wo2010109468(us20120029000)报道了两条阿格列汀的制备路线：第1条路线以2-氰基苄胺为原料，经过取代、关环和氯代三步反应得到1,3-二取代尿嘧啶，然后与(r)-3-boc-氨基哌啶取代、脱保护得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐得到最终产品，合成步骤如路线4：
该工艺路线使用了三氯氧磷试剂，有毒性且会产生大量废酸废水，不适合工业化；总路线过长，总收率不足20％，没有成本优势。
第2条路线以1-(2-氰基苄基)-3-甲基脲为原料，与氰基乙酸反应后，经过一步水解，再与(r)-3-boc-氨基哌啶反应得到boc保护的化合物，最后在苯甲酸作用下脱掉保护基，并与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀，该反应描述为路线5：
该方法使用氰基乙酸属于高毒试剂，而且使用氢氧化钠溶液进行水解，容易破坏产品，同时水解产物的纯度较低；带boc保护的中间体直接与苯甲酸作用成盐，由于苯甲酸酸性较弱，脱保护较为困难，因此较难得到完全脱保护的苯甲酸阿格列汀。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全绿色、低成本、高纯度的苯甲酸阿格列汀的简便制备方法。
术语说明：
本说明书中，所述化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致，中文名称以结构式为依据。例如：
化合物ⅴ：(r)-3-(3-boc氨基)哌啶-1-基-3-(2-氰基)苄胺基-n-甲基丙烯酰胺(ⅴ)；
本发明的技术方案如下：
一种式ⅰ的苯甲酸阿格列汀的制备方法，
包括步骤：
(1)于溶剂中，3,3-二卤代-n-甲基丙烯酰胺(ⅱ)与(r)-3-boc-氨基哌啶(ⅲ)进行1,4-加成反应，然后在碱存在下和2-氰基苄胺(ⅳ)经取代、消除反应制备化合物ⅴ；
式ⅱ中，x＝cl、br；
(2)在溶剂中，使化合物ⅴ和羰基化试剂反应，制备阿格列汀(ⅵ)，反应途径有以下两种：
a.羰基化试剂为三光气时，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二恶烷、2-甲基四氢呋喃、氯仿、乙腈、甲苯之一或其组合，反应温度为10～80℃，羰基化同时脱掉叔丁氧羰基，制得阿格列汀(ⅵ)；或者，
b.羰基化试剂为碳酸二苯酯、碳酸二叔丁酯、二碳酸二叔丁酯(boc酸酐)、二碳酸二甲酯或二碳酸二乙酯之一或组合时，所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯之一或其组合，且需在碱存在下先羰基化形成嘧啶环，反应温度为20～100℃，然后在酸溶液中脱去叔丁氧羰基(boc)保护基团，制得阿格列汀(ⅵ)；
(3)在溶剂中，阿格列汀(ⅵ)和苯甲酸成盐制备苯甲酸阿格列汀(ⅰ)。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
优选的，步骤(1)中，所述溶剂为乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈之一或其任意比例的混合物；进一步优选，所述溶剂和3,3-二氯-n-甲基丙烯酰胺(ⅱ)的质量比为(3～15):1；尤其优选，质量比为(5～10):1。
优选的，步骤(1)中，所述3,3-二卤代-n-甲基丙烯酰胺(ⅱ)选自3,3-二氯-n-甲基丙烯酰胺3,3-二溴-n-甲基丙烯酰胺，优选3,3-二氯-n-甲基丙烯酰胺；所述碱为无机碱或有机碱，所述有机碱为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶之一或组合，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钙之一或组合；所述碱和3,3-二卤代-n-甲基丙烯酰胺(ⅱ)的摩尔比为(2～5):1。
优选的，步骤(1)中，所述3,3-二卤代-n-甲基丙烯酰胺(ⅱ)、(r)-3-boc-氨基哌啶(ⅲ)、2-氰基苄胺(ⅳ)的摩尔比为1.0:(0.9-1.2):(0.9-1.5)。该摩尔比使能有效降低两分子化合物iii与化合物ii形成的副产物生成量，且能够使生成的中间体与化合物iv反应全部转化成目标产品。
优选的，步骤(1)中，所述的1，4-加成反应温度为-50℃～25℃，进一步优选，1,4-加成反应温度为-30℃～0℃。反应时间为6～12小时。
优选的，步骤(1)中，所述的取代、消除反应，反应温度为0℃～100℃，进一步优选，反应温度为10℃～40℃。反应时间为5～18小时。
优选的，步骤(2)中，所述溶剂和化合物ⅴ的质量比为(3～15):1，进一步优选，质量比为(5～10):1。
优选的，步骤(2)中，所述羰基化试剂与化合物ⅴ的摩尔比为(0.5～3.0):1。发明人经研究意外发现用三光气羰基化试剂时，当其使用当量小于0.5当量时，化合物v反应不完全且脱保护不完全；当使用其他羰基化试剂时，羰基化试剂用量小于1当量，化合物v反应不完全。
步骤(2)a.中，羰基化试剂为三光气时的情况，在无碱条件下用三光气羰基化后，无需加入脱保护步骤；用三光气羰基化并脱掉叔丁氧羰基保护的反应温度优选20～60℃；反应时间2～10小时。
步骤(2)b.中，所述的碱为有机碱或无机碱；所述有机碱为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶之一或任意比例组合，无机碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾之一或任意比例组合，进一步优选的，所述碱与化合物ⅴ的摩尔比为(1～3):1。碱可增加化合物v中2个氮原子的亲核性，使反应顺利发生，发明人经研究意外发现当碱的摩尔当量小于1时，反应原料剩余，反应不完全。进一步优选的，反应温度为40～80℃。反应时间1～6小时。
优选的，步骤(2)b.中，所述脱叔丁氧羰基保护的酸溶液中的酸为氯化氢、对甲苯磺酸或三氟乙酸，所述酸与化合物ⅴ的摩尔比为(2～10):1；所述酸溶液中的溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇之一或组合；所述酸溶液是1-3mol/l的酸溶液。本发明优选的酸与化合物ⅴ的配比使得脱保护反应完全。
最优选的，步骤(2)b.中，所述酸溶液是所述的酸的二氯甲烷-甲醇溶液；其中二氯甲烷：甲醇＝3-4：1体积比。
优选的，步骤(2)b.中，所述脱叔丁氧羰基保护的反应温度为20～80℃，进一步优选，反应温度为25～50℃；反应时间为2～8小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷之一或任意比例组合；所述溶剂与阿格列汀(ⅵ)的质量比为(4～10):1；步骤(3)中所述反应温度为25～100℃，进一步优选40～80℃；反应时间为1～5小时。
本发明的方法中各步骤的产物的后处理按现有技术即可。本发明优选如下：
步骤(1)产物后处理：向体系中加入水，过滤，用水洗涤滤饼，烘干，得化合物ⅴ。纯度≥99％。
步骤(2)产物后处理：过滤，将滤饼溶于水中，加入二氯甲烷，水层用naoh水溶液调ph到9～10，搅拌，将有机相分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得阿格列汀粗品，经甲基叔丁基醚打浆洗涤后得阿格列汀纯品。纯度≥99％。
步骤(3)产物后处理：过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得苯甲酸阿格列汀。纯度≥99.9％。
本发明苯甲酸阿格列汀的制备方法，以3,3-二氯-n-甲基丙烯酰胺为例，描述如反应路线6：
本发明的技术特点和优异效果：
本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀的新合成路线，由3,3-二卤代-n-甲基丙烯酰胺依次与(r)-3-boc-氨基哌啶发生1,4-加成，然后与2-氰基苄胺经取代、消除合成(r)-3-(3-boc氨基)哌啶-1-基-3-(2-氰基)苄胺基-n-甲基丙烯酰胺，(r)-3-(3-boc氨基)哌啶-1-基-3-(2-氰基)苄胺基-n-甲基丙烯酰胺再与羰基化试剂反应生成嘧啶环，并脱掉叔丁氧羰基保护基生成阿格列汀，然后阿格列汀于溶剂中与苯甲酸合成苯甲酸阿格列汀(ⅰ)。
本发明以3,3-二取代基-n-甲基丙烯酰胺为原料，利用其分子结构易于发生1,4-加成反应、进而消除、脱氯化氢取代的特点，构建苯甲酸阿格列汀的基本构架(化合物ⅴ)，后续羰基化反应和苯甲酸成盐反应易于操作，收率高。此处原料3,3-二取代基-n-甲基丙烯酰胺优选3,3-二氯-n-甲基丙烯酰胺，易于获得，反应路线涉及的每步反应选择性单一，易于进行，中间产物收率高。
本发明方法原料价廉易得，工艺条件温和，产品收率和纯度高，终产物总收率可达70％以上，远高于现有技术的产物总收率。另一方面，本发明的方法废水量少，绿色环保，有利于苯甲酸阿格列汀的工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：(r)-3-(3-boc氨基)哌啶-1-基-3-(2-氰基)苄胺基-n-甲基丙烯酰胺(ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压低液漏斗的500毫升四口烧瓶中，依次加入100克甲基叔丁基醚、15.4克(0.1摩尔)3,3-二氯-n-甲基丙烯酰胺(ⅱ)，搅拌，降温至-5℃，保持温度为-5℃～0℃，于2小时内滴加20.1克(0.1摩尔)(r)-3-boc-氨基哌啶和30克甲基叔丁基醚的溶液，滴加完毕，0～5℃下搅拌6小时。然后加入27.5克(0.2摩尔)n,n-二异丙基乙胺(dipea)，13.9克(0.1摩尔)2-氰基苄胺(ⅳ)，35～40℃搅拌8小时，向体系中加入50克水，过滤，用20克水洗涤滤饼，烘干，得34.1克(r)-3-(3-boc氨基)哌啶-1-基-3-(2-氰基)苄胺基-n-甲基丙烯酰胺(ⅴ)，产率82.5％，纯度98.9％。
实施例2：(r)-3-(3-boc氨基)哌啶-1-基-3-(2-氰基)苄胺基-n-甲基丙烯酰胺(ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压低液漏斗的500毫升四口烧瓶中，依次加入120克乙醚、15.4克(0.1摩尔)3,3-二氯-n-甲基丙烯酰胺(ⅱ)，搅拌，降温至-15℃，保持温度为-15℃～-10℃，于2小时内滴加20.1克(0.1摩尔)(r)-3-boc-氨基哌啶和40克乙醚醚的溶液，滴加完毕，-15℃下搅拌8小时。然后加入15.8克(0.2摩尔)吡啶，14.5克(0.11摩尔)2-氰基苄胺(ⅳ)，35℃搅拌8小时，反应结束，向体系中加入50克水，过滤，用20克水洗涤滤饼，烘干，得36.2克(r)-3-(3-boc氨基)哌啶-1-基-3-(2-氰基)苄胺基-n-甲基丙烯酰胺(ⅴ)，产率87.6％，纯度99.1％。
实施例3：阿格列汀(ⅵ)的制备
250毫升反应瓶中，将(r)-3-(3-boc氨基)哌啶-1-基-3-(2-氰基)苄胺基-n-甲基丙烯酰胺(ⅴ)20.7克(50毫摩尔)溶解于50毫升四氢呋喃中，室温下，三光气14.8克(50毫摩尔)溶于30毫升四氢呋喃中，30分钟内一边搅拌一边将三光气的四氢呋喃溶液滴加到化合物ⅴ的四氢呋喃溶液中，升温至45℃，反应5小时，反应中有固体析出，降温，过滤，将滤饼溶于水中，加入100毫升二氯甲烷，水层用naoh水溶液调ph到9～10，搅拌30分钟，将有机相分层，水相用50毫升二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得阿格列汀粗品，经甲基叔丁基醚打浆得产品14.7克(43.3毫摩尔)，收率86.5％，纯度99.3％。
实施例4：阿格列汀(ⅵ)的制备
向250毫升反应瓶中依次加入n,n-二甲基甲酰胺60毫升，(r)-3-(3-boc氨基)哌啶-1-基-3-(2-氰基)苄胺基-n-甲基丙烯酰胺(ⅴ)20.7克(50毫摩尔)，降温至0～5℃，加入5.4克(100毫摩尔)甲醇钠，搅拌15分钟，向体系中加入11.8克(55毫摩尔)碳酸二苯酯，升温至50℃，反应2小时，降温，加入200毫升水，搅拌30分钟，过滤，干燥，得boc保护的阿格列汀21.1克，收率96.0％，勿需提纯直接进行下一步。
配置2mol/lhcl的二氯甲烷/甲醇溶液(二氯甲烷：甲醇＝4：1体积比)，取出200毫升加入到烧瓶中，0～5℃下搅拌，将上述boc保护的阿格列汀21.1克(48毫摩尔)加入到反应瓶中，保持温度搅拌4小时，反应结束，加入150毫升水，分出有机层，水层用100毫升二氯甲烷洗涤，分层，向水层加入100毫升二氯甲烷，用2摩尔/升的naoh水溶液将水层ph调为9～10，搅拌30分钟，分离出有机层，水层用100毫升二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，蒸除溶剂，剩余物质用甲基叔丁基醚打浆，得到阿格列汀20.0克，产率91.0％，纯度99.8％。
实施例5：苯甲酸阿格列汀(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压低液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入250克乙醇，50克(147毫摩尔)阿格列汀，21克(172毫摩尔)苯甲酸，搅拌，升温至78℃(回流)，搅拌反应2小时，降至室温，过滤，滤饼用100克乙醇洗涤，干燥得产物63.3克苯甲酸阿格列汀，产率93.1％，纯度99.9％。
产物样品核磁数据如下，1hnmr(400mhz,d2o)
δ7.83–7.72(m,2h),7.71–7.65(m,1h),7.59–7.52(m,1h),7.47–7.40(m,1h),7.40–7.31(m,3h),7.30–7.22(m,1h),5.47(s,1h),5.25–5.09(m,2h),3.46–3.29(m,2h),3.06(s,3h),3.02–2.66(m,3h),2.01(s,1h),1.83–1.71(m,1h),1.68–1.49(m,2h).
实施例6：苯甲酸阿格列汀(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压低液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入300克甲醇，50克(147毫摩尔)阿格列汀，19.8克(162毫摩尔)苯甲酸，搅拌，升温至65℃(回流)，搅拌反应2.5小时，降至室温，过滤，滤饼用120克甲醇洗涤，干燥得60.7克苯甲酸阿格列汀，产率89.3％，纯度99.9％。